干擾素介導(dǎo)腫瘤免疫分子機(jī)制的研究進(jìn)展

馬 萍綜述 孫圣榮審校

干擾素(Interferons，IFNs)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，每一型與腫瘤免疫的關(guān)系都非常密切，屬于抗腫瘤的輔助藥物。基于抑制增殖、誘導(dǎo)分化、調(diào)節(jié)免疫等作用，IFNs及其衍生物已用于腫瘤、病毒感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的輔助免疫治療上，但其具體機(jī)制尚不清楚。免疫治療已成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，但是乳腺癌等一些實(shí)體腫瘤對免疫治療并不敏感，其原因可能是腫瘤細(xì)胞會通過多種機(jī)制躲避免疫系統(tǒng)的識別和沖擊。已知的腫瘤免疫逃逸機(jī)制包括腫瘤表面抗原的差異、細(xì)胞免疫原性較低和在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫反應(yīng)等，其中最重要且研究較多的是腫瘤在微環(huán)境中的免疫抑制，該機(jī)制是通過兩種方式實(shí)現(xiàn)的：其一是加強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞的功能，促進(jìn)抑制因子分泌，降低腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)；其二是誘導(dǎo)通路中免疫抑制分子及其受體的表達(dá)，發(fā)揮免疫抑制作用[1]。因此，研究腫瘤免疫逃逸相關(guān)通路的分子機(jī)制對攻克腫瘤免疫治療十分重要。

1 IFNs的分類與結(jié)構(gòu)

IFNs是一類受基因調(diào)控的細(xì)胞因子，涉及蛋白質(zhì)和RNA的合成環(huán)節(jié)。盡管最初IFNs是因其抗病毒活性被發(fā)現(xiàn)的，但現(xiàn)在已知IFNs對重要的細(xì)胞功能產(chǎn)生了多種影響，如調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等，因此IFNs相關(guān)物質(zhì)已用于治療腫瘤、病毒、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。根據(jù)不同的基因序列、染色體位置和受體差異IFNs可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[2]。人類有21種IFNs，其中I型16種，包括12種IFN-α及各一種IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω；II型1種，IFN-γ；Ⅲ型4種，IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4[3]。首先發(fā)現(xiàn)的是Ⅰ型IFNs，其編碼基因在9號染色體上，I型IFNs的表面受體有兩個亞基IFNAR1和IFNAR2；隨后逐漸發(fā)現(xiàn)Ⅱ型IFNs，其編碼基因在12號染色體上；最后發(fā)現(xiàn)Ⅲ型IFNs，編碼基因在19號染色體上。 IFN-α由165個氨基酸組成，IFN-β由166個氨基酸組成，與IFNα氨基酸同源性為26%-30%，二級結(jié)構(gòu)中有1個二硫鍵、6個α螺旋和2個β轉(zhuǎn)角，a螺旋是由小片段組成的基本相互平行的長直形。IFN-γ由146個氨基酸組成，二級結(jié)構(gòu)有7個α螺旋，沒有β折疊，與Ⅰ型IFNs同源性較低，其活性形式為二聚體結(jié)構(gòu)，并且二聚體的穩(wěn)定性對維持蛋白質(zhì)生物活性十分重要。IFN-γ受體的結(jié)合在氨基末端殘基，羧基端有助于維持IFN-γ的生物活性，因此IFN-γ的氨基端和羧基端的殘基對免疫調(diào)節(jié)不可或缺。Ⅲ型IFN是由較短的α螺旋組成緊湊的束狀，結(jié)構(gòu)更類似于IL-10家族的細(xì)胞因子IL-22(圖1)，因其在粘膜表面抗病毒活性而熟知。

圖1 IFNs結(jié)構(gòu)圖

IFN-α/β與大多數(shù)病毒免疫相關(guān)，可通過適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒作用；對免疫系統(tǒng)也有一定影響，如IFNs可以抑制一些腫瘤細(xì)胞增殖，也可以激活免疫系統(tǒng)中的重要成分如CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時促進(jìn)B細(xì)胞和DC細(xì)胞的成熟分化；而NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞可以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，因此IFNs可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)從而發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫治療是腫瘤治療的重要措施，IFNs在黑色素瘤細(xì)胞、肝癌細(xì)胞中的研究較多，但在乳腺癌發(fā)生發(fā)展及免疫治療中的作用研究還比較淺顯，因此深入探討IFNs介導(dǎo)的腫瘤免疫相關(guān)作用機(jī)制，有助于為乳腺癌免疫治療提供新的方向。

2 IFNs介導(dǎo)腫瘤免疫的分子機(jī)制

2.1 Ⅰ型IFNs介導(dǎo)腫瘤免疫的分子機(jī)制

Ⅰ型IFNs的抗腫瘤機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個方面，即對免疫反應(yīng)的調(diào)控，抗血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化和遷移，加速其凋亡等。具體機(jī)制如下：(1)在免疫調(diào)控方面，干擾素激活蛋白(Stimulator of Interferon Genes ,STING)途徑可產(chǎn)生IFNs，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的DNA與522個氨基酸結(jié)合形成環(huán)鳥腺苷酸合成酶(Cyclic GMP-AMP Synthase, cGAS)后激活并催化ATP和GTP合成第二信使環(huán)二核苷酸2，3，-cGAMP，二聚化的STING與cGAMP通過自噬小體磷酸化后與干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon Regulatory Factors 3，IRF3)結(jié)合，STING、cGAMP和IRF3復(fù)合體磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)干擾素表達(dá)(圖2)[4]。生成的IFNs可以促進(jìn)DC細(xì)胞呈遞抗原，增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(Cytotoxic Lymphocyte,CTL)的功能，同時Ⅰ型IFNs可以進(jìn)一步激活cGAS-cGAMP-STING信號通路，刺激產(chǎn)生趨化因子招募效應(yīng)T細(xì)胞在微環(huán)境中殺傷腫瘤細(xì)胞。(2)在抗血管生成作用中，IFNβ 通過抑制腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的聚集[5]而抑制血管生成因子的表達(dá)，達(dá)到抑制血管生成的作用。(3)在促進(jìn)細(xì)胞凋亡方面，主要通過兩條途徑，一條激活細(xì)胞表面的死亡受體，另一條激活線粒體釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)激活凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)。IFNα誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟是激活凋亡蛋白酶2、3、8和9。

圖2 cGAS-cGAMP-STING信號通路

研究發(fā)現(xiàn)IFN激活促進(jìn)具有凋亡作用的Bak和Bax基因，并使其轉(zhuǎn)移到線粒體[6]中，促使線粒體喪失膜電位并釋放細(xì)胞色素C，后者激活凋亡蛋白酶9從而共同形成凋亡復(fù)合體，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在乳腺癌中IFN可上調(diào)凋亡蛋白酶8的表達(dá)，發(fā)揮其促凋亡作[7, 8]。IFNs還可通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞組織相容復(fù)合物MHC1和CD4+T細(xì)胞MHC2的活性，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面抗原表達(dá)使其更易被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別，并激活DC細(xì)胞使其向T細(xì)胞交叉呈遞腫瘤抗原，加強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的免疫功能[9]；IFNs還能提高免疫蛋白酶體的活性，使其和MHC相互作用識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)局部免疫反應(yīng)，加速腫瘤細(xì)胞死亡并抑制其生長；IFNs也可以提高NK細(xì)胞的毒性作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞，如結(jié)直腸癌中NK細(xì)胞介導(dǎo)的IFN通過白介素-15(IL-15)促進(jìn)機(jī)體免疫抑制腫瘤生長[10]。相關(guān)研究表明，腫瘤浸潤中性粒細(xì)胞會產(chǎn)生更多的促血管生成因子，而IFN-β會抑制腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的聚集[5]，通過抑制腫瘤血管生成來抑制細(xì)胞增殖。

IFNs在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用有兩條重要的信號通路，其一是JAK-STAT通路，當(dāng)IFN-α與細(xì)胞表面的受體結(jié)合時誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化并激活STAT蛋白上的非受體酪氨酸激酶JAKs和酪氨酸激酶TYK2，形成STAT的結(jié)合位點(diǎn)，并轉(zhuǎn)移到IRF1上，與IFN-α受體亞單位IFNAR1和IFNAR2的胞質(zhì)域結(jié)合后誘導(dǎo)STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化，形成同源和異源二聚體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)與干擾素刺激基因(Interferon-stimulated Genes,ISGs)啟動子中特定的DNA序列結(jié)合，通過調(diào)控一系列基因的轉(zhuǎn)錄，引發(fā)下游效應(yīng)[11](圖3)，通路中的轉(zhuǎn)錄因子STAT1可以通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子TNFα誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其中下游基因IRF是IFNs家族的一員，在許多腫瘤中發(fā)揮重要作用，且作用不盡相同，如在肝細(xì)胞癌中IRF2顯著降低PD-L1的表達(dá)，對克服PD1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)相關(guān)的免疫逃逸意義重大[12]；在胃癌中IFR2高表達(dá)可以提高免疫治療的療效[13]；IRF1還可以抑制骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[14]；在乳腺癌細(xì)胞系中，IFNs誘導(dǎo)IRF1的過表達(dá)能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡[15]，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[16]。IRF也有負(fù)性作用，IRF2與直腸癌肝轉(zhuǎn)移有關(guān)[17]，還可促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖。綜上JAK-STAT通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞信號，影響基因表達(dá)并在細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成和免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[18]。其二是PI3K-AKT-mTOR通路，IFNs通過促進(jìn)磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)脂質(zhì)化和調(diào)節(jié)絲氨酸激酶的活性，激活通路的上游信號，進(jìn)一步影響細(xì)胞內(nèi)核糖體和其它蛋白質(zhì)的翻譯來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和生長(圖4)。研究表明，蛋白激酶B即AKT通過磷酸化參與細(xì)胞凋亡的幾種成分來調(diào)節(jié)細(xì)胞生存，如促凋亡的BAD基因、小鼠雙分子同源物2(Mouse Double Minute 2 Homolog,MDM2)和凋亡蛋白酶9等。BAD的磷酸化抑制了其與抗凋亡的Bcl結(jié)合，并恢復(fù)Bcl的抗凋亡功能，從而抑制細(xì)胞凋亡。MDM2作為致癌基因與抑癌因子p53結(jié)合，并通過蛋白酶體促進(jìn)其降解,MDM2被AKT磷酸化后，有利于進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)p53的降解。此外，AKT磷酸化凋亡蛋白酶9抑制其催化功能，使其失活從而抑制細(xì)胞凋亡。AKT還可阻斷叉頭框蛋白(Forkhead Box O,FoxO)介導(dǎo)的多種蛋白的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)細(xì)胞周期，如Fas配體FasL、p27和p21等[19, 20]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR因子與惡性腫瘤息息相關(guān)，其在細(xì)胞生存、細(xì)胞骨架重排、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡和內(nèi)分泌等方面均發(fā)揮著重要作用。mTOR在多種癌癥中過度表達(dá)，其原因首先是上游信號通路RTKs/PI3K/Akt的過度激活，其次是與mTOR密切相關(guān)的信號失調(diào)，如負(fù)性調(diào)控因子TSC1/2、小GTP酶超家族Rheb和p70S6K/4EBP1等，再次是mTOR自身在癌癥中有基因失調(diào)的現(xiàn)象，包括擴(kuò)增、下調(diào)及突變等。目前mTOR抑制劑在惡性腫瘤中通常被用作免疫抑制劑[21]，如依維莫司，用于治療胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乳腺癌、腎癌等。該通路在很多癌癥中過度激活，尤其在乳腺癌中，以PIK過度激活最為常見[22]，該通路的過度激活會促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤的發(fā)生發(fā)展及對細(xì)胞凋亡的抵抗，從而出現(xiàn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和耐藥。IFNs作為一種細(xì)胞因子可激活該通路并上調(diào)PI3K和mTOR等下游信號分子，促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移，故IFNs與腫瘤免疫耐受及逃逸相關(guān)。

圖3 JAK-STAT信號通路

圖4 PI3K-AKT-mTOR信號通路

2.2 Ⅱ型IFNs介導(dǎo)腫瘤免疫的分子機(jī)制

IFNⅡ也被稱為IFN-γ，由活化的T細(xì)胞，NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞產(chǎn)生，稱為免疫性IFNs，它與IFN-γ受體IFNGR復(fù)合物結(jié)合，介導(dǎo)對非病毒性病原體的廣泛免疫反應(yīng)，對外來的抗原和有絲分裂原產(chǎn)生反應(yīng)，在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段發(fā)揮重要作用。IFN-γ同樣激活JAK-STAT信號通路將信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)[23],通過調(diào)控一系列基因的表達(dá)如腫瘤抑制基因IRF1和IRF9、抑制增殖基因STAT、促細(xì)胞凋亡基因IFITM2，以及天然免疫調(diào)控基因IFI35等[24]調(diào)控免疫反應(yīng)，如在乳腺癌中，IFN-γ通過該信號通路，調(diào)控STAT蛋白的活化，而STAT蛋白可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖分化，但同時也可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，所以IFN-γ對乳腺癌免疫有雙重作用，哪種作用占優(yōu)勢可能取決于暴露的IFN-γ濃度。

2.2.1 IFN-γ的抗腫瘤免疫: IFN-γ能夠加強(qiáng)T細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，輔助抗腫瘤免疫反應(yīng)[25]，在腫瘤微環(huán)境中激活細(xì)胞免疫進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。IFN-γ可以促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生及免疫細(xì)胞的募集，同時促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化、誘導(dǎo)CTL細(xì)胞的成熟和巨噬細(xì)胞的活化[26]，還可抑制具有促瘤作用的免疫細(xì)胞Th2、Th17以及調(diào)節(jié)型T細(xì)胞(Regulatory T Cells，Treg)的分化成熟[27]，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的先天性和適應(yīng)性免疫,產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

IFN-γ可以激活Fas/FasL通路，該通路與免疫疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，F(xiàn)as是一種細(xì)胞凋亡信號受體，可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。在乳腺癌中，IFN-γ可以通過Fas/FasL通路促使細(xì)胞凋亡，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[28]，同時Fas信號傳導(dǎo)也可以促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ發(fā)揮調(diào)節(jié)腫瘤免疫的作用[29]。除了激活上述通路外，IFN-γ還可以在腫瘤微環(huán)境中對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，如調(diào)控細(xì)胞周期，影響腫瘤細(xì)胞的增殖。IFN-γ也可以通過激活凋亡蛋白酶2、3、8和9加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，在微環(huán)境的免疫反應(yīng)中IFN-γ可分泌免疫因子抑制腫瘤的血管生成[7]。IFN-γ可以使乳腺上皮細(xì)胞MCF-10細(xì)胞系高表達(dá)趨化因子受體CXCL17，招募DC細(xì)胞和巨噬細(xì)胞調(diào)控免疫，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖分化[30]；基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase ,MMPs)能破壞細(xì)胞間的屏障來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而IFN-γ能抑制MMPs的活性從而阻止腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[31]。

2.2.2 IFN-γ的促腫瘤免疫：很多腫瘤都會過度激活絲氨酸同源酪氨酸磷酸酶2(Serine Homologous Tyrosine Phosphatase，SHP2)，并誘導(dǎo)IFN-γ通路發(fā)生免疫逃逸，如乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌和口腔癌等[32]。SHP2或細(xì)胞因子信號抑制物(Suppressor of Cytokine Signaling ,SOCSs)過度激活時,會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞激活I(lǐng)FN-γ通路從而進(jìn)行逃逸。IFN-γ還通過激活PD-L1、CTL4、IDO1、MHCⅡ反式激活因子等免疫逃逸基因，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[33]。乳腺癌髓系來源的抑制細(xì)胞可以通過IFN-γ激活JAK-STAT通路，其下游的IRF9與STAT1-STAT2復(fù)合體合成干擾素刺激因子3(Interferon-Stimulating Factor,ISGF3),ISGF3與STAT2形成二聚體轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，并結(jié)合吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO基因啟動子上的IFN-γ激活序列[15]，IDO具有促進(jìn)癌癥發(fā)生和惡化的作用，從而激活I(lǐng)FN-γ的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮免疫抑制作用，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生；此外，分析TCGA數(shù)據(jù)庫得出JAK-STAT途徑通過IFN-γ主要參與PD-L1的表達(dá)，免疫組化也表明IFN-γ介導(dǎo)JAK-STAT通路顯著上調(diào)PD-L1，并且STAT1高表達(dá)者PD-L1升高更顯著，IFN-γ也能誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)PD-L1，當(dāng)腫瘤細(xì)胞PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的功能與效應(yīng)達(dá)到免疫抑制作用，這是PD-1/PD-L1抑制劑治療出現(xiàn)耐藥的重要原因[34]。在黑色素瘤中，IFN-γ可上調(diào)腫瘤細(xì)胞CTL相關(guān)蛋白的表達(dá), 抑制T淋巴細(xì)胞活化，實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，也可以通過誘導(dǎo)ID0的表達(dá)激活Treg細(xì)胞并抑制CTL的活性。IFN-γ還可以通過蛋白激酶磷酸化的自噬途徑增加乳腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

2.3 Ⅲ型IFNs介導(dǎo)腫瘤免疫的分子機(jī)制

IFNⅢ包含IFN-λ1(也稱為IL29)、IFN-λ2(IL28A)、IFN-λ3 (IL28B)和IFN-λ4亞型。IFN-λ能減少Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-13、IL-14、IL-15)的產(chǎn)生，增加Th1相關(guān)免疫途徑的效應(yīng)，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的功能，而腫瘤細(xì)胞中的Th1和CD8+T淋巴細(xì)胞能抑制腫瘤血管生成從而抑制腫瘤增殖，因此IFN-λ是調(diào)控微環(huán)境中的細(xì)胞因子而發(fā)揮腫瘤免疫作用的。IFN-λ受體由IL28Rα和IL10Rβ兩條鏈組成，其IL28Rα受體只在胃腸道、生殖道上皮細(xì)胞和一些特定的免疫細(xì)胞上表達(dá)[35]，其特異性非常高。IFN-λ的抗腫瘤作用體現(xiàn)在：抑制細(xì)胞增殖，改變細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時可以增加腫瘤細(xì)胞Fc受體表達(dá)以及HLAⅡ類抗原表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞免疫原性，促進(jìn)局部免疫反應(yīng)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 IFNs的臨床應(yīng)用

免疫治療是腫瘤的突破性進(jìn)展，IFNs屬于一種抗腫瘤免疫藥物，其在腫瘤內(nèi)的水平與乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等多種腫瘤預(yù)后相關(guān)。在腎細(xì)胞癌中HERVs病毒通過激活I(lǐng)FN信號通路發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[36]。在黑色素瘤中，視黃酸誘導(dǎo)基因I誘導(dǎo)IFN-α和IFN-β激活JAK-STAT通路發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用[37]。在胰腺癌中IFN-α和IFN-γ也通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用[38]。在肝細(xì)胞癌中，IFN-γ激活JAK-STAT通路誘導(dǎo)下游抑癌基因IRF2過表達(dá)，從而下調(diào)PD-L1，因此在肝細(xì)胞癌中通過調(diào)控IFN-γ通路抑制了腫瘤免疫逃逸而發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。在肺腺癌細(xì)胞中，IFN-γ誘導(dǎo)激活JAK2-STAT1和PI3K-AKT途徑，激活JAK2-STAT1通路主要起抗增殖作用，而PI3K-AKT途徑上調(diào)PD-L1的表達(dá)促進(jìn)免疫逃逸，PI3K抑制劑阿培利司可下調(diào)PD-L1的表達(dá)，并增強(qiáng)IFN-γ的抗增殖作用，表明阻斷PI3K可能使IFN-γ介導(dǎo)的抗腫瘤作用最大化[39]，目前阿培利司還處于治療肺癌的各期臨床研究階段。近期IFN-γ對乳腺癌免疫治療的相關(guān)研究也如火如荼的進(jìn)行，其既可以調(diào)節(jié)免疫促進(jìn)凋亡，又可以通過各種機(jī)制促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的免疫逃逸，并且有望攻克PD-1/PD-L1抑制劑治療出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象，在乳腺癌中，腫瘤抑制性轉(zhuǎn)錄因子(Elf5)的缺失可激活I(lǐng)FN-γ介導(dǎo)的JAK-STAT信號通路，促進(jìn)PD-L1的表達(dá)，同時招募免疫抑制中性粒細(xì)胞聚集，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[40]；IFNs也可激活PI3K-AKT-mTOR信號通路，以PIK過度激活最常見，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤的發(fā)生發(fā)展及對細(xì)胞凋亡的抵抗，從而出現(xiàn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和耐藥，目前臨床上PI3K抑制劑阿培利司聯(lián)合氟維司群已用于乳腺癌的治療。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨硬化病，肺纖維化，肝纖維化等疾病中也均產(chǎn)生可觀的療效。雖然臨床上可以注射重組人IFNs來提高其瘤內(nèi)水平，但其靶向性及療效差，全身免疫毒性反應(yīng)也較重；并且瘤內(nèi)IFNs的上調(diào)不可避免地誘導(dǎo)多種免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，使腫瘤發(fā)生免疫逃逸產(chǎn)生免疫耐受。針對以上問題張鵬和李亞平團(tuán)隊(duì)利用基因工程獲得表觀遺傳調(diào)控納米囊泡(OPEN)，動物模型靜脈注射后，OPEN可特異性靶向腫瘤，高效誘導(dǎo)瘤內(nèi)IFNs分泌，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1和主要組織相容性復(fù)合體MHC-1等表達(dá)，顯著提高細(xì)胞毒性T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤，有效抑制乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤的生長[41]。該研究開拓了克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，為加強(qiáng)IFNs的抗癌活性和降低免疫逃逸提供了新思路。

4 小 結(jié)

免疫治療是抗腫瘤的有效方式，但腫瘤的特殊性較易產(chǎn)生免疫逃逸，腫瘤細(xì)胞可通過各種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，但具體機(jī)制尚未完全明了，因此探究腫瘤免疫意義深遠(yuǎn)，本文闡述了IFNs相關(guān)的抗腫瘤和促腫瘤免疫機(jī)制。IFNs相關(guān)研究越來越廣泛，從抗病毒延伸至抗腫瘤，都發(fā)現(xiàn)其強(qiáng)大的生物學(xué)活性。一方面IFNs可以延長細(xì)胞周期，降低腫瘤細(xì)胞浸潤性，抑制血管生成，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞等的免疫監(jiān)視，加速腫瘤細(xì)胞凋亡；另一方面IFNs也可以通過激活相關(guān)免疫逃逸基因如PD-L1等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。雖然臨床上可以注射重組人IFNs來提高其瘤內(nèi)水平，但其靶向性及療效差，全身免疫毒性反應(yīng)也較重；并且瘤內(nèi)IFNs的上調(diào)又可誘導(dǎo)多種免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，使腫瘤發(fā)生免疫逃逸產(chǎn)生免疫耐受，所以很多腫瘤的IFNs藥物治療還在臨床實(shí)驗(yàn)階段。IFNs通過不同途徑發(fā)揮作用，有望攻克PD-1/PD-L1抑制劑治療出現(xiàn)的耐藥，為免疫治療提供了新方向。

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