沙庫巴曲纈沙坦對老年慢性HFrEF病人HRV及血清NT-proBNP、sST2、IL-6水平的影響

許 丁，趙春勇，趙慧慧，于 洋

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病(如高血壓性心臟病、冠心病、風濕性心臟病等)發(fā)展的終末階段，病人臨床表現(xiàn)以乏力(活動耐量受限)、液體潴留(肺淤血和外周水腫)、呼吸困難等為主。國外研究顯示，預計在未來20年內(nèi)，由于人口的老齡化和醫(yī)療水平的提高，慢性心力衰竭的患病率將增加25%，尤其是在老年人群中的患病率將明顯上升[1]。射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)是慢性心力衰竭的常見類型之一。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活是導致心力衰竭進展的關(guān)鍵過程之一，糾正失衡的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是有效防治心力衰竭的基礎(chǔ)。貝那普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，是老年慢性HFrEF病人改善心室重塑的常用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑之一[2]。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物，其不僅可拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，而且能作用于利鈉肽系統(tǒng)，具有促尿鈉排泄、降血壓、舒張血管、預防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)等作用，是當前臨床治療心力衰竭的新型神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑[3]。目前，國內(nèi)外關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦與貝那普利治療老年慢性HFrEF的有效性及安全性的對比分析報道較少。

研究報道，慢性HFrEF病人常出現(xiàn)由自主神經(jīng)功能異常所致的心率變異性(HRV)下降，這可能是疾病嚴重程度的重要標志[4]。研究證實，N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)是評估心力衰竭病人病情嚴重程度及預后的敏感生物標志物[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)、白介素(IL)-6可能參與了慢性HFrEF的發(fā)生、發(fā)展[6]。本研究采用沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性HFrEF病人，觀察其臨床療效及對病人HRV和血清NT-proBNP、sST2、IL-6水平的影響，以期為優(yōu)化老年慢性HFrEF抗心力衰竭治療方案提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月—2019年12月北京市平谷區(qū)醫(yī)院收治的150例老年慢性HFrEF病人，使用隨機數(shù)字表法將其隨機分成觀察組與對照組，每組75例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意。觀察組，男39例，女36例；年齡60～75(69.1±4.8)歲；高血壓33例，冠心病30例，瓣膜病7例，心肌病5例；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級26例，Ⅲ級34例，Ⅳ級15例。對照組，男41例，女34例；年齡60～74(68.0±5.2)歲；高血壓35例，冠心病29例，瓣膜病6例，心肌病5例；NYHA心功能分級：Ⅱ級24例，Ⅲ級37例，Ⅳ級14例。兩組病人基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.1.1 診斷標準 慢性HFrEF診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]標準執(zhí)行，即有癥狀和/或體征，左心室射血分數(shù)(LVEF)<40%。

1.1.2 納入標準 滿足慢性HFrEF診斷標準；年齡60～75歲；無貝那普利及沙庫巴曲纈沙坦使用禁忌證；自愿簽署知情同意書；NYHA心功能Ⅱ級～Ⅳ級；預期生存時間>1年。

1.1.3 排除標準 伴有血鉀>5.0 mmol/L、癥狀性低血壓[收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]等不宜使用貝那普利或沙庫巴曲纈沙坦者；肝、腎功能不全；確診為肺栓塞、心包疾病或心臟神經(jīng)癥等與慢性HFrEF具有類似癥狀的其他疾病者；既往有安裝輔助循環(huán)裝置史者；合并腦血管疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤或精神疾病者；血流動力學不穩(wěn)定者。

1.2 治療方法 所有對象均按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]給予相同的常規(guī)治療，包括一般治療：去除心力衰竭誘發(fā)因素、調(diào)整生活方式。對癥治療：利尿、降低心臟耗氧。對照組給予鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號：181003)改善心室重塑，每次2.5 mg、每天1次為起始劑量，之后根據(jù)老年病人血壓、心率等指標逐漸遞增(劑量遞增方式為每隔2周劑量倍增1次)至最佳劑量(每次10～20 mg，每天1次)后長期維持。觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號：20181005)口服治療，從每次25 mg、每天2次小劑量開始，根據(jù)老年受試者血壓、心率等情況逐漸遞增(每隔4周劑量加倍1次)至最大耐受劑量(每次50～100 mg，每天2次)后長期維持。連續(xù)治療6個月后評估兩組療效。

1.3 療效判定標準 治療6個月后，NYHA心功能分級改善≥2級，或心力衰竭基本控制者為顯效；NYHA心功能分級改善1級為有效； NYHA心功能分級無明顯改善為無效； NYHA心功能分級出現(xiàn)惡化為惡化[8]。

1.4 觀察指標 ①治療前及治療6個月時采用Philips公司生產(chǎn)的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀及配套經(jīng)胸探頭(2.5 MHz)對所有病人行常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖檢查，利用改良Simpson法測定LVEF，由M型超聲測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。②選用北京奕展聯(lián)創(chuàng)科技有限公司生產(chǎn)的YZ-MIC-12H型12導聯(lián)動態(tài)心電圖工作站測定治療前及治療6個月時兩組HRV，主要觀察時域參數(shù)全部竇性心搏RR間期的標準差(SDNN)及頻域參數(shù)低頻功率(LF)、高頻功率(HF)的變化。③治療前和治療6個月時各抽取1次肘靜脈血(每次5 mL)，分離血清后凍存于-80 ℃冰箱中備用；使用瑞士羅氏公司產(chǎn)的cobas e 601型電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測血清NT-proBNP水平，試劑盒(化學發(fā)光免疫分析法)均購自美國Cloud-Clone公司，操作按說明書；運用美國BioTek公司產(chǎn)的ELx800型酶標儀測定血清sST2、IL-6水平，試劑盒(酶聯(lián)免疫法)均由上海江萊生物提供，操作按說明書。④統(tǒng)計兩組在治療觀察周期內(nèi)的重復住院次數(shù)、累計住院天數(shù)及病人可能出現(xiàn)的藥物相關(guān)副反應(yīng)(包括低血壓、干咳、血管神經(jīng)性水腫等)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組超聲心動圖指標比較 兩組治療后LVEF均較治療前明顯增高，LVEDD、LVESD則均較治療前減小，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組超聲心動圖指標比較 (±s)

2.3 兩組HRV參數(shù)比較 兩組治療后SDNN、LF 和HF均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組HRV參數(shù)比較 (±s)

2.4 兩組血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平比較 兩組治療后血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平比較 (±s) 單位：ng/L

2.5 兩組短期預后比較 隨訪6個月，觀察組重復住院次數(shù)及累計住院天數(shù)分別為(0.7±0.3)次、(11.5±4.6)d，對照組重復住院次數(shù)、累計住院天數(shù)分別為(1.5±0.6)次、(17.7±6.3)d，觀察組重復住院次數(shù)，累計住院天數(shù)少于對照組(P<0.01)。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 隨訪6個月，對照組出現(xiàn)無癥狀性低血壓3例，干咳5例，頭暈1例；觀察組發(fā)生無癥狀性低血壓5例，干咳2例。觀察組不良反應(yīng)率為9.3%(7/75)，低于對照組的12.0%(9/75)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.280，P=0.597)。所有病人均未見血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、腎功能惡化等嚴重不良事件發(fā)生。

3 討 論

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示2000年我國35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，總體表現(xiàn)為男性低于女性(0.7%與1.0%)、城市高于農(nóng)村(1.1%與0.8%)、北方高于南方(1.4%與0.5%)[9]。隨著我國人口老齡化不斷加劇，慢性病(包括高血壓、冠心病等)的發(fā)病呈上升趨勢，加之對急性心血管疾病的治療進展，導致近20年來慢性心力衰竭在我國老年人群中的患病率持續(xù)升高?，F(xiàn)代醫(yī)學認為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度興奮是慢性心力衰竭病人癥狀加重進展、病情反復的主因，且早期代償機制對病人心功能通常是有益的，但長期神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的失衡會對心臟產(chǎn)生直接毒性作用，心功

能逐漸由代償向失代償轉(zhuǎn)變，而出現(xiàn)勞力受限或平臥受限、氣憋、胸悶等明顯癥狀和體征，并可導致射血分數(shù)明顯降低及嚴重的臨床癥狀和后果。因此神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是慢性心力衰竭治療的關(guān)鍵靶點。神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑ACEI一直被公認為時治療慢性心力衰竭的基石和首選藥物[10]。貝那普利作為臨床常用的ACEI，主要可通過選擇性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的形成，阻斷血管緊張素(Ang)Ⅰ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，進而減輕由AngⅡ所致的血管收縮及減少由AngⅡ刺激而引起的醛固酮分泌，最終發(fā)揮降低交感神經(jīng)興奮性、改善心排血量及預防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)等作用。研究證實，慢性HFrEF病人采取貝那普利治療能改善癥狀和運動能力，降低住院風險和死亡率[11]。盡管貝那普利等ACEI對慢性HFrEF有確切的保護作用，但療效仍有較大的提升空間。近年來，隨著新型抗心力衰竭藥物的不斷研發(fā)和問世，臨床抗心力衰竭的用藥策略亦不斷優(yōu)化。

臨床使用的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，不管是ACEI還是AngⅡ受體拮抗劑(ARB)等，這些藥物均可改善心力衰竭病人的近期臨床結(jié)局和遠期預后。近些年來，一個能同時作用于RAAS和利鈉肽系統(tǒng)兩個靶點的新型抗心力衰竭藥物沙庫巴曲纈沙坦的問世，給廣大慢性HFrEF病人帶來更多福音。沙庫巴曲纈沙坦是一種由纈沙坦(ARB)和沙庫巴曲[腦啡肽酶抑制劑(NEPI)]按1∶1的比例，以鈉鹽復合物的形式結(jié)合而成；其中沙庫巴曲可升高利鈉肽、AngⅠ、AngⅡ、緩激肽等內(nèi)源性血管活性肽水平，不過AngⅡ水平的增加會在一定程度上抵消緩激肽和利鈉肽的有利作用，但與纈沙坦同時使用，又可有效彌補沙庫巴曲的缺陷，可見兩者在擴張血管、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及改善心肌重構(gòu)等方面能起到協(xié)同作用，達到雙管齊下的治療目的[12]。臨床數(shù)據(jù)表明，與ACEI比較，沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF可明顯降低病人心血管死亡和心力衰竭住院的風險，且藥物安全性良好[13]?；诙囗椗R床試驗，美國已于2016年在其《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》中把沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭病人治療的Ⅰ類推薦[14]。在我國，沙庫巴曲纈沙坦于2017年獲準上市，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]指出，對于NYHA心功能Ⅱ級及Ⅲ級、有癥狀的慢性HFrEF病人，若血壓水平能耐受目標劑量的ACEI/ARB，推薦以沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB[7]。可見沙庫巴曲纈沙坦作為新型抗心力衰竭藥物，具有良好的應(yīng)用前景。

經(jīng)胸超聲心動圖是當前臨床上無創(chuàng)、準確、客觀地判斷心力衰竭病人心臟結(jié)構(gòu)與功能狀況的首選方法。本研究發(fā)現(xiàn)，貝那普利及沙庫巴曲纈沙坦均能明顯改善老年慢性HFrEF病人心室結(jié)構(gòu)和功能及降低血清NT-proBNP水平，但沙庫巴曲纈沙坦的改善作用更明顯；此外沙庫巴曲纈沙坦在為期6個月的治療觀察周期內(nèi)的重復住院次數(shù)、累計住院天數(shù)較貝那普利組均明顯減少，且整體療效更滿意，這與張相杰等[15]報道結(jié)果基本一致。從安全性評價來看，兩組副反應(yīng)均以無癥狀性低血壓和干咳為主，且發(fā)生率都不高，另外兩組均未見因嚴重不良事件而停藥或退組。提示沙庫巴曲纈沙坦有望成為老年慢性HFrEF病人抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活的新選擇。既往研究表明，成人慢性HFrEF病人采用ACEI和沙庫巴曲纈沙坦治療均有出現(xiàn)癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化和血管神經(jīng)性水腫等嚴重不良事件的風險，但本研究在6個月觀察期內(nèi)兩組均未見血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥等嚴重不良事件的發(fā)生，分析原因可能與本研究用藥的起始劑量均從小劑量開始，并采取逐漸遞增的方式逐漸滴定至最佳劑量有關(guān)，同時不排除與本研究納入病例數(shù)較少、觀察時間較短也有一定的關(guān)系[16]。因此，在沙庫巴曲纈沙坦使用過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測血鉀、血壓及腎功能，必要時減量或停用。

HRV可有效反映自主神經(jīng)(包括交感和副交感神經(jīng))對心血管系統(tǒng)的控制能力，其中時域參數(shù)SDNN主要反映自主神經(jīng)總的張力大小，而頻域參數(shù)LF、HF分別反映了交感和副交感神經(jīng)的張力大小。研究證實，自主神經(jīng)功能失衡是推動慢性HFrEF病程進展的關(guān)鍵因素，病人主要表現(xiàn)為HRV參數(shù)SDNN、LF和HF降低[17]。另外報道指出，當心肌細胞和成纖維細胞在受到生物機械損傷刺激時，會過度表達sST2，可使心肌缺血失去IL-33的保護作用，從而導致心肌纖維化和心室重塑，引起心功能障礙[18]。炎癥反應(yīng)是慢性HFrEF的重要病理過程，心力衰竭程度越重，則炎癥反應(yīng)越強烈。IL-6作為重要的炎性因子，可能通過誘導心肌細胞凋亡、抑制心肌收縮及促進心室重構(gòu)等途徑，加速病情惡化[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在改善自主神經(jīng)功能紊亂及下調(diào)血清中sST2、IL-6表達水平方面的作用較對照組更強，這可能是本研究老年慢性HFrEF病人采用沙庫巴曲纈沙坦治療能取得更為滿意的療效的關(guān)鍵原因之一。

綜上所述，與貝那普利比較，沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性HFrEF能進一步糾正病人的自主神經(jīng)失衡、抑制血清中sST2和IL-6的表達，從而進一步改善病人的心室結(jié)構(gòu)和功能，并明顯減少病人重復住院次數(shù)及累計住院天數(shù)，且安全性相當。沙庫巴曲纈沙坦是治療老年慢性HFrEF的新手段。但本研究結(jié)論尚需要大規(guī)模臨床試驗加以進一步驗證和補充。