miR-30家族在心肌缺血再灌注損傷中作用的研究進(jìn)展

劉思娜，仇盛蕾，劉鑫毅，周瑩潔，楊悅文，尚菊菊

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemic reperfusion injury，MIRI)是指心肌持續(xù)缺血后，恢復(fù)血液灌注，雖然使大部分瀕臨壞死的心肌得以恢復(fù)，有效限制了心肌梗死范圍及心室重構(gòu)，但也會(huì)導(dǎo)致心肌頓抑、室性心律失常、微血管功能障礙甚至心肌細(xì)胞死亡、心力衰竭等不良事件的發(fā)生，造成部分心肌損傷進(jìn)行性加重的現(xiàn)象[1-3]。研究表明，最終心肌梗死面積中有高達(dá)50%的部分與MIRI的發(fā)生有關(guān)[4]。MIRI嚴(yán)重影響了急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)病人再灌注治療的臨床效果和預(yù)后，尋求防治MIRI的有效措施已成為目前研究的重要目標(biāo)之一。

目前，MIRI的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，研究證實(shí)其與氧化應(yīng)激、鈣超載、自噬、細(xì)胞凋亡和壞死等密切相關(guān)[5]。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入及技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)疾病治療的研究現(xiàn)已擴(kuò)展到微觀分子水平。微小RNA(microRNA，miRNA)作為表觀遺傳學(xué)的一部分已成為新的研究熱點(diǎn)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA具有心肌保護(hù)作用，其中microRNA-30(miR-30)家族是心肌中表達(dá)最豐富的miRNA物種之一，其表達(dá)水平與MIRI密切相關(guān)[7]?，F(xiàn)就有關(guān)miR-30家族在MIRI中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miR-30家族概述

miR-30家族是miRNA家族中的一個(gè)重要成員，由miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e組成，miR-30c又分為miR-30c-1和miR-30c-2，由位于人類染色體1、6和8的6個(gè)基因編碼，并在5′端共享一個(gè)種子序列，但在3′端有不同的補(bǔ)償序列，這使得miR-30家族成員可以針對(duì)不同的基因和途徑執(zhí)行不同的生物學(xué)功能[8-9]。一系列研究表明，miR-30家族在MIRI的自噬、凋亡、壞死等病理過(guò)程中發(fā)揮不同程度的調(diào)節(jié)作用[10-14]。研究顯示，miR-30家族在AMI病人或小鼠梗死心肌及心肌細(xì)胞缺氧模型中均表達(dá)上調(diào)[15-17]；而在MIRI病人或小鼠缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)心肌及心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧(hypoxia/reoxygenation，H/R)模型中表達(dá)下調(diào)[10，18]。當(dāng)miR-30家族表達(dá)水平失調(diào)時(shí)，可通過(guò)調(diào)節(jié)不同的靶基因來(lái)介導(dǎo)相應(yīng)的機(jī)制；相應(yīng)的，通過(guò)調(diào)控miR-30家族的水平來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，可達(dá)到減少M(fèi)IRI的目標(biāo)。miR-30家族在MIRI治療中的應(yīng)用日益成為研究熱點(diǎn)。

2 miR-30家族參與MIRI的機(jī)制研究

2.1 miR-30家族調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬 既往研究發(fā)現(xiàn)，自噬參與了MIRI的病理過(guò)程。研究表明，在早期心肌缺血階段，自噬對(duì)于缺血心肌具有一定的保護(hù)作用，幫助細(xì)胞度過(guò)能量危機(jī)；而再灌注期間由于自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的過(guò)度表達(dá)，自噬被過(guò)度激活，進(jìn)而導(dǎo)致必需的細(xì)胞成分過(guò)度降解，細(xì)胞損傷加重，從而促進(jìn)了心肌細(xì)胞壞死的發(fā)生[19-20]。

關(guān)于miRNAs對(duì)自噬的調(diào)控作用的首次報(bào)道是在2009年，Zhu等[21]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞中自噬特異基因Beclin-1是miR-30a的潛在靶點(diǎn)，miR-30a可通過(guò)與Beclin-1的信使RNA3′端的序列(3′untranslated regions，3′UTR)結(jié)合，抑制Beclin-1基因表達(dá)，進(jìn)而削弱自噬水平。曾召林等[22]研究報(bào)道m(xù)iR-30家族參與了自噬的誘導(dǎo)激活、囊泡成核、囊泡延伸的不同階段。晏浩等[14]研究發(fā)現(xiàn)：在H/R心肌細(xì)胞中miR-30a表達(dá)水平明顯下降，Beclin-1蛋白及自噬標(biāo)志蛋白-微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-β(microtubule-associated protein 1 light chain 3-β，MAP1 LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ)與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-α(microtubule-associated protein1 light chain3-α，MAP1 LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ)的比值即LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加；同時(shí)過(guò)表達(dá)miR-30a可顯著抑制Beclin-1蛋白表達(dá)及LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而減少自噬來(lái)減少心肌細(xì)胞死亡；過(guò)表達(dá)miR-30a還可減少Beclin-1 的C端片段Beclin-1C形成而抑制凋亡。此外，研究還闡述了在MIRI中自噬和凋亡兩種類型的細(xì)胞程序性死亡之間拮抗和協(xié)同關(guān)系的機(jī)制：①凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸蛋白酶(Caspase)介導(dǎo)Beclin-1裂解形成的Beclin-1C，可抑制Beclin-1誘導(dǎo)的自噬，并通過(guò)促進(jìn)線粒體釋放促凋亡因子來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]；②MIRI時(shí)激活的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)可促進(jìn)Beclin-1與抗凋亡蛋白Bcl-2結(jié)合體的釋放而增加自噬[24]。

Yang等[25]發(fā)現(xiàn)：①在AMI病人血清和缺氧心肌細(xì)胞中，miR-30a高度富集，且可通過(guò)外泌體在心肌細(xì)胞間有效轉(zhuǎn)運(yùn)；②抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha subunit，HIF-1α)抑制miR-30a上調(diào)；③抑制miR-30a或外泌體釋放可增加Beclin-1、自噬相關(guān)蛋白12(autophagy-related protein 12，Atg12)的含量和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，從而維持心肌細(xì)胞缺氧后的自噬反應(yīng)；④抑制miR-30a或外泌體釋放可減輕缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此研究雖在缺氧細(xì)胞中進(jìn)行，但表明了外泌體在miR-30a介導(dǎo)的自噬中的作用。

王竟靖等[26-27]研究發(fā)現(xiàn)：①相對(duì)于正常組，在缺氧條件下，miR-30a、Beclin-1和LC3-Ⅱ表達(dá)均上調(diào)(P<0.05)；與正常組和缺氧組比較，在復(fù)氧時(shí)，miR-30a表達(dá)下調(diào)，Beclin-1和LC3-Ⅱ表達(dá)上調(diào)(P<0.05)，表明心肌細(xì)胞在缺氧條件下發(fā)生自噬，而在H/R過(guò)程中自噬進(jìn)一步增強(qiáng)；②進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)AK088388在H/R過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，并可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-30a，促進(jìn)Beclin-1和LC3的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)再灌注過(guò)程中自噬的發(fā)生，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。此研究表明了lncRNA在miR-30a介導(dǎo)的MIRI自噬中的作用。綜上所述，miR-30家族在MIRI自噬中的調(diào)節(jié)作用主要與miR-30a有關(guān)。在缺血再灌注階段，miR-30a的下調(diào)可導(dǎo)致Beclin-1表達(dá)的提高而引起過(guò)度自噬，從而加重細(xì)胞損傷；而過(guò)表達(dá)的miR-30a可下調(diào)Beclin-1而抑制自噬泡成核過(guò)程，進(jìn)而減輕心肌細(xì)胞過(guò)度自噬，改善MIRI。此外，lncRNA AK088388可通過(guò)下調(diào)miR-30a而增強(qiáng)自噬進(jìn)而加重MIRI。

在AMI病人血清和缺氧心肌細(xì)胞中，miR-30a、Beclin-1表達(dá)及自噬水平均上調(diào)；抑制miR-30a上調(diào)或外泌體釋放可導(dǎo)致Beclin-1表達(dá)水平的升高而進(jìn)一步維持自噬反應(yīng)。但如果進(jìn)一步推測(cè)，缺氧條件下上調(diào)的miR-30a是否不影響B(tài)eclin-1表達(dá)及自噬水平，或者由于此階段的自噬主要與AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)有關(guān)[19]。故上調(diào)的miR-30a雖可導(dǎo)致Beclin-1表達(dá)下調(diào)，但下調(diào)程度不足以影響自噬，有待進(jìn)一步研究。

2.2 miR-30家族調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡和壞死 研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注期間同時(shí)存在壞死和凋亡[28]。在缺血早期，凋亡是細(xì)胞死亡的主要形式，而在缺血晚期，大部分心肌細(xì)胞死亡是由缺血壞死引起的。miR-30家族不僅調(diào)控自噬，還參與細(xì)胞凋亡和壞死。

Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)：①氧化應(yīng)激(oxidative stress)時(shí)，miR-30家族的表達(dá)水平降低，而腫瘤抑制因子p53表達(dá)上調(diào)，p53可轉(zhuǎn)錄激活線粒體分裂蛋白——?jiǎng)恿Φ鞍紫嚓P(guān)蛋白-1(dynamin-related protein 1，Drp1)，后者可引起線粒體外膜產(chǎn)生的碎裂片增多，并通過(guò)啟動(dòng)線粒體分裂程序傳遞p53凋亡信號(hào)；②p53是miR-30家族的潛在靶點(diǎn)，miR-30家族可通過(guò)與野生型p53的3′UTR結(jié)合，抑制p53及其下游靶基因Drp1的表達(dá)來(lái)抑制線粒體分裂，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。此研究雖然不是在MIRI模型中展開(kāi)，但卻首先報(bào)道了miR-30家族影響心肌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制。

Forini等[13]研究發(fā)現(xiàn)：①在I/R大鼠心肌細(xì)胞中，三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)水平降低，而T3給藥可抑制三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成率和細(xì)胞色素C氧化酶(cytochrome-C oxidase，COX)活性的下降以及線粒體超氧化物歧化酶的升高，即T3可挽救線粒體的活性并限制超氧化物的形成，從而發(fā)揮抗線粒體氧化損傷的作用；②在I/R早期T3水平降低的同時(shí)，伴隨著miR-30a下調(diào)以及其靶點(diǎn)p53的上調(diào)，而p53可通過(guò)激活凋亡調(diào)節(jié)蛋白——Bcl-2相關(guān)蛋白(bcl-2-associated X protein，Bax)促進(jìn)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，包括通過(guò)促進(jìn)線粒體外膜通透化(mitochondrial outer membrane permeablisation，MOMP)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞色素C(cytochromes C，Cyt-C)的釋放引起的細(xì)胞凋亡，以及通過(guò)驅(qū)動(dòng)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜跨膜電位(mitochondrial transmembrane potential，delta psi M，△Ψm)喪失，ATP耗竭而引起的細(xì)胞壞死，此外，p53可直接增強(qiáng)缺血后線粒體的損傷，從而驅(qū)動(dòng)mPTP和細(xì)胞色素C的釋放而引起細(xì)胞死亡；③采用T3處理后可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象，而miR-30a基因敲除后可明顯抑制T3的調(diào)節(jié)作用，即T3可通過(guò)誘導(dǎo)miR-30a上調(diào)，抑制p53的激活，進(jìn)而抑制Bax的過(guò)度表達(dá)，使得線粒體膜去極化受限，線粒體功能得以保留，凋亡和壞死程度降低，從而限制I/R損傷?？傊?，此研究提示一種由T3介導(dǎo)的以線粒體為靶點(diǎn)的通過(guò)調(diào)節(jié)miR30a/p53軸發(fā)揮心臟保護(hù)作用的新機(jī)制。

Wang等[12]研究表明，在過(guò)氧化氫處理后的心肌細(xì)胞和小鼠I/R心肌中，親環(huán)素D(cyclophilin D，CypD)水平升高，其基因的敲除可抑制心肌細(xì)胞壞死，并減少心肌梗死，保護(hù)缺血再灌注損傷的心功能；miR-30b水平降低，miR-30b過(guò)表達(dá)可降低CypD的表達(dá)，從而減少CypD介導(dǎo)的I/R心肌細(xì)胞壞死數(shù)量；轉(zhuǎn)錄因子E2F1水平升高，其可通過(guò)抑制miR-30b表達(dá)，上調(diào)CypD水平，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死，而這些作用可被E2F1的下調(diào)所拮抗，即E2F1的敲除可通過(guò)在轉(zhuǎn)錄水平負(fù)調(diào)控miR-30b來(lái)抑制心肌壞死?？傊?，此研究結(jié)果揭示了一個(gè)由E2F1、miR-30b和CypD組成的新的心肌細(xì)胞程序性壞死調(diào)節(jié)通路。

因?yàn)镃ypD是mPTP的必需成分之一，故結(jié)合以上3項(xiàng)研究可以得出，miR-30家族可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)和影響線粒體功能達(dá)到對(duì)MIRI的調(diào)控作用[12-13，29-31]。Kim等[32]研究發(fā)現(xiàn)：①在心肌梗死小鼠模型中，miR-30-5p家族的表達(dá)顯著下調(diào)(此結(jié)論與先前在缺氧時(shí)miR-30家族的表達(dá)上調(diào)的結(jié)論相反，有待進(jìn)一步研究)；②單個(gè)miR-30-5p家族成員在缺氧條件下具有抗凋亡作用，并且直接靶標(biāo)促凋亡基因Picalm和Skil；③Picalm和Skil的敲除顯著上調(diào)磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)和Bcl-2的表達(dá)，而顯著下調(diào)Caspase-3的表達(dá)。已有研究報(bào)道Skil可以直接結(jié)合并激活p53來(lái)誘導(dǎo)凋亡[33]。故此研究表明，過(guò)表達(dá)miR-30-5p家族可通過(guò)直接靶向抑制Picalm和Skil的表達(dá)來(lái)提高p-AKT和Bcl-2的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制Caspase-3的表達(dá)而減少心肌細(xì)胞凋亡；或者通過(guò)抑制Skil直接下調(diào)p53的表達(dá)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)心肌細(xì)胞。雖然此研究并未在I/R模型中進(jìn)行，但發(fā)現(xiàn)了miR-30-5p家族調(diào)控凋亡的新通路，提示研究時(shí)需要注意考慮miR-30家族亞型的獨(dú)特調(diào)節(jié)。

過(guò)表達(dá)的miR-30家族可通過(guò)減少其靶向因子p53、CypD、Picalm、Skil等的表達(dá)，進(jìn)而抑制MIRI的細(xì)胞凋亡和壞死而保護(hù)心肌細(xì)胞。T3可以上調(diào)miR-30家族的表達(dá)，E2F1可以下調(diào)miR-30家族的表達(dá)。

2.3 miR-30家族與其他 Gambacciani等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在活體大鼠心肌梗死和I/R模型中，miR30家族成員的水平下調(diào)，而DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a(DNA methyltransferase 3a，DNMT3a)的蛋白水平升高；同時(shí)過(guò)表達(dá)的miR-30c可通過(guò)直接與DNMT3a的3′UTR相互作用而導(dǎo)致DNMT3a酶在mRNA和蛋白水平上降低。此研究結(jié)果提示miR-30家族可能通過(guò)調(diào)控DNMT3a，進(jìn)而調(diào)控DNA甲基化的改變而改善MIRI的新機(jī)制，其涉及缺血性心肌損傷后的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。DNA甲基化與微小RNA同屬于表觀遺傳學(xué)的一部分，受DNMT的調(diào)控，MIRI時(shí)大量基因的甲基化水平發(fā)生變化，導(dǎo)致基因的表達(dá)異常，加劇心肌損傷，而DNA甲基化抑制劑能有效改善MIRI，雖然目前在臨床上還沒(méi)有甲基化抑制劑應(yīng)用于心臟疾病治療的研究，但基于miR-30c的可改善MIRI的甲基化抑制劑的研究值得期待[34]。

Zheng等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在MIRI病人的外周血中miR-30e表達(dá)降低；沉默miR-30e (si-miR-30a)的作用機(jī)制：①抑制H9c2細(xì)胞凋亡，降低凋亡調(diào)節(jié)因子Bax蛋白表達(dá)、Caspase-3活性；②顯著增加自噬相關(guān)蛋白LC3、p62、Beclin-1的表達(dá)；③增加Notch受體Notch1及其靶基因——堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子Hes1和p-Akt的表達(dá)；④降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達(dá)，增加氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)的活性；用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)抑制自噬后，可逆轉(zhuǎn)si-miR-30e的①②④作用；促進(jìn)Notch1表達(dá)后，可顯著增強(qiáng)si-miR-30e的①③④作用。miRNA-30e通過(guò)自噬和Notch1/Hes1/Akt信號(hào)通路在抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激中，保護(hù)心肌免受I/R損傷。

3 中醫(yī)藥調(diào)控miR-30家族防治MIRI研究

2016年，Li等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠I/R心肌細(xì)胞中，miR-30a的表達(dá)明顯下調(diào)，Beclin-1、LC3-Ⅱ的表達(dá)上調(diào)；丹酚酸B(salvianolic acid B，Sal B)可通過(guò)上調(diào)內(nèi)源性miR-30a的表達(dá)，降低Beclin-1、LC3-Ⅱ的表達(dá)及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenases，LDH)漏出率，并提高p-Akt的表達(dá)及心肌細(xì)胞活力，從而減輕心肌自噬，保護(hù)心肌細(xì)胞；抑制磷脂酰三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3-Kinases，PI3K)表達(dá)(PI3K抑制劑LY294002處理后)可使Beclin-1的表達(dá)增加，p-Akt蛋白表達(dá)減少。提示Sal B誘導(dǎo)的miR-30a抗自噬作用機(jī)制可能與PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)。此研究表明了中藥有效成分Sal B在miR-30a介導(dǎo)的MIRI自噬中的作用。

Liu等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠I/R心肌模型和H/R心肌細(xì)胞模型中，miR-30a表達(dá)增高，Beclin-1的表達(dá)水平和LC3BⅡ/LC3BⅠ比值降低，自噬受到抑制，心肌細(xì)胞凋亡增加；蛇床子素(osthole)可減少心肌細(xì)胞膠原含量，減輕心肌腫脹、壞死和心肌纖維化，從而減緩心肌損傷；蛇床子素可通過(guò)下調(diào)miR-30a的表達(dá)，提高Beclin-1的表達(dá)水平而增強(qiáng)自噬，并可減輕心肌細(xì)胞凋亡；自噬抑制劑3-MA顯著逆轉(zhuǎn)蛇床子素對(duì)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，提示自噬在蛇床子素抑制H/R細(xì)胞損傷中起重要作用。此研究表明了蛇床子素在miR-30a介導(dǎo)的MIRI自噬中的作用，但該研究結(jié)果與上述研究有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

Wang等[37]研究發(fā)現(xiàn)：①在叔丁基過(guò)氧化氫(tert-Butyl hydroperoxide，TBHP)誘導(dǎo)的H9c2大鼠I/R心肌細(xì)胞中，miR-30c-5p的表達(dá)水平下調(diào)；②三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)及其活性成分人參皂苷Re可通過(guò)顯著上調(diào)miR-30c-5p的表達(dá)水平，抑制p53的表達(dá)而減少細(xì)胞凋亡，并可增加心肌細(xì)胞存活率及減少LDH釋放而減輕細(xì)胞損傷，從而改善MIRI。Sal B和PNS可通過(guò)上調(diào)miR-30家族的表達(dá)分別減輕心肌細(xì)胞自噬與凋亡，而蛇床子素通過(guò)下調(diào)miR-30a的表達(dá)增強(qiáng)自噬而減輕心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善MIRI。詳見(jiàn)圖1。

圖1 miR-30家族在心肌缺血再灌注損傷中的研究

4 小 結(jié)

miR-30家族作為非編碼RNA中的一員與心肌I/R損傷的關(guān)系密切。miR-30家族通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因及其調(diào)節(jié)因子表達(dá)而參與影響MIRI的自噬、凋亡、壞死等病理過(guò)程?？傮w而言，在發(fā)生MIRI時(shí)miR-30家族表達(dá)下調(diào)，而通過(guò)上調(diào)miR-30家族的表達(dá)可改善MIRI。此類基于表觀遺傳學(xué)調(diào)控的病理生理學(xué)相互作用的分子和細(xì)胞效應(yīng)的研究，將為不斷完善MIRI病理機(jī)制，研究新的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)抗MIRI新藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論依據(jù)。

中醫(yī)藥治療作為我國(guó)的特色醫(yī)療手段，已經(jīng)成為MIRI治療中不可缺少的組成部分[38]。丹酚酸B、蛇床子素、三七總皂苷等中藥有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-30的表達(dá)水平進(jìn)而影響MIRI，此類強(qiáng)調(diào)基因和環(huán)境因素等相互作用的表觀遺傳學(xué)調(diào)控的研究，對(duì)解釋及豐富中醫(yī)“證候”“天人相應(yīng)”的發(fā)病觀以及“辨證論治”的個(gè)體化治療觀等中醫(yī)理論具有重要意義；對(duì)闡明中醫(yī)藥治療MIRI的分子水平作用機(jī)制，即單藥作用多靶點(diǎn)效應(yīng)及中藥配伍、復(fù)方等多藥聯(lián)合調(diào)配后的發(fā)揮整體藥效的多靶標(biāo)共同作用提供了新的切入點(diǎn)；對(duì)創(chuàng)新中藥新藥研發(fā)以及研究中醫(yī)藥治療心血管疾病及其相關(guān)預(yù)后干預(yù)帶來(lái)新思路[6，39-40]。

然而，目前關(guān)于miR-30家族在MIRI中的作用研究尚處于初始階段，且miR-30家族在MIRI中的作用關(guān)系大都集中在體外研究，序列的不保守性和一些實(shí)驗(yàn)方法的限制阻礙了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展，大部分研究還局限在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，其臨床效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)需要更多的研究去探索揭示MIRI的機(jī)制，并需要將這些研究成果與臨床實(shí)際相結(jié)合，為MIRI的防治提供新思路與新策略。