基于腸-腦對話的食物獎賞在肥胖中的作用

付王威， 姚于飛， 王蕊艷， 吳睿婷， 萬 敏， 李文娟*

（1 南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國家重點實驗室 南昌330047 2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌330006 3 江西省兒童醫(yī)院 南昌330006）

飲食種類多樣化、 食物獲取方便、 能量密度高、 人們的生活方式趨向于長期靜坐的低能耗狀態(tài)等導(dǎo)致肥胖迅速蔓延[1]。 2019年《世界糧食安全和營養(yǎng)狀況》報告顯示，全球罹患肥胖癥的人群超過6.7 億[2]。 研究已證實，肥胖是癌癥、心血管疾病、II 型糖尿病等慢性疾病發(fā)病及致死的主要誘因和共同病理基礎(chǔ)， 現(xiàn)成為世界重大公共衛(wèi)生問題之一， 其內(nèi)在分子機(jī)制及應(yīng)對策略研究亟待突破[3-4]。面對肥胖，目前的防治策略多集中于飲食控制和體能鍛煉， 忽略了食物獎賞對健康體重維系的影響。食物獎賞表現(xiàn)為對食物的喜愛，尤其是面對美食，人體可通過食物獎賞效應(yīng)，使得機(jī)體不論饑餓與否，有意識地發(fā)生過度攝食行為，產(chǎn)生能量過剩。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，腦腸肽、瘦素、胰島素和腸道微生物菌群可直接或間接地通過腸-腦對話影響機(jī)體的食物獎賞效應(yīng)， 在肥胖進(jìn)程中起重要作用[5-7]。本綜述旨在分析腸-腦對話和食物獎賞之間的關(guān)聯(lián)性， 探討它們在肥胖中的重要作用及可能機(jī)制，以期為肥胖防治研究拓展思路。

1 肥胖與食物獎賞

食物是一種自然饋贈， 對人類的生命和健康至關(guān)重要。 研究已證實食物攝入的能量大于消耗會導(dǎo)致肥胖，涉及機(jī)制復(fù)雜，與生物遺傳、心理及環(huán)境密切相關(guān)， 其中食物獎賞在肥胖的發(fā)生及進(jìn)程中扮演著重要角色[8]。食物獎賞體現(xiàn)為對食物的青睞， 主要涵蓋3 個核心環(huán)節(jié)：“進(jìn)食的動機(jī)（wanting）”、“進(jìn)食的愉悅與享受（liking）”以及“進(jìn)食的認(rèn)知， 信息的聯(lián)結(jié)與強(qiáng)化 （learning & reinforcement）”，每個環(huán)節(jié)都有相應(yīng)的神經(jīng)通路表征。過去，在頻繁饑荒的食物供給不足的年代，食物獎賞產(chǎn)生的攝食驅(qū)動與進(jìn)食后的反饋， 允許機(jī)體在食物供給充足時大量進(jìn)食，且不受飽腹感的影響，最大程度地存儲食物，以度過食物不足/匱乏的艱難時期， 食物獎賞對人類的生存與繁衍起至關(guān)重要的作用[9]。 當(dāng)下，食物供給的富余及食品精加工的升級，使得在更易獲取食物的同時，其美味性和能量密度均大幅度提升， 這極大地增加了機(jī)體膳食攝入過剩的概率，介導(dǎo)體重增加及肥胖。一般情況下，由于食物獎賞的作用，機(jī)體趨于選擇美味可口的食物， 同時美食產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性及幸福值，均可推動個體的過度攝食。 因此，食物獎賞能促進(jìn)攝食驅(qū)動，且在特定條件下，食物獎賞效應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)，即使在沒有能量需求的信號反饋下，仍有進(jìn)食的欲望，尤其是面對高糖、高脂的美味食物，繼而介導(dǎo)機(jī)體能量攝入過剩，導(dǎo)致肥胖的形成[10-11]。 大量研究已證實肥胖患者食欲特征偏高，對食物有很高的攝食驅(qū)動。 薛坤[12]通過兒童飲食行為問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與體重正常的人群相比，肥胖兒童人群中“食物享受”指數(shù)水平高，而“飽食反應(yīng)”顯著滯后。因此，隨著生活水平的不斷提升，肥胖的發(fā)生率持續(xù)攀高，嚴(yán)重威脅人類健康。

2 食物獎賞的腦神經(jīng)基礎(chǔ)

食物獎賞是食物攝入的一種生理基礎(chǔ)， 通過刺激大腦獎賞系統(tǒng)神經(jīng)通路， 調(diào)控能量攝入與消耗的平衡，維系身體新陳代謝的正常需要。美味的食物會給人以愉悅的情緒，為了體驗這份愉悅，不論饑餓與否， 機(jī)體都可能會有意識的發(fā)生攝食行為，即食物獎賞效應(yīng)。食物獎賞效應(yīng)由中腦邊緣皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)[13]。 該通路起始于腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area， VTA）的多巴胺（Dopamine， DA）能神經(jīng)元，經(jīng)內(nèi)側(cè)前腦束最終投射至伏隔核 （Nucleus accumben， NAc）、 海馬體（Hippocampus， Hippo）、 杏仁核（Amygdala，Amg）、前額葉皮層（prefrontal cortex， PFC）和紋狀體（Striatum， STR）等腦區(qū)。 NAc 是產(chǎn)生愉悅感的核心，其DA 的含量與獎賞效應(yīng)有著直接聯(lián)系；Hippo 和Amg 決定了攝食的喜好， 與伴隨愉悅感的特殊經(jīng)歷和記憶密切相關(guān)；PFC 主要負(fù)責(zé)情感信息和感官信息（如視覺、嗅覺、味覺等）的整合統(tǒng)籌，是機(jī)體攝食決策和執(zhí)行的區(qū)域[14]。 研究顯示，在VTA 到NAc 的投射通路中，mu-阿片受體發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 向NAc 局部注射選擇性mu-阿片受體激動劑DAMGO 會導(dǎo)致機(jī)體攝食量大量增加，尤其是高糖和高脂食物[15]。 目前普遍認(rèn)為食物獎賞是由大腦發(fā)出信號并通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，驅(qū)動機(jī)體進(jìn)食和放大食物愉悅感的進(jìn)程。 阿片肽是中樞獎賞系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)， 臨床使用的選擇性mu-阿片受體拮抗劑的研發(fā)是目前肥胖防治控制食物獎賞的主要策略[16]。 然而，越來越多的研究顯示大腦神經(jīng)元（又稱神經(jīng)細(xì)胞）除了通過中樞獎賞，還可通過腸-腦對話，調(diào)控食物獎賞效應(yīng)。 因此，有關(guān)腸-腦對話及其對食物獎賞效應(yīng)的調(diào)控研究已成為一個新的熱點。

3 腸神經(jīng)系統(tǒng)與腸-腦對話

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出， 胃腸道存在一個相對獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng) （Central nervous system， CNS）的神經(jīng)系統(tǒng)， 被稱為腸神經(jīng)系統(tǒng) （Enteric nervous system， ENS），由分散在食管、胃、小腸、結(jié)腸組織上的神經(jīng)元和神經(jīng)傳感器組成[17]。 類似于腦組織的工作原理，ENS 神經(jīng)元之間能快速地傳遞信息，獨立地感知、接受信號，對胃腸道環(huán)境的變化做出反應(yīng)， 繼而啟動與條件改變相適應(yīng)的功能協(xié)調(diào)程序。 因此，腸除作為一個重要的消化器官之外，生物學(xué)界將其定義為人體的“第二大腦”[18]。 最新研究發(fā)現(xiàn)， 腸和腦之間通過神經(jīng)回路， 存在復(fù)雜的“對話” 現(xiàn)象。 實際上， 在機(jī)體胚胎時期，ENS 是CNS 中的一部分， 后期才隨著細(xì)胞發(fā)育轉(zhuǎn)移到腸壁之中， 最終分化為一個相對獨立的神經(jīng)系統(tǒng)，ENS 仍保留著與CNS 的雙向溝通通路，這個基于胃腸道和腦組織之間的通路即為腸-腦對話的橋梁[19]。

4 腸-腦對話在食物獎賞中的作用

攝食行為的發(fā)生是能量需求的本能， 情感愉悅是通過神經(jīng)回路產(chǎn)生的攝食后效應(yīng)。 研究顯示食物獎賞與藥物成癮性的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制相似，然而與藥物成癮性相比， 食物獎賞的神經(jīng)機(jī)制更為復(fù)雜。 個體嗜好的食物通過獎賞效應(yīng)提高人體對食物的依賴性， 通過愉悅感的級聯(lián)放大作用使得食物依賴成癮性轉(zhuǎn)變?yōu)楸╋嫳┦车臄z食失控行為[16]。 早期嚙齒動物腦損傷試驗表明，下丘腦是腦組織中能量平衡和食欲控制的關(guān)鍵部位， 它能夠整合機(jī)體外周體液信號， 并通過腦干和相關(guān)高級皮質(zhì)中樞的神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)飲食攝入和能量消耗的信息，同時做出應(yīng)答[20]。 下丘腦能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵傳入和傳出區(qū)域（ARC）位于第三腦室兩側(cè)，與正中隆起相毗連。 由于缺乏完整的血腦屏障[21]，ARC 可與血液循環(huán)中的激素和營養(yǎng)物質(zhì)等相互接觸，接收外周信號，隨后通過兩個不同類型神經(jīng)元群的神經(jīng)肽釋放做出應(yīng)答：1）ARC 側(cè)面的神經(jīng)元群共同表達(dá)厭食性神經(jīng)肽前阿黑皮素（Pro-opiomelanocortin， POMC）和可卡因-安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽 （Cocaine-amphetamine-regulated transcript， CART）。 POMC 是一種大型前體蛋白，加工后可裂解為α-黑色素細(xì)胞刺激素 （α-Melanocyte-stimulating hormone， α-MSH）[22]。 α-MSH 的受體MC3R 和MC4R 廣泛分布于下丘腦和其他腦區(qū)， 研究顯示中樞注射α-MSH、α-MSH類 似物美拉諾坦II （Meranotan II， MTII）或MC3R/MC4R 興奮劑均可引起實驗動物的食欲減退和體重減輕[23]。 2）ARC 中部的神經(jīng)元群共同表達(dá)促食性神經(jīng)肽刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（Agouti-related protein， AGRP） 和神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y， NPY）。AGRP/NPY 是食物攝取的主要驅(qū)動力，能夠刺激機(jī)體進(jìn)食和體重增加，在這個過程中，AGRP 主要通過拮抗MC3R 和MC4R 抑制POMC神經(jīng)元的活性， 而NPY 主要通過分泌γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid， GABA），作用于Y1 和GABA 受體發(fā)揮促食效應(yīng)[24-25]。 POMC/CART 和AGRP/NPY 這兩種神經(jīng)元群對攝食行為和能量代謝的影響投射于整個腦區(qū)， 它們的關(guān)系類似于汽車的剎車和油門，彼此間相互協(xié)調(diào)、相互影響，共同維持機(jī)體的體重穩(wěn)態(tài)。

5 腦腸肽與腸-腦對話

腦腸肽是一類在胃腸道和腦組織中雙重分布的小分子多肽，兼具內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)功能，是腸腦對話的介質(zhì)。機(jī)體攝食后，膳食信息在腦腸肽的搭載下， 可通過迷走神經(jīng)或血液循環(huán)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮促食或厭食效應(yīng)[26]。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，重度肥胖患者減肥手術(shù)前、后，其腦腸肽循環(huán)水平會出現(xiàn)顯著改變（表1）[27]，說明腦腸肽與肥胖進(jìn)程關(guān)系密切。 目前發(fā)現(xiàn)的腦腸肽有數(shù)十種之多，而研究主要集中于胃饑餓素、縮膽囊素、酪酪肽、 胰高血糖素樣肽1 和胃泌酸調(diào)節(jié)素5 種。 此外，腸-腦之間的復(fù)雜對話也與腸道微生物菌群密切相關(guān)， 可改變飲食習(xí)慣及攝食驅(qū)動， 影響肥胖癥。

表1 常見胃腸肽及其在減肥手術(shù)后循環(huán)水平變化Table 1 Common gastrointestinal peptides and their changes in circulating levels after bariatric surgery

5.1 胃饑餓素

胃饑餓素， 由28 個氨基酸組成的腦腸肽，主要通過胃X/A 樣細(xì)胞分泌， 是目前唯一一種已知的、促食欲的、外周活躍的腦腸肽。 注射外源性胃饑餓素可促進(jìn)生長激素分泌， 使機(jī)體的攝食量增加30%而沒有典型的餐后飽腹感[28]。 近年來，營養(yǎng)學(xué)和臨床研究者已將其作為厭食癥和相關(guān)惡性疾病條件下的重要靶點，進(jìn)行促食性干預(yù)[29]。

饑餓狀態(tài)下， 胃饑餓素在血液循環(huán)中的水平較高，一旦機(jī)體攝食，其含量則會迅速下降，顯示營養(yǎng)物質(zhì)的攝入可能是調(diào)節(jié)胃饑餓素水平的主要因素。有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)肥胖受試者在食物攝入后胃饑餓素水平下降不明顯， 提示胃饑餓素可能參與肥胖的病理生理學(xué)進(jìn)程。 進(jìn)一步研究顯示胃饑餓素兼具神經(jīng)遞質(zhì)作用，可在下丘腦ARC 和腦室周圍區(qū)域表達(dá)，Al 等[30]發(fā)現(xiàn)破壞NPY/AgRP表達(dá)神經(jīng)元區(qū)域， 可消除中樞給予胃饑餓素產(chǎn)生的促食效應(yīng)，證實胃饑餓素促食機(jī)制可能與NPY/AgRP 表達(dá)神經(jīng)元有關(guān)。

5.2 縮膽囊素

縮膽囊素（Cholecystokinin， CCK）是首個被人類發(fā)現(xiàn)的厭食胃腸肽， 兼具內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)功能，由十二指腸和空腸的i 細(xì)胞分泌，以多種分子形式存在于腸道、腦和周圍神經(jīng)之中，其血液水平在飯后15 min 內(nèi)逐漸升高， 半衰期較短，分泌量主要受蛋白質(zhì)和脂肪攝入量的影響[31]。

研究表明[32]CCK 能夠向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的飽腹感中樞發(fā)出信號， 而該效應(yīng)可通過迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)失活進(jìn)行抑制，提示CCK 不能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，只能通過迷走神經(jīng)反射發(fā)揮效應(yīng)。雖然CCK 具有顯著的抑食作用，但其對于肥胖領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在一定的局限性。Kopin 等[33]發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物外周給予CCK， 可劑量依賴性地抑制飲食攝入量，而持續(xù)給予可能會產(chǎn)生耐受性。West 等[34]發(fā)現(xiàn)間歇性餐后CCK 輸注可抑制嚙齒動物的進(jìn)餐量， 然而同時也觀察到了進(jìn)餐頻率的補(bǔ)償性增加。不僅如此，Kim 等[35]還發(fā)現(xiàn)慢性給予CCK 可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生胰腺炎， 顯示該肥胖防治策略在人類中應(yīng)用的可行性有限。

5.3 酪酪肽

酪酪肽（Peptide YY， PYY），由36 個氨基酸組成的抑食性腦腸肽，主要通過回腸、結(jié)腸和直腸上皮組織的L 細(xì)胞分泌，并且在胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)中也有所表達(dá)。 該肽的血漿水平在機(jī)體攝食后立即增加， 并在餐后達(dá)到峰值，其分泌量與機(jī)體攝入的熱量成正比[36]。

循環(huán)系統(tǒng)中，PYY 存在PYY1-36和PYY3-36兩種形態(tài)，然而PYY1-36入血后易被酶解為n 端截斷的PYY3-36，因此PYY3-36是機(jī)體血液循環(huán)的主要形態(tài)[37]。PYY3-36進(jìn)入血液循環(huán)后，可經(jīng)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞， 作用于下丘腦ARC 的Y2受體發(fā)揮抑制攝食作用，而該效應(yīng)可通過特異性Y2拮抗劑和切斷迷走神經(jīng)進(jìn)行抑制。 嚙齒動物實驗顯示ARC靶向和外周給予PYY3-36均可顯著減少食物的攝入量，其生理機(jī)制可能與其激活A(yù)CR 中POMC 表達(dá)神經(jīng)元及抑制NPY 表達(dá)神經(jīng)元有關(guān)[7]。 值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)肥胖個體餐后循環(huán)PYY 水平較低， 提示該激素在肥胖發(fā)生過程中具有推動作用。

5.4 胰高血糖素樣肽1

胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like-peptide 1，GLP-1）是一種抑食性腦腸肽，為胰高血糖素原基因翻譯后加工產(chǎn)物，可被二肽基肽（DPP-IV）酶滅活。 該肽與PYY 一樣，由L 細(xì)胞分泌，分泌量與機(jī)體攝入的熱量成正比[38]。

GLP-1 的抑食效果顯著，可抑制胃酸分泌，減緩胃排空，同時促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，并抑制胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素， 而該效應(yīng)可通過切斷迷走神經(jīng)消除， 說明迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)GLP-1厭食作用中起著重要作用[39]。 GLP-1 受體廣泛分布于大腦、胃腸道和胰腺之中，為G 蛋白偶聯(lián)受體B 家族成員。據(jù)報道，給予GLP-1 受體興奮劑可顯著減少健康志愿者的食物攝入量， 已成為當(dāng)前防治肥胖癥和糖尿病的新思路[40]。

5.5 胃泌酸調(diào)節(jié)素

胃泌酸調(diào)節(jié)素（Oxyntomodulin， OXM），由37個氨基酸組成的抑食性腦腸肽， 為胰高血糖素基因轉(zhuǎn)錄后加工產(chǎn)物，與GLP-1 和PYY 一樣，由L細(xì)胞分泌，可被DPP-IV 酶滅活，其分泌量受機(jī)體熱量攝入的影響[41]。

OXM 生物學(xué)功能主要表現(xiàn)為抑制胃酸分泌、減少食欲、增加能量消耗和動員脂肪分解。研究表明OXM 進(jìn)入血液循環(huán)后，可經(jīng)血腦屏障進(jìn)入下丘腦ARC，與GLP-1 受體結(jié)合，激活飽腹感信號，發(fā)揮抑食效應(yīng)[42]。 與GLP-1 相比，OXM 對GLP-1 受體的親和力較低，作用區(qū)域也有所不同。 Dakin等[43]發(fā)現(xiàn)ARC 給予GLP-1 受體拮抗劑exendin9-39 能有效抑制小鼠外周注射OXM 的抑食效應(yīng)，而對外周注射GLP-1 的抑食效應(yīng)不產(chǎn)生影響，顯示外周OXM 可能作用于ARC， 而GLP-1 則可能作用于腦干極后區(qū)發(fā)揮效應(yīng)。 據(jù)報道，人體OXM靜脈輸注可顯著降低食欲和食物攝入量， 且反復(fù)施用效果更佳。 然而，OXM 抑制食欲作用短暫，主要被DPP-IV 酶滅活，目前對于OXM 肥胖防治的方向主要集中于耐DPP-IV 酶OXM 類似物的研發(fā)[44]。

6 腸道微生物菌群與腸-腦對話

腸道微生物菌群是人體內(nèi)環(huán)境最大的共生體系， 在人類健康和疾病中發(fā)揮著極為重要的作用[45]。 臨床試驗表明減肥手術(shù)可影響腸道微生物菌群的組成，使肥胖患者和小鼠體內(nèi)γ-變形菌和疣微菌門的豐度增加，厚壁菌門的豐度減少[46]。 此外， 將減肥手術(shù)小鼠的糞便微生物菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，可使受體小鼠攝食減少、體重減輕，提示腸道微生物與機(jī)體肥胖存在直接聯(lián)系[47]。 進(jìn)一步的研究表明， 腸道微生物能夠?qū)C(jī)體難以利用的膳食營養(yǎng)轉(zhuǎn)化為其代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、GABA、5-羥色胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)， 它們具有不同的外周和中樞調(diào)節(jié)作用， 可經(jīng)迷走神經(jīng)直接或免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)間接改變宿主的食欲和體重。其中，短鏈脂肪酸可與胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞上的受體結(jié)合， 改變胃饑餓素、PYY、GLP-1 等腦腸肽的釋放水平。不僅如此，一些特殊的短鏈脂肪酸還具有其它效應(yīng)，如結(jié)腸丙酸鹽可降低機(jī)體對高糖、高脂食物的預(yù)期獎賞效應(yīng)， 其生理機(jī)制與中腦邊緣皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。 GABA 和5-羥色胺均具有神經(jīng)活性， 可在下丘腦突觸傳遞中發(fā)揮促食和抑食效應(yīng)。除了上述機(jī)制外，腸道微生物菌群還可通過膽汁酸代謝影響機(jī)體的體重。研究表明，一些腸道細(xì)菌可將膽汁酸及其結(jié)合物作為能量來源，導(dǎo)致法尼醇X 受體（Farnesoid X receptor， FXR）和武田G 蛋白偶聯(lián)受體5 （Takeda G-proteincoupled receptor 5， TGR5）活化，它們是維持腸道和肝臟中葡萄糖耐受量和胰島素敏感性的必需受體，可影響腦腸肽的分泌，預(yù)防肥胖[48]。

7 結(jié)語

近年來越來越多的研究提出，腸-腦對話可通過食物獎賞介導(dǎo)肥胖癥的形成。 人類和嚙齒類動物的研究證實腦腸肽及腸道微生物菌群，是腸-腦對話作用介導(dǎo)食物獎賞效應(yīng)調(diào)節(jié)的主要因素。 基于腸-腦對話調(diào)控的肥胖防治策略， 如GLP-1 受體興奮劑和DPP-IV 抑制劑， 已經(jīng)在營養(yǎng)學(xué)和臨床中得到應(yīng)用，盡管如此，還需要進(jìn)一步的研究來闡明食物獎賞復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。 總之，腸-腦對話相關(guān)的腦腸肽類似物和腸道微生物菌群移植，已成為調(diào)控食品獎賞反饋機(jī)制，為飲食紊亂、肥胖及代謝綜合征等提供新的研究方向和防治策略。