生脈開痹湯治療冠心病心絞痛的療效及對(duì)血清FKN、SFRP5水平的影響

李 妍，李 紅，田 潔

冠心病主要是由冠脈粥樣硬化所造成的血管阻塞、狹窄，從而引發(fā)的心肌壞死、缺血和缺氧的臨床綜合征，其主要表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心絞痛[1-2]。中醫(yī)根據(jù)冠心病主要癥狀將其歸于“心痛”“心痹”“胸痹”等范疇，將冠心病心絞痛歸于“胸痹心痛”范疇，是由各種原因所致的心脈痹阻，從而引起喘息不得臥、胸痛徹背以及胸悶等[3-4]。大部分病人為虛標(biāo)實(shí)證，其中本虛包括血瘀、陽虛和陰虛，標(biāo)實(shí)則是以寒凝、氣滯、血瘀和痰濁為主，其為多因素引起的疾病，腎氣虧虛、臟腑衰弱、外邪侵襲、情志內(nèi)傷和飲食勞逸均能造成胸痹心痛、痹阻心脈、內(nèi)生痰飲、脾失健運(yùn)、心氣不足和心陽不振，因而中醫(yī)主要治療方式為化瘀化濕和通脈消痹[5]。目前，冠心病主要的治療方式為西藥常規(guī)治療，有效拮抗動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而對(duì)病人的血管內(nèi)皮功能進(jìn)行保護(hù)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病療效高于單一西藥治療[6]。生脈開痹湯能夠生經(jīng)開脈，有效阻抗心脈痹阻，去除血瘀、氣滯，起到通脈消痹之作。fractalkine(FKN)作為一種獨(dú)特的趨化因子，有研究證實(shí)FKN與冠心病有著密切關(guān)系，其血清表達(dá)情況可以反映病人疾病嚴(yán)重情況[7]。血清分泌型卷曲蛋白5(SFRP5)是最新發(fā)現(xiàn)的抗炎脂肪細(xì)胞因子，近期研究發(fā)現(xiàn)其血清水平與病人冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。本研究觀察生脈開痹湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療對(duì)冠心病病人血清FKN和SFRP5水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2019年3月唐山市中醫(yī)醫(yī)院收治的冠心病心絞痛病人100例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。觀察組，男36例，女14例；年齡40～76(58.32±3.28)歲；病程1～23(5.08±3.94)年；心絞痛分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)5例；有飲酒史16例，有吸煙史31例；既往病史：腦卒中12例，糖尿病14例，高血壓29例。對(duì)照組，男35例，女15例；年齡為37～74(57.51±4.51)歲；病程1～22(5.63±4.09)年；心絞痛分級(jí)：Ⅰ級(jí)為21例，Ⅱ級(jí)為24例，Ⅲ級(jí)為5例；有飲酒史者17例，有吸煙史29例；既往病史：腦卒中13例，糖尿病15例，高血壓27例。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南》，并且參考加拿大心血管學(xué)會(huì)(CCS)關(guān)于心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[11]中氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)，胸痛、胸悶為主癥，脈澀或弱、舌質(zhì)紫，或有苔白、瘀斑，自汗，神倦乏力，心悸氣短為次癥。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)病人有明顯心肌缺血；②病人CCS心絞痛分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；③通過含化硝酸甘油或者休息的方式癥狀可緩解，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)≥2次，緩解時(shí)間5～10 min；④年齡37～76歲；⑤能完成治療周期；⑥病人對(duì)于此研究知情，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不穩(wěn)定型心絞痛；②在進(jìn)入治療前6個(gè)月曾出現(xiàn)重度心律失常、急性心肌梗死或者患有其他心臟疾??；③患有重度高血壓[≥180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]或嚴(yán)重肝、肺功能不全以及造血系統(tǒng)疾?。虎苡行呐K起搏器植入史；⑤近期重大手術(shù)史；⑥合并惡性腫瘤；⑦對(duì)本研究所用藥物過敏；⑧合并精神疾病。

1.3 治療方法 對(duì)照組病人給予β受體阻滯劑、調(diào)脂藥物和抗血小板藥物進(jìn)行治療，其中包括口服阿司匹林腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))，每日1次，每次100 mg；口服阿托伐他汀鈣片(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051409，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))晚飯后口服，每次10 mg；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20150045，Astra Zeneca AB生產(chǎn))，每日2次，每次6.25～12.50 mg；合并糖尿病和高血壓的病人同時(shí)給予降糖和降壓治療。心絞痛發(fā)作時(shí)囑病人臥病休息，嚴(yán)重時(shí)舌下含化硝酸甘油(國(guó)藥準(zhǔn)字：H11021022，北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.5 mg。觀察組病人在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予生脈開痹湯進(jìn)行治療，處方：黃連6 g，桂枝7 g，紅花9 g，延胡索9 g，炙甘草10 g，黃精10 g，法半夏10 g，何首烏10 g，干姜12 g，當(dāng)歸12 g，郁金12 g，枳實(shí)15 g，橘紅15 g，川芎15 g，刺五加15 g，炒白術(shù)15 g，澤瀉15 g，瓜蔞20 g，黃芪20 g，丹參20 g。血脂高則去除黃精、炙甘草，另加薏苡仁15 g、山楂30 g；痰濁壅塞則減黃精、炙甘草，另加蒼術(shù)10 g、厚樸12 g；畏寒肢冷、面浮足腫者減紅花、川芎、黃精、郁金，另加熟附片6 g；心臟刺痛則加乳香6 g。以上所有藥物均由唐山市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供，并且由醫(yī)院制劑室煎制，取400 mL，每袋200 mL，早晚溫服，共治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)癥狀及體征觀察 治療前和治療8周后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)準(zhǔn)則：試行》[11]對(duì)病人腰膝酸軟、畏寒肢冷、疲倦乏力、氣短心悸、胸痛胸悶等中醫(yī)證候的改善情況，應(yīng)用3級(jí)評(píng)分，每項(xiàng)為0～2分，評(píng)分越低則表示病人癥狀改善越明顯。

1.4.2 心絞痛、心電圖療效評(píng)定 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均參照《冠心病心絞痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[12]，心絞痛療效，無效：病人心絞痛持續(xù)時(shí)間、發(fā)作程度和發(fā)作次數(shù)與治療前無差異或者加重；有效：病人心絞痛持續(xù)時(shí)間、發(fā)作程度和發(fā)作次數(shù)均明顯減少；顯效：病人心絞痛癥狀基本消失或消失。心電圖療效，無效：病人心電圖無改善或者加重；有效：治療后病人S-T段降低回升≥0.05 mV，導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變由平坦轉(zhuǎn)為直立或者變淺，病人房室傳導(dǎo)阻滯改善；顯效：病人心電圖基本恢復(fù)正常。

1.4.3 血清標(biāo)志物測(cè)定 分別于治療前后采集病人外周血，離心收集血清并放于4 ℃冰箱存儲(chǔ)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)檢測(cè)病人外周血中肌鈣蛋白I(cTnl)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達(dá)水平，所用試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供，具體操作步驟均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4 血液流變學(xué)改變情況 檢測(cè)兩組治療前后全血黏度高切、全血黏度低切、血小板聚集率、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

1.4.5 血清FKN和SFRP5含量檢測(cè) 應(yīng)用ELISA對(duì)病人血清中FKN和SFRP5含量進(jìn)行檢測(cè)，F(xiàn)KN檢測(cè)實(shí)驗(yàn)所用試劑盒由Elabscieace公司提供，SFRP5檢測(cè)實(shí)驗(yàn)所用試劑盒由美國(guó)R&D公司提供，具體操作步驟均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前，兩組腰膝酸軟、畏寒肢冷、疲倦乏力、氣短心悸、胸痛胸悶等中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且觀察組各癥狀的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組心電圖和心絞痛療效比較 治療后，觀察組心絞痛總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心電圖和心絞痛療效比較

2.3 兩組治療前后血清標(biāo)志物變化情況比較 治療后，兩組cTnl和hs-CRP水平均較治療前降低，VEGF水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后，觀察組cTnl和hs-CRP水平低于對(duì)照組，VEGF水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清標(biāo)志物變化情況 (±s)

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)情況比較 治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均有所下降，而且觀察組病人各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)情況比較 (±s)

2.5 兩組治療前后血清FKN和SFRP5水平比較 治療后，兩組病人血清FKN水平均有所降低，觀察組FKN水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組病人的血清SFRP5水平有所升高，且觀察組的血清SFRP5水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清FKN和SFRP5水平比較 (±s)

3 討 論

中醫(yī)學(xué)并沒有冠心病這一病名，主要根據(jù)其癥狀將其歸為“真心痛”和“胸痹”的范疇，冠心病心絞痛的主要病位在心，與脾臟有著密切關(guān)系[13]。心主血脈，周身血液于脈管中循環(huán)，濡養(yǎng)周身；氣血生化之源在于脾臟，應(yīng)用五谷精微營(yíng)養(yǎng)五臟。年老者脾氣虛弱、外邪損傷脾胃、飲食失節(jié)或寒均可致使病人脾胃功能運(yùn)化失常；如病人脾胃虛弱，則將導(dǎo)致氣和血化乏源，進(jìn)而心氣變?nèi)?，氣不行則津液、氣血運(yùn)行緩慢，血液運(yùn)行不暢則積瘀于脈中，津液運(yùn)行不暢則化為痰，淤血可至氣機(jī)阻滯不通，同時(shí)會(huì)痹阻心脈，引起病人胸悶、心痛[14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病心絞痛應(yīng)在補(bǔ)氣基礎(chǔ)之上做到祛瘀祛痰，最終標(biāo)本兼治[15]。

唐山市中醫(yī)醫(yī)院根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，在傳統(tǒng)西醫(yī)治療基礎(chǔ)之上給予病人生脈開竅湯進(jìn)行治療，方中甘草祛痰止咳、清熱解毒、調(diào)和諸藥，水蛭逐瘀消癥、破血通經(jīng)，紅花散濕祛腫、活血化瘀，法半夏燥濕化痰，桃仁、川芎活血化瘀，陳皮燥濕化痰、理氣健脾，石菖蒲開竅豁痰、化濕開胃，白術(shù)燥濕利水、健脾益氣，云茯苓健脾寧心、利水滲濕，黨參健脾益肺、補(bǔ)中益氣，黃芪利水消腫、益氣固表，諸藥共用共奏健脾化痰、化瘀通絡(luò)和益氣活血之效[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪能夠擴(kuò)張血管，有效緩解心血管疾病，黨參中含有的波甾酮和波甾醇等多種有效成分，可抑制血小板，改善心功能，白術(shù)具有鎮(zhèn)靜、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)和擴(kuò)張血管的作用，石菖蒲能夠有效降低血液黏度，川芎中含有川芎嗪等活性成分能夠抑制血小板聚集，減少心肌細(xì)胞損傷，半夏具有抗凝調(diào)節(jié)血脂之功效，紅花中含有黃花黃色素，可以增加冠狀動(dòng)脈的血流量，還能夠發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[17-18]。本研究觀察組治療后中醫(yī)證候療效和體征評(píng)分(腰膝酸軟、畏寒肢冷、疲倦乏力、氣短心悸、胸痛胸悶)優(yōu)于對(duì)照組，心絞痛療效也優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)之上輔助以生脈開痹湯治療冠心病心絞痛可以明顯提高治療效果。

生脈開痹湯能擴(kuò)張血管減少血管容量丟失，進(jìn)而避免心排血量的降低以及心臟充盈受限，防止器官缺氧缺血，抑制血清心肌抑制因子產(chǎn)生，減少心肌細(xì)胞損傷。本研究表明觀察組治療后血液流變學(xué)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，可能與生脈開痹湯中的紅花、桃仁和川芎等藥物的抑制血小板聚集、抗凝和擴(kuò)張血管有關(guān)。觀察組治療后cTnl和hs-CRP水平低于對(duì)照組，VEGF水平高于對(duì)照組(P<0.05)，這表明生脈開痹湯能夠保護(hù)病人的血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)缺血心肌血管再生，下調(diào)機(jī)體的炎性因子水平，達(dá)到化瘀通絡(luò)、益氣活血之功效。

FKN是CX3C家族中的一員，具有趨化和黏附的特性，與很多炎癥疾病的發(fā)生相關(guān)，其表達(dá)水平與冠心病之間成正相關(guān)[19]。Stolla等[20]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KN在冠心病發(fā)病的早期便有表達(dá)，其還參與了巨噬細(xì)胞的募集從而對(duì)血管壁造成損傷。本研究表明，經(jīng)過治療，兩組病人的FKN水平均有一定程度下降，且治療后觀察組病人的FKN水平低于對(duì)照組，這表明觀察組冠心病心絞痛的改善狀況優(yōu)于對(duì)照組。生脈開痹湯中的川芎等藥物能夠抑制血小板聚集，減少心肌細(xì)胞損傷，從而降低病人血清FKN水平，而且觀察組的血液流變學(xué)改善情況也優(yōu)于對(duì)照組，可能與FKN水平降低有關(guān)；任培樂等[21]研究也證明冠心病病人FKN水平與病人hs-CRP水平具有相關(guān)性，且生脈開痹湯能夠顯著降低hs-CRP水平，進(jìn)而降低FKN水平。

SFRP5作為SFRP家族中的一員，其水平下降會(huì)提升巨噬細(xì)胞活性，促進(jìn)病人粥樣斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，使斑塊變薄從而易破裂，其能夠反映病人冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，從而反映冠心病的嚴(yán)重程度[22]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過治療之后，兩組病人的SFRP5水平均有一定程度上升，而且觀察組的SFRP5水平高于對(duì)照組。生脈開痹湯中紅花的散濕祛腫、活血化瘀以及桃仁、川芎的活血化瘀的作用得以發(fā)揮，使病人的冠心病心絞痛得到了更好地改善；楊雪等[23]研究證明冠心病病人血清SFRP5水平與炎癥因子水平有相關(guān)性，而生脈開痹湯組病人的hs-CRP水平有著更明顯的下降，這樣有可能是該組病人SFRP5水平上升更多的原因。

綜上所述，應(yīng)用生脈開痹湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛效果顯著，能夠有效改善病人的血液流變性，能夠有效降低cTnl和 hs-CRP水平，提高VEGF水平，并且能夠有效降低病人血清FKN水平，增高病人血清SFRP5水平。