血清可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1、尾加壓素Ⅱ水平與冠狀動(dòng)脈慢血流的關(guān)系

李 娟，周 國

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)是指無阻塞冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)的循環(huán)延遲，在影像學(xué)表現(xiàn)為正常冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端出現(xiàn)顯影延遲現(xiàn)象[1]。隨著冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)的提高和臨床普及，冠狀動(dòng)脈慢血流檢出率不斷增加，冠狀動(dòng)脈慢血流可導(dǎo)致急性冠脈綜合征、惡性心律失常和心源性猝死等嚴(yán)重心血管事件，逐漸受到關(guān)注[2]。識(shí)別冠狀動(dòng)脈慢血流有助于早期治療，預(yù)防嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生?？扇苄阅貥友趸兔芏戎鞍资荏w-1(soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLOX-1)是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)受體的可溶性形式，在外周血液中可檢測到，sLOX-1具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)功能，參與動(dòng)脈粥樣硬化損傷過程[3]。尾加壓素Ⅱ(urotensin-Ⅱ，UⅡ)是一種生長抑素環(huán)肽，在心血管系統(tǒng)廣泛分布，參與充血性心力衰竭、冠心病、高血壓等心血管疾病發(fā)病過程[4]。sLOX-1、UⅡ在冠狀動(dòng)脈慢血流中的作用機(jī)制尚不清楚。本研究探討血清sLOX-1、UⅡ水平與冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)病的關(guān)系以及對冠狀動(dòng)脈慢血流的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月—2020年7月山東省立第三醫(yī)院收治的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查提示冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄但存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象病人82例為冠狀動(dòng)脈慢血流組。冠狀動(dòng)脈慢血流診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用Judkins法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查(西門子C臂冠狀動(dòng)脈造影機(jī)器，5F冠狀動(dòng)脈造影導(dǎo)管)，采用校正心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流幀數(shù)法評價(jià)冠狀動(dòng)脈血流速度，幀數(shù)>27幀為冠狀動(dòng)脈慢血流[5]。另選取同期冠狀動(dòng)脈造影檢查提示冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄且冠狀動(dòng)脈血流正常的病人51例為對照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①因胸悶、胸痛、心前區(qū)不適就醫(yī)，住院行冠狀動(dòng)脈造影檢查；②未進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入、靜脈溶栓、擴(kuò)張手術(shù)；③無冠狀動(dòng)脈痙攣、無冠狀動(dòng)脈內(nèi)氣體栓塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有先天性心臟病、瓣膜病、心肌?。虎诤喜⒚庖咝约膊?、急慢性感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；③嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常者；④既往心臟手術(shù)史或近3個(gè)月大手術(shù)史后者；⑤合并肝、腎、肺等重要臟器損傷者。

1.3 血清sLOX-1、UⅡ檢測 受試者均于入院24 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血5 mL，注入促凝試管待血液凝固取上層液于離心管，置于TDZ4-WS低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(長沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血清保存于-70 ℃低溫冰箱(美國Thermo公司)，48 h內(nèi)完成待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清sLOX-1、UⅡ水平，儀器為瑞士Hamilton FAME全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，試劑盒購自美國R&D公司。

1.4 臨床資料收集 收集病人年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、心率、收縮壓、舒張壓、生化指標(biāo)[總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿酸(uric acid，UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、血小板(platelet，PLT)]。采用羅氏 Modular全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、TP、AIb、BUN、SCr、UA、ALT、AST。采用雅培I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測FPG。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測WBC計(jì)數(shù)、PLT。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 冠狀動(dòng)脈慢血流組年齡、男性比例、吸煙史比例、心率、BMI、UA、FPG、WBC均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組血清sLOX-1、UⅡ水平比較 冠狀動(dòng)脈慢血流組血清sLOX-1、UⅡ水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清sLOX-1、UⅡ水平比較 (±s)

2.3 冠狀動(dòng)脈慢血流病人血清sLOX-1、UⅡ水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈慢血流病人血清sLOX-1、UⅡ水平與WBC計(jì)數(shù)、UA、TIMI血流幀數(shù)呈正相關(guān)(r值分別為0.496，0.501，0.601，0.438，0.506，0.637，P均<0.05)。詳見表3。

表3 血清sLOX-1、UⅡ水平與冠狀動(dòng)脈慢血流病人臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 冠狀動(dòng)脈慢血流的影響因素分析 構(gòu)建影響冠狀動(dòng)脈慢血流的Logistic回歸模型，以是否發(fā)生冠狀動(dòng)脈慢血流為因變量(賦值：0=否，1=是)，年齡(連續(xù)性變量)、性別(賦值：1=女，2=男)、吸煙史(賦值：1=否，2=是)、心率(連續(xù)性變量)、BMI(連續(xù)性變量)、UA(連續(xù)性變量)、FPG(連續(xù)性變量)、WBC計(jì)數(shù)(連續(xù)性變量)、sLOX-1(連續(xù)性變量)、UⅡ(連續(xù)性變量)為自變量，逐步法排除無關(guān)變量(α入=0.05，α出=0.10)，校正年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等混雜因素，最終得出吸煙史、血清sLOX-1、UⅡ水平是冠狀動(dòng)脈慢血流的影響因素(P<0.01)。詳見表4。

表4 冠狀動(dòng)脈慢血流影響因素的Logistic回歸分析

2.5 血清sLOX-1、UⅡ水平診斷冠狀動(dòng)脈慢血流的價(jià)值分析 sLOX-1、UⅡ預(yù)測冠狀動(dòng)脈慢血流的最佳截?cái)嘀捣謩e為206.01 ng/mL、102.34 mg/L，ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.742，0.790，sLOX-1+UⅡ預(yù)測冠狀動(dòng)脈慢血流的AUC為0.932(見圖1)，大于單獨(dú)sLOX-1、UⅡ(Z值分別為2.645，2.551，P均<0.05)，sLOX-1、UⅡ、sLOX-1+UⅡ預(yù)測冠狀動(dòng)脈慢血流的靈敏度、特異度、約登指數(shù)見表5。

表5 sLOX-1、UⅡ、sLOX-1+UⅡ預(yù)測冠狀動(dòng)脈慢血流的效能

圖1 sLOX-1、UⅡ、sLOX-1+UⅡ預(yù)測冠狀動(dòng)脈慢血流的ROC曲線圖

3 討 論

冠狀動(dòng)脈慢血流臨床表現(xiàn)以胸悶、胸痛等類似冠心病癥狀為主，病情進(jìn)展可能出現(xiàn)急性冠脈綜合征、惡性心律失常等嚴(yán)重后果，威脅病人生命。冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是多種因素共同作用的結(jié)果，已有研究顯示，微血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、血液黏滯度增加、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等均可能與冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)病有關(guān)[6]。目前，診斷冠狀動(dòng)脈慢血流的方法主要為冠狀動(dòng)脈造影，但是該方法有創(chuàng)，檢查費(fèi)用較高。生物學(xué)指標(biāo)檢測簡便、快捷、經(jīng)濟(jì)，探討與冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生密切相關(guān)的分子機(jī)制，對冠狀動(dòng)脈慢血流早期診斷有重要意義[7]。

LOX-1是內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的ox-LDL受體，LOX-1通過結(jié)合內(nèi)吞ox-LDL介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、增殖、遷移、增厚，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，被認(rèn)為是急性冠脈綜合征、冠心病等潛在生物學(xué)標(biāo)志物[8]。sLOX-1由胞外結(jié)構(gòu)域降解后釋放入血，與多種血管內(nèi)皮損傷機(jī)制有關(guān)，由于外周血檢測快捷，sLOX-1在臨床應(yīng)用前景更為廣闊[9]?，F(xiàn)有報(bào)道顯示，sLOX-1在急性冠脈綜合征病人中出現(xiàn)峰值的時(shí)間早于肌鈣蛋白T，預(yù)測急性冠脈綜合征預(yù)后具有較高靈敏度和特異度[10]。sLOX-1與冠心病冠脈粥樣硬化斑塊程度有關(guān)，與經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后2年內(nèi)主要心血管事件有關(guān)[11]。sLOX-1在冠狀動(dòng)脈慢血流中的研究尚不多見，是否可用作冠狀動(dòng)脈慢血流診斷血清學(xué)指標(biāo)尚待探討。本研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈慢血流組血清sLOX-1水平明顯升高，sLOX-1水平與WBC計(jì)數(shù)、UA、TIMI血流幀數(shù)呈正相關(guān)，UA、炎癥反應(yīng)均被證實(shí)與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，sLOX-1可能與炎癥反應(yīng)在微血管和內(nèi)皮功能障礙發(fā)病機(jī)制中存在協(xié)同作用，提示sLOX-1的升高可能是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減慢的原因之一[12]。回歸分析結(jié)果顯示，高sLOX-1水平是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈慢血流的原因，分析機(jī)制可能為：sLOX-1與ox-LDL激活后可激活細(xì)胞膜上NADPH 氧化酶，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧大量產(chǎn)生，一氧化氮生成減少，引起內(nèi)皮功能障礙[8]。其次，sLOX-1生成增多誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附，促使趨化因子、炎性因子表達(dá)，加重血管炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞泡沫化，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[13]。sLOX-1介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可明顯影響冠狀動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致血流速度減慢，引起冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象。

UⅡ是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的收縮血管活性物質(zhì)，在心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、脂質(zhì)沉積血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，發(fā)揮調(diào)節(jié)心肌、縮血管、促心肌成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖等功能[15]。UⅡ在心肌纖維化疾病、左心室肥厚、心肌梗死等疾病發(fā)病機(jī)制中均扮演重要角色[15-17]。UⅡ與冠狀動(dòng)脈慢血流相關(guān)性的報(bào)道并不多見，本研究探討血清UⅡ水平與冠狀動(dòng)脈慢血流的發(fā)病的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈慢血流病人中UⅡ水平明顯升高，高水平UⅡ與冠狀動(dòng)脈慢血流的發(fā)生密切相關(guān)，機(jī)制可能為：血管內(nèi)皮功能依賴于內(nèi)源性血管收縮和舒張平衡，冠狀動(dòng)脈慢血流病人存在內(nèi)源性血管收縮和擴(kuò)張系統(tǒng)失衡，UⅡ作為強(qiáng)收縮血管物質(zhì)，其收縮血管作用是內(nèi)皮素-1的10～100倍，UⅡ可釋放內(nèi)皮縮血管肽，通過增加冠狀動(dòng)脈阻力減緩血液流通，形成冠狀動(dòng)脈慢血流[18]。另一種解釋為，UⅡ通過參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程影響冠脈血流動(dòng)力學(xué)，UⅡ在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)和脂質(zhì)沉積血管平滑肌細(xì)胞中高度表達(dá)，促使平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度關(guān)系密切，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可能導(dǎo)致管腔狹窄，冠脈彈性降低，導(dǎo)致血流阻力增加，速度減慢[19-20]。本研究中相關(guān)性分析結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈慢血流病人血清UⅡ水平與WBC計(jì)數(shù)、UA、TIMI血流幀數(shù)呈正相關(guān)，說明UⅡ和WBC計(jì)數(shù)、UA可能存在相互作用機(jī)制，共同導(dǎo)致了冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)生。機(jī)制可能為：機(jī)體慢性低度炎癥反應(yīng)影響血管內(nèi)皮功能，引起UⅡ釋放，在炎癥反應(yīng)、UⅡ縮血管效應(yīng)以及高UA血癥介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷共同作用下，發(fā)生了冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變。

本研究中ROC分析結(jié)果顯示，sLOX-1、UⅡ診斷冠狀動(dòng)脈慢血流的AUC分別為0.742，0.790，提示sLOX-1、UⅡ均可為冠狀動(dòng)脈慢血流診斷提供一定參考，但均存在靈敏度不足弊端，聯(lián)合sLOX-1、UⅡ明顯提高了診斷效能，說明sLOX-1、UⅡ均升高的病人冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變更為明顯，確診冠狀動(dòng)脈慢血流的可能性更大。本研究中Logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙史與冠狀動(dòng)脈慢血流的發(fā)生有關(guān)，是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，長期大量吸煙可引起血管內(nèi)皮功能、血管收縮和舒張功能受損，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[21]。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈慢血流病人血清sLOX-1、UⅡ水平均升高，sLOX-1、UⅡ升高是冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，可以作為臨床冠狀動(dòng)脈慢血流診斷的輔助血清學(xué)指標(biāo)，為臨床治療提供新的靶點(diǎn)和方向。