基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的中醫(yī)治療心房顫動(dòng)用藥規(guī)律分析

于兆欣，劉 穎，徐攀高，羅斌玉，馮曉敬

心房顫動(dòng)是臨床最常見的心律失常之一，其發(fā)病率及治療費(fèi)用都在迅速增長[1]。心房顫動(dòng)易增加血栓栓塞、腦卒中、心力衰竭等的發(fā)生率，嚴(yán)重者可引起猝死、預(yù)后不良[2]。近幾年有關(guān)指南的關(guān)注點(diǎn)逐漸聚焦于腦卒中以外的心力衰竭、體循環(huán)栓塞等心血管病風(fēng)險(xiǎn)[3]。西醫(yī)治療心房顫動(dòng)包括抗凝、控制心室率、轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律等內(nèi)科方法以及外科迷宮術(shù)、導(dǎo)管消融等新型技術(shù)。內(nèi)科治療效果有限，易于復(fù)發(fā)；新型技術(shù)尚不成熟，病人依從性差，費(fèi)用昂貴。研究表明，中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)突出，能夠顯著降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率，減少不良事件的發(fā)生。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，遴選中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中關(guān)于心房顫動(dòng)治療的中藥方，挖掘分析用藥規(guī)律，以期為臨床提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 進(jìn)入CNKI，選擇“高級(jí)檢索”，檢索項(xiàng)為“主題”，檢索時(shí)限為2004 年1月1日-2019年11月27日，檢索策略：“房顫”并“中醫(yī)”或“房顫”并“中藥”，共得到相關(guān)文獻(xiàn)378篇。

1.2 文獻(xiàn)篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：以心房顫動(dòng)為主要西醫(yī)診斷；心房顫動(dòng)治療的醫(yī)案類、經(jīng)驗(yàn)類、臨床研究類等文獻(xiàn)；劑型為湯劑或免煎顆粒；明確說明方劑臨床有效或經(jīng)研究證明有切實(shí)效果；處方涉及中藥均有明確用量。所納入文獻(xiàn)必須同時(shí)具備上述5條。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；丸劑、散劑、膏劑等非湯劑、非免煎顆粒劑型；重復(fù)或高度相似的方劑；無有效臨床效果，或臨床效果模棱兩可者；藥物組成、藥物劑量不完整的文獻(xiàn)。最終篩選出符合條件的文獻(xiàn)81篇、處方92首。

1.3 藥物規(guī)范 參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)規(guī)范中藥名稱：名稱不同、實(shí)為同種藥物的統(tǒng)一命名，如云苓、茯苓統(tǒng)一為茯苓；對(duì)于區(qū)分產(chǎn)地的藥統(tǒng)一規(guī)范，如北柴胡與柴胡同記為北柴胡，南柴胡獨(dú)列，關(guān)白附等同于白附子；因炮制方法不同而功效差異甚大者分開錄入，如龍骨、煅龍骨，生地黃、熟地黃等；炮制方法不同而功效相差不大時(shí)，則統(tǒng)一命名，如清半夏、法半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏，附子、制附子統(tǒng)一為附子。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所創(chuàng)立的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5.0)”軟件，將篩選出的 81篇文獻(xiàn)共92首方劑逐方逐藥錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“平臺(tái)管理”——“方劑管理”版塊，建立數(shù)據(jù)庫。完成后，由兩人對(duì)錄入的方劑與原始文獻(xiàn)反復(fù)核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、可靠性。進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，點(diǎn)擊“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”，依次進(jìn)行藥物歸經(jīng)、四氣五味、頻次及組方規(guī)律、新方分析等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 基本信息統(tǒng)計(jì) 選擇“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”——“基本信息統(tǒng)計(jì)”，依次點(diǎn)擊歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、四氣統(tǒng)計(jì)、五味統(tǒng)計(jì)、藥物頻次，導(dǎo)出Excel表，并計(jì)算出每行的頻率，歸經(jīng)、四氣、五味頻率=頻次/總藥次(總藥次=1 026)，藥物頻率=頻次/方劑數(shù)(方劑數(shù)=92)。最終制作出相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)表。

2.2 藥物歸經(jīng)(見表1)

表1 92首方劑中藥物歸經(jīng)分布(n=1 026)

2.3 藥物四氣五味(見表2)

表2 92首方劑中藥物四氣五味分布(n=1 026)

2.4 藥物頻次(見表3、圖1)

表3 藥物頻次統(tǒng)計(jì)(頻次≥15次，n=92)

圖1 藥物頻次直方圖

2.5 常用藥對(duì) 進(jìn)入數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，點(diǎn)擊“方劑分析”下的“組方規(guī)律”。設(shè)置支持度為16，置信度為0.6。選擇“用藥模式 ”，共得到17個(gè)常用藥對(duì)，包含中藥12味，按頻次高低制成統(tǒng)計(jì)表。詳見表4。

表4 常用藥對(duì)

2.6 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則 點(diǎn)擊“規(guī)則分析”，共提取出10個(gè)藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，按置信度降序排列，保留小數(shù)點(diǎn)后兩位。詳見表5。通過“網(wǎng)絡(luò)展示”得到17個(gè)常用藥對(duì)網(wǎng)絡(luò)展示圖。詳見圖2。

表5 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 常用藥對(duì)網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.7 新方聚類的核心組合 進(jìn)入數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，點(diǎn)擊“方劑分析”下的“新方分析”版塊，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2。選擇“聚類”按鈕，點(diǎn)擊“提取組合”，基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類，共提取出用于新方聚類的3味藥或4味藥核心組合18個(gè)，詳見表6，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖3。

表6 新方聚類的核心組合

圖3 中藥治療心房顫動(dòng)核心組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.8 新方組合 在“提取組合”中，可見系統(tǒng)在核心組合基礎(chǔ)上，繼續(xù)復(fù)雜運(yùn)算得出9個(gè)新處方詳見表7，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖4。

表7 新方組合

圖4 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.9 藥物關(guān)聯(lián)度 選擇“藥對(duì)系數(shù)”，共得到10 048個(gè)結(jié)果，關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.03的15個(gè)藥對(duì)詳見表8。

表8 藥物關(guān)聯(lián)度

3 討 論

中醫(yī)沒有關(guān)于心房顫動(dòng)病名的記載，按其癥狀多歸屬于“心悸”范疇。有關(guān)“心悸”的論述由來已久，《內(nèi)經(jīng)》首提“驚”“惕”，并認(rèn)識(shí)到其病因有宗氣外泄、心脈不通、突受驚恐、復(fù)感外邪等；《金匱要略》曰：“食少飲多，水停心下，甚者為悸”，認(rèn)為飲停心下、擾亂心神是心悸發(fā)生的關(guān)鍵；朱丹溪倡導(dǎo)痰與虛致病，《丹溪心法》云：“怔忡者血虛，怔忡無時(shí)，血少者多，有思慮便動(dòng)屬虛，時(shí)作時(shí)止者，痰因火動(dòng)”；張景岳開陰虛致悸的先河，曰：“怔忡之病……此證惟陰虛勞損之人乃有之”；清代瘀血導(dǎo)致心悸的理論得到了高度發(fā)展，至今對(duì)臨床仍有重要啟發(fā)。現(xiàn)代研究認(rèn)為心悸的發(fā)生多因體質(zhì)虛弱、飲食勞倦、七情內(nèi)傷、感受外邪及藥食不當(dāng)?shù)?，以致氣血陰陽虧損，心神失養(yǎng)，或痰、飲、火、瘀阻滯心脈，擾亂心神。當(dāng)代醫(yī)家對(duì)心房顫動(dòng)的論治可謂多角度、多層次，茲借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，通過統(tǒng)計(jì)出的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，分析挖掘其組方用藥規(guī)律，并與有關(guān)醫(yī)家論點(diǎn)、研究成果相互印證，為臨床提供參考。

從歸經(jīng)分析結(jié)果來看，12經(jīng)均有涉及，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的靈活性、多樣性，總體上以心經(jīng)為主，肝、脾、肺經(jīng)次之，表明了心房顫動(dòng)以心為病位，以心、肝、脾、肺四臟功能失調(diào)為重要契機(jī)，揭示了心房顫動(dòng)除可以從心論治外，疏肝理氣、健脾益氣、溫肺化飲等亦是重要的治療思路。四氣中溫藥占比最大(34.7%)，溫藥可以溫通血脈、振奮心陽，也說明了心房顫動(dòng)多以寒為主要病機(jī)，以痰、飲、瘀等陰邪為主要病理產(chǎn)物。嚴(yán)永琴[4]認(rèn)為心房顫動(dòng)病機(jī)責(zé)之于心、腎、脾，陽氣虛衰，陰寒內(nèi)盛，在陽虛的基礎(chǔ)上兼挾血瘀、痰濁致使脈道不暢，鼓動(dòng)無力。五味以甘獨(dú)占首位(57.3%)，取甘味緩急止痛、調(diào)和諸藥、補(bǔ)益脾胃等作用，提示心房顫動(dòng)病人大多起病急驟，不容小覷；同時(shí)也揭示諸學(xué)者在心房顫動(dòng)治療中重視補(bǔ)益后天、標(biāo)本兼顧，以及培土制水以祛痰飲的思想。

用藥頻次結(jié)果顯示，頻次在15次以上的共23味，可見這23味藥為臨床醫(yī)家治療心房顫動(dòng)所青睞。從諸藥中可以窺見譬如桂枝甘草龍骨牡蠣湯、生脈散、炙甘草湯、酸棗仁湯、桃紅四物湯等經(jīng)典方劑的影子，說明醫(yī)家重視發(fā)掘古方，在經(jīng)典基礎(chǔ)上開拓創(chuàng)新。從藥物功效看，多為補(bǔ)氣、滋陰、活血化瘀、安神類藥，反映了醫(yī)家治療上標(biāo)本兼顧的特色，既不忘治氣陰虛之本，又不忘治瘀血之標(biāo)，同時(shí)佐加安神以調(diào)攝心神，使心神得養(yǎng)，與張艷教授根據(jù)營衛(wèi)氣血理論得出的心房顫動(dòng)主要病機(jī)為心氣陰兩虛伴瘀血內(nèi)擾不謀而合[5]。前10味藥中補(bǔ)虛藥占7個(gè)(麥冬、生地黃、當(dāng)歸、五味子、炙甘草、黃芪、黨參)，可見總體上以扶正為主，祛邪為輔，體現(xiàn)了養(yǎng)正則邪自除以及治病求本的中醫(yī)理念。

17個(gè)常用藥對(duì)為臨床配伍組合提供了參考，其中頻率最高的藥對(duì)為麥冬-五味子。麥冬、五味子組合實(shí)為生脈散化裁，麥冬味甘性微寒，養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩，五味子味酸甘性溫，斂肺止汗、益氣生津、補(bǔ)腎寧心，二者配伍，寒溫并用，一潤一斂，酸甘化陰，使陰液得生而不肆意耗散，一清心一寧心，使心神安寧而無亂象。竇新宇等[6]研究發(fā)現(xiàn)，益氣復(fù)脈注射液治療氣陰兩虛型心房顫動(dòng)效果顯著，證明了麥冬、五味子相配伍治療心房顫動(dòng)的價(jià)值。藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則是在17個(gè)藥對(duì)中篩選出的置信度大于0.6的藥對(duì)，置信度越大說明前后2種或3種藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率越大。置信度前4位的依次為五味子-麥冬、牡蠣-龍骨、龍骨-牡蠣、麥冬-五味子，結(jié)合常用藥對(duì)前10位，認(rèn)為五味子-麥冬、龍骨-牡蠣為治療心房顫動(dòng)的核心藥物組合。龍骨、牡蠣相配鎮(zhèn)潛固澀、養(yǎng)陰攝陽，一入心經(jīng)，一入肝經(jīng)，既能鎮(zhèn)驚安神，又能平肝潛陽，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“是龍骨、牡蠣，固為補(bǔ)魂攝魄之妙藥”，龍骨、牡蠣的高頻率組合運(yùn)用也從側(cè)面說明了心房顫動(dòng)多屬于中醫(yī)神志病的范疇。

通過新方聚類得到的18個(gè)核心組合，是用來合成新處方的潛在組合。從功效看，除了前述益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、安神藥外，尚有黃芩、黃柏等清熱解毒藥，竹茹、陳皮、瓜蔞、半夏、石菖蒲等化痰祛濕藥，提示了除“虛”“瘀”外，“熱”“痰”亦為心房顫動(dòng)的重要致病因素。王振濤教授認(rèn)為心房顫動(dòng)的病機(jī)需抓住“虛”“熱”“瘀”，倡導(dǎo)養(yǎng)心安神法治療本病，與該分析相契合[7]。由18個(gè)核心組合演變出9首新的處方。新方2正是大補(bǔ)陰丸易知母為鱉甲，鱉甲與知母均能滋陰清熱，鱉甲另可潛陽以防心陽耗散，《本草經(jīng)解》曰“鱉甲氣味俱降，陰也”?？v觀全方，熟地黃滋陰生髓以充先天，黃柏瀉熱之力顯著，《本草化義》曰：“黃柏專瀉腎與膀胱之火”，鱉甲、龜甲助熟地黃以養(yǎng)陰，同時(shí)又增強(qiáng)了黃柏退熱的功效，全方補(bǔ)泄并施、培本清源，具有滋陰瀉火的功效，提示可能用于治療陰虛火旺、相火妄動(dòng)之心房顫動(dòng)。另外新方4為生脈散化裁，全方具有益氣養(yǎng)陰的功效，可能適用于氣陰兩虛的心房顫動(dòng)病人；新方5為瀉心湯加熟地黃、磁石組成，全方瀉火解毒、滋陰安神，提示用于火邪熾盛傷陰之心房顫動(dòng)的可能性；新方6為當(dāng)歸補(bǔ)血湯合炙甘草湯加減而來，有益氣養(yǎng)血滋陰的作用，或許適宜于氣血兩虛的心房顫動(dòng)病人；新方8為枳術(shù)湯加半夏、茯苓、石菖蒲而成，《金匱要略》曰：“心下堅(jiān)，大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術(shù)湯主之”，白術(shù)與枳實(shí)配伍，一健脾益氣，一逐飲消痞，攻補(bǔ)兼施，加半夏、茯苓、石菖蒲以補(bǔ)氣、燥濕化痰，共奏益氣健脾、祛除痰飲之功，適合氣虛痰飲停聚的心房顫動(dòng)病人。藥物關(guān)聯(lián)度則是描記藥物與藥物之間相關(guān)性的定量分析，可以是線性關(guān)系或非線性關(guān)系，具有復(fù)雜的運(yùn)算過程。關(guān)聯(lián)度最高的為枳殼-丹參，從功效看，說明理氣與活血的高度相關(guān)性，印證了氣為血之帥、氣行則血行的中醫(yī)理論。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，整理了當(dāng)代醫(yī)家治療心房顫動(dòng)的方劑共92首，分別對(duì)方藥的歸經(jīng)、四氣五味、用藥頻次、組方規(guī)律及新方分析進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)歸納。利用新方聚類合成的新方具備一定參考價(jià)值，對(duì)臨床開拓新藥有一定的提示作用。但通過運(yùn)算得到的信息存在機(jī)械化特征，缺乏臨床診病治病的多樣性、靈活性，合成新方的臨床實(shí)效及可行性尚待進(jìn)一步研究，并且新方?jīng)]有說明君臣佐使，亟須改進(jìn)。