老齡退行性心臟瓣膜病合并心房顫動(dòng)病人血清炎性因子表達(dá)水平變化

齊玉婕，陳偉剛，谷云飛，郭玉冰

老齡退行性心臟瓣膜病(senile degenerative heart valvular disease，SDHVD)為臨床常見心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，是指心臟瓣膜結(jié)締組織退行性變、纖維化、鈣化而出現(xiàn)的瓣膜或其支架功能異常，導(dǎo)致瓣膜關(guān)閉不全和狹窄[1]。其患病率可隨著年齡增長(zhǎng)而增加，研究顯示，我國患病率為3.5%～4.2%，而隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)生率逐年上升[2]。早期SDHVD并無明顯癥狀，但隨著年齡的增長(zhǎng)，其損害也逐漸加重，改變心臟形態(tài)和功能、紊亂心臟血流動(dòng)力學(xué)、誘發(fā)多種嚴(yán)重心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[3]。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)為SDHVD常見合并癥，可加速疾病進(jìn)程，影響預(yù)后。目前，臨床尚無特效藥物，治療多以緩解臨床癥狀為主。因此，研究其危險(xiǎn)因素并給予早期干預(yù)具有重要意義。Monkebery首先發(fā)現(xiàn)人在自然衰老過程中可出現(xiàn)鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄，并認(rèn)為是由退行性變導(dǎo)致，因此，既往研究多報(bào)道SDHVD與老化的關(guān)系[4]。但近年來研究表明，瓣膜組織對(duì)一些啟動(dòng)因子的反應(yīng)貫穿了SDHVD整個(gè)病程，炎癥反應(yīng)就是其中一種[5]。本研究觀察SDHVD合并心房顫動(dòng)病人血清炎性因子表達(dá)水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院心內(nèi)科2018年1月—2019年1月收治的200例SDHVD病人，均經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診，根據(jù)是否合并心房顫動(dòng)分為兩組，心房顫動(dòng)組72例，其中男48例，女24例；年齡60～82(68.19±5.23)歲；并發(fā)癥：糖尿病38例，冠心病58例，高血壓61例。非心房顫動(dòng)組128例，其中男80例，女48例；年齡60～86(68.72±5.44)歲；并發(fā)癥：糖尿病71例，冠心病105例，高血壓102例。另選取同時(shí)期心內(nèi)科收治的100例無心臟瓣膜鈣化病人為對(duì)照組，其中男65例，女35例；年齡60～86(67.85±5.32)歲；并發(fā)癥：糖尿病50例，冠心病75例，高血壓78例。3組病人一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) SDHVD符合美國心臟協(xié)會(huì)《心臟瓣膜病病人管理指南(2017)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥60歲，近1個(gè)月無感染和抗生素使用史[6]。心房顫動(dòng)經(jīng)心電圖確診，符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)《心房顫動(dòng)管理指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。病人及家屬均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 慢性血液透析者；艾滋病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病者；惡性腫瘤者；先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病等其他心臟疾病者；甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性腎功能不全、貧血等可導(dǎo)致鈣磷代謝異常疾病者。

1.3 方法

1.3.1 超聲心動(dòng)圖檢查 選擇飛利浦EPIQ7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5 MHz，指導(dǎo)受檢者取左側(cè)臥位或仰臥位，觀察瓣膜鈣化數(shù)量，并記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAID)、舒張功能參數(shù)(E/A ratio)。

1.3.2 血清炎性因子水平檢測(cè) 抽取病人清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑14 cm，去底層沉淀，取上清液置于-80 ℃環(huán)境下保存，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，試劑盒均由上海心語生物科技有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 3組病人心功能比較 非心房顫動(dòng)組LVEF、E/A均低于對(duì)照組，LVEDD、LAID均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；心房顫動(dòng)組LVEF、E/A明顯低于非心房顫動(dòng)組，LVEDD、LAID明顯高于非心房顫動(dòng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組病人心功能比較 (±s)

2.2 3組病人血清炎性因子水平比較 非心房顫動(dòng)組血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；心房顫動(dòng)組血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平明顯高于非心房顫動(dòng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組病人血清炎性因子水平比較 (±s)

2.3 心房顫動(dòng)組不同瓣膜病變數(shù)病人血清炎性因子水平比較 血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平隨著瓣膜病變數(shù)增加而升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 心房顫動(dòng)組不同瓣膜病變數(shù)病人血清炎性因子水平比較 (±s)

2.4 心房顫動(dòng)組血清炎性因子水平與心功能的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，心房顫動(dòng)組血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平與LVEF、E/A呈負(fù)相關(guān)(r=-0.489，P<0.05；r=-0.508，P<0.05；r=-0.561，P<0.05；r=-0.506，P<0.05；r=-0.674，P<0.05；r=-0.683，P<0.05；r=-0.683，P<0.05；r=-0.645，P<0.05)；與LVEDD、LAID呈正相關(guān)(r=0.656，P<0.05；r=0.655，P<0.05；r=0.630，P<0.05；r=0.591，P<0.05；r=0.560，P<0.05；r=0.637，P<0.05；r=0.627，P<0.05；r=0.770，P<0.05)。

3 討 論

SDHVD是一種與增齡相關(guān)的疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體器官會(huì)逐漸老化退變，而心臟為機(jī)體重要?jiǎng)恿ζ鞴伲淅匣癁楸厝悔厔?shì)。心臟老化主要為瓣膜、膜環(huán)、心肌老化，研究顯示，我國目前瓣膜病病人高達(dá)近100萬人，65歲以上老年人出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄的概率為2%～3%，其中SDHVD為最常見致病因素[8]。SDHVD常并發(fā)多種心律失常，其中又以心房顫動(dòng)最常見，主動(dòng)鈣化引起瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，致使左心室增厚、肥大，進(jìn)一步擴(kuò)大左心房，增加其壓力，損害心肌超微結(jié)構(gòu)，異常增加心房肌異位起搏點(diǎn)興奮性和自律性[9]。并發(fā)心房顫動(dòng)后可繼發(fā)心房附壁血栓，鈣化斑塊或栓子脫落可引起體循環(huán)栓塞，是導(dǎo)致病人殘疾、死亡的重要原因，嚴(yán)重威脅老年人生命健康[10]。目前，對(duì)SDHVD的治療尚無有效藥物，而合并心房顫動(dòng)后風(fēng)險(xiǎn)增加。既往研究多認(rèn)為其是一個(gè)自然衰老的被動(dòng)過程，但并不能完全解釋SDHVD發(fā)病過程，隨著研究的深入，越來越多研究表明，SDHVD并不是單純與老齡化有關(guān)的退行性病變，還可能與瓣膜組織對(duì)某種啟動(dòng)因子的反應(yīng)有關(guān)[11]。

Fukumoto等[12]研究顯示，SDHVD的病理改變過程與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)相似，是一種慢性炎癥反應(yīng)，炎性因子和免疫細(xì)胞參與了其發(fā)生及發(fā)展過程。一項(xiàng)病理組織研究發(fā)現(xiàn)，正常主動(dòng)脈瓣膜幾乎沒有炎性細(xì)胞，早期瓣膜狹窄后則會(huì)引起泡沫樣巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤，隨著疾病的進(jìn)展，鈣化區(qū)域周圍可出現(xiàn)大量T、B淋巴細(xì)胞聚集，并伴有肥大細(xì)胞(mast cells，MC)浸潤，而肥大細(xì)胞本身含有中性蛋白酶、致炎因子、肝素、組胺等介質(zhì)，當(dāng)肥大細(xì)胞被激活時(shí)，這些介質(zhì)則會(huì)參與瓣膜鈣化(valvular calcification，VC)[13]。同時(shí)T、B淋巴細(xì)胞還可釋放大量致炎因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞釋放水解酶、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子，縮短瓣膜鈣化過程，加速病情進(jìn)展[14]。C反應(yīng)蛋白(CRP)為一種急性期反應(yīng)蛋白，由人體肝臟合成分泌，可在白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、TNF-α等炎性因子刺激肝臟后合成。生理情況下，其血液中CRP含量極微，在手術(shù)創(chuàng)傷、組織損傷、炎癥、細(xì)菌感染等應(yīng)激反應(yīng)下可顯著提升，其反應(yīng)水平與組織損傷程度成正比，同時(shí)還可參與炎癥過程，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞的吞噬作用，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，參與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，隨著病變消退、組織、結(jié)構(gòu)、功能等恢復(fù)，其水平可逐漸恢復(fù)正常，目前已被作為預(yù)測(cè)心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[15]。hs-CRP與CRP為同種物質(zhì)，因其檢測(cè)方法更靈敏而命名，相比CRP能更好地反映低水平CRP變化。IL-1為炎性因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)始動(dòng)因子，主要由白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)和IL-1β組成，二者生物學(xué)活性相似，但I(xiàn)L-1α僅能于局部起作用，IL-1β則能于全身分泌并循環(huán)作用，為急性期炎性敏感和特異的指標(biāo)，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，過度分泌可促進(jìn)成纖維細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致心肌纖維化，改變心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)，降低心肌收縮功能，還可促進(jìn)TNF-α分泌，加重組織結(jié)構(gòu)損傷[16-17]。白細(xì)胞介數(shù)-8(IL-8)是急性期快速反應(yīng)蛋白，為趨化性細(xì)胞因子超家族成員，可激活血小板，釋放顆粒，導(dǎo)致血小板黏附和聚集，促進(jìn)血栓形成[18]。還能促進(jìn)心肌細(xì)胞間黏附分子1、CD11、CD18高表達(dá)，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞于中性粒細(xì)胞黏附，釋放活性氯離子、髓過氧化酶、氧化自由基，損傷瓣膜組織和心肌細(xì)胞[19]。TNF-α為促炎細(xì)胞因子，由激活的單核-巨噬細(xì)胞分泌，可通過旁分泌和自分泌途徑結(jié)合靶細(xì)胞上TNF-α受體發(fā)揮其生物學(xué)功能。生理狀態(tài)下，其血清含量極低，在炎癥、感染、腫瘤、組織損傷等情況下可迅速升高，能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低其通透性，損傷血管內(nèi)皮功能，并能促進(jìn)損傷局部激活釋放炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8、細(xì)胞間黏附因子1等合成及釋放強(qiáng)化炎性反應(yīng)[20]。研究表明，成熟心肌細(xì)胞可分泌TNF-α，當(dāng)心肌受損時(shí)則會(huì)大量釋放，降低其收縮能力，促進(jìn)心室重構(gòu)，并能通過損傷血管內(nèi)皮形態(tài)及功能，引起細(xì)胞器和細(xì)胞膜損害，參與心臟瓣膜鈣化[21]。本研究結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)組血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平明顯高于非心房顫動(dòng)組(P<0.05)，非心房顫動(dòng)組血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，心房顫動(dòng)組不同瓣膜病變數(shù)病人血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平隨著瓣膜病變數(shù)增加而升高(P<0.05)，說明炎性因子參與了SDHVD發(fā)病，且隨著其水平的上升，病情惡化越嚴(yán)重。既往研究認(rèn)為，SDHVD在沒有出現(xiàn)臨床癥狀的亞臨床階段對(duì)瓣膜損害很小，不會(huì)出現(xiàn)明顯血流流動(dòng)力學(xué)變化[22]。但本研究結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)組LVEF、E/A明顯低于非心房顫動(dòng)組(P<0.05)，LVEDD、LAID明顯高于非心房顫動(dòng)組(P<0.05)；非心房顫動(dòng)組LVEF、E/A明顯低于對(duì)照組，LVEDD、LAID明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示早期SDHVD已出現(xiàn)心功能損傷，合并心房顫動(dòng)后損傷進(jìn)一步加重。分析心房顫動(dòng)可大幅度增加心搏頻率，影響心房收縮功能，降低射血量，導(dǎo)致心功能惡化。Pearson相關(guān)性分析顯示，心房顫動(dòng)組血清hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平與LVEF、E/A呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與LVEDD、LAID呈正相關(guān)(P<0.05)，說明炎性因子水平變化與病人心功能有密切關(guān)系。分析是炎癥反應(yīng)能促進(jìn)瓣膜鈣化，致使瓣膜異常增厚，失去原有彈性，影響其開閉功能，最終導(dǎo)致心功能受損。

綜上所述，SDHVD合并心房顫動(dòng)病人血清炎性因子水平明顯提升高，與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，心功能隨著炎性因子水平的升高而降低。