不同他汀類藥物對(duì)心腦血管疾病病人低密度脂蛋白膽固醇影響的網(wǎng)狀Meta分析

馮英娜，邸鈺蓉，賈玉娟，侯玉立

心腦血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular disease，CVD)是由于高血壓病、糖尿病、血脂代謝異常、吸煙、過量飲酒、肥胖等原因引起的心臟、大腦以及其他各處組織缺血或者出血性病變，主要包括心肌梗死、心絞痛、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、心力衰竭、腦血管疾病、外周動(dòng)脈疾病等[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，2019年全球缺血性心臟病及腦卒中死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的27%，共約1 500萬(wàn)人[3]。自1990年至今，腦卒中一直是我國(guó)居民首位死亡原因，近年來缺血性心臟病也成為繼腦卒中之后的第二大死亡原因[4]。脂代謝異常是心腦血管疾病可干預(yù)的危險(xiǎn)因素之一，血漿膽固醇特別是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的主要因素，規(guī)范有效的降脂治療，尤其是積極控制LDL-C水平，可降低主要血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后[5]。

他汀類藥物又稱3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上治療血脂異常最常用的藥物，主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀7種。不同他汀類藥物的藥理學(xué)特征存在較大差異，其臨床療效也不完全相同，將影響臨床決策。傳統(tǒng)Meta分析無法進(jìn)行多種藥物間的比較，僅可實(shí)現(xiàn)兩兩間對(duì)比[6]。因此，本研究使用網(wǎng)狀Meta分析方法，對(duì)7種他汀類藥物降低LDL-C的作用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WangFang Data)、the Cochrane Library、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、EMbase和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，搜集關(guān)于7種他汀類藥物治療心血管疾病或腦血管疾病合并高低密度脂蛋白膽固醇血癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized clinical trial，RCT)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年12月1日。英文檢索詞包括cardiovascular disease，CVD，myocardial infarction，coronary heart disease，CHD，coronary artery disease，CAD，acute coronary syndrome，stroke，cerebrovascular disease，cerebrovascular attack，cerebral infarction，transient ischemic attack，transient ischemia attack，hyperlipidemia，hyperlipaemia，hyperlipoproteinemia，low density lipoprotein cholesterol，statins，atorvastatin，simvastatin，rosuvastatin，pravastatin，fluvastatin，lovastatin，pitavastatin等。中文檢索詞包括冠心病、心肌梗死、心血管病、心絞痛、腦卒中、腦血管病、缺血性腦梗死、出血性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、高脂血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、低密度脂蛋白膽固醇、他汀類藥物、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；臨床上符合心腦血管疾病的診斷，且有高低密度脂蛋白膽固醇血癥的病人(空腹LDL-C≥3.37 mmol/L)[7]；試驗(yàn)組應(yīng)用他汀類藥物；對(duì)照組應(yīng)用安慰劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：會(huì)議論文、文摘；重復(fù)文獻(xiàn)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、個(gè)案報(bào)道；無法直接提取數(shù)據(jù)、研究結(jié)果不明確、通過與原文作者聯(lián)系、數(shù)據(jù)換算等方法仍無法獲得正確數(shù)據(jù)的研究；研究對(duì)象為原發(fā)性高脂血癥、家族性高脂血癥、餐后高脂血癥。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 血清LDL-C水平。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位專業(yè)研究人員按照事先設(shè)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料以及交查核對(duì)。如有分歧，則行雙方討論達(dá)成一致或請(qǐng)第3方協(xié)助解決。首先閱讀題目排除顯著無關(guān)文獻(xiàn)，繼而閱讀摘要及全文確定是否納入。資料提取主要內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究題目、發(fā)表雜志、樣本量、研究地區(qū)等；②研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 對(duì)所有納入研究按照 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè) 5.1.0推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)具體條目包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方式、分配隱藏、研究者以及受試者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他來源偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用stata15.1繪制不同干預(yù)措施之間直接比較及間接比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖。本研究結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)性變量，應(yīng)用均方差(mean difference，MD)及95%置信區(qū)間(CI)為指標(biāo)進(jìn)行比較分析。各干預(yù)措施的優(yōu)劣則運(yùn)用累積排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)進(jìn)行排序，根據(jù)該值對(duì)不同干預(yù)措施的療效進(jìn)行分析，以了解各措施的優(yōu)劣[8]。本研究共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故繪制漏斗圖來比較、評(píng)價(jià)不同治療措施之間是否存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 依據(jù)先前設(shè)定的文獻(xiàn)檢索策略、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)8 368篇，剔去重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要和全文，最終納入文獻(xiàn)16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9-24]，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共47 948例病人；除阿托伐他汀及洛伐他汀平均劑量較高以外，其余各干預(yù)措施、各組間平均年齡、性別、基線血脂水平等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 所納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均提及“隨機(jī)”，僅 3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提及隨機(jī)方式，9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提及分配隱藏，所有試驗(yàn)均使用雙盲、均無選擇性報(bào)告，所有研究均未報(bào)告是否存在其他來源的偏倚，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 各干預(yù)研究的網(wǎng)狀關(guān)系 共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9-24]，包含7種干預(yù)措施，分別為阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀。不同干預(yù)措施的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

圖2 不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀[MD=-1.55，95%CI(-1.96，-1.14)]、辛伐他汀[MD=-1.31，95%CI(-1.71，-0.91)]、瑞舒伐他汀[MD=-1.06，95%CI(-1.52，-0.61)]、普伐他汀[MD=-0.86，95%CI(-1.28，-0.43)]、匹伐他汀[MD=-0.83，95%CI(-1.55，-0.11)]、氟伐他汀[MD=-0.88，95%CI(-1.45，-0.31)]、洛伐他汀[MD=-1.46，95%CI(-1.97，-0.95)]降低LDL-C的效果優(yōu)于安慰劑，普伐他汀[MD=0.69，95%CI(0.10，1.28)]降低LDL-C效果較阿托伐他汀差，其余兩兩之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖3。

圖3 7種他汀類藥物降低LDL-C的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

2.6 SUCRA排序結(jié)果 繪制不同他汀類藥物降低LDL-C的SUCRA曲線圖，通過曲線下面積進(jìn)行療效排序預(yù)測(cè)，結(jié)果如圖4所示：7種干預(yù)措施排序結(jié)果為阿托伐他汀(SUCRA：89.3)>洛伐他汀(82.6)>辛伐他汀(71.2)>瑞舒伐他汀(50.1)>氟伐他汀(36.7)>匹伐他汀(35.7)>普伐他汀(34.1)>安慰劑(0.2)。

圖4 7種他汀類藥物降低LDL-C效果的累積排序概率曲線下面積

2.7 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 比較-校正漏斗圖提示納入研究分布對(duì)稱性一般，位于X=0的垂直直線右側(cè)樣本量較左側(cè)少，提示納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

心腦血管疾病最根本及最主要的病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。高脂血癥是觸發(fā)和促進(jìn)AS損傷部位形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一項(xiàng)納入26項(xiàng)研究、共 17萬(wàn)人參與的薈萃分析顯示，主要血管事件減少的程度與LDL-C降低的絕對(duì)值成正比，其每降低1 mmol/L，可使主要心血管事件減少約22%，冠狀動(dòng)脈性心臟病人死亡率減少20%，全因死亡率降低10%[25]。

目前，已有大量研究證實(shí)了他汀類藥物在心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防以及二級(jí)預(yù)防中的作用。羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是膽固醇合成途徑的關(guān)鍵酶，他汀類藥物可以選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制該酶的活性，使肝內(nèi)膽固醇的合成減少，進(jìn)而上調(diào)位于細(xì)胞表面的LDL受體，加速LDL分解代謝，有效調(diào)節(jié)血脂[26]。此外，他汀類藥物還具有穩(wěn)定斑塊、抑制血管平滑肌增生、促進(jìn)一氧化氮生物合成、改善血管內(nèi)皮功能、減少血小板性血栓沉積、減輕斑塊炎癥、防止組織因子釋放等多種非調(diào)脂作用，對(duì)心腦血管病的預(yù)防及治療也有很大有益之處[27]。目前，國(guó)內(nèi)常用的一線他汀類藥物主要有人工合成化合物以及天然化合物兩大類。前者主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀，后者主要包括辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀。除了化學(xué)成分不同，分解代謝也多種多樣。阿托伐他汀、辛伐他汀以及洛伐他汀由細(xì)胞色素P450 3A4進(jìn)行代謝；瑞舒伐他汀和氟伐他汀則通過細(xì)胞色素P450 2C9代謝；普伐他汀是唯一不主要依賴細(xì)胞色素P450代謝的他汀，其被硫酸鹽降解；匹伐他汀主要經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽2(OATP2)介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)，僅有極少部分經(jīng)CYP2C9代謝。不同他汀類藥物存在的異質(zhì)性決定了其適應(yīng)證及降脂效果也不盡相同。

本研究對(duì)7種他汀類藥物對(duì)心腦血管疾病病人LDL-C的影響進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，合計(jì)樣本量47 948例。研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀降低LDL-C效果最佳，其次為洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀，這與先前的研究結(jié)果[28-29]基本一致。需要注意的是，本研究結(jié)果顯示，作為第一代他汀類藥物的洛伐他汀在降低LDL-C的作用僅次于阿托伐他汀，與預(yù)期不一致，但與Zhang等[30]研究結(jié)果一致，考慮原因可能為納入研究的洛伐他汀劑量為20～80 mg/d，較常用劑量大，且納入與該藥相關(guān)的研究較早、現(xiàn)階段臨床應(yīng)用較少，也可能造成結(jié)果偏差。同時(shí)，本研究還存在一定的局限性：①納入研究的藥物劑量不統(tǒng)一，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差；②關(guān)于阿托伐他汀的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為80 mg/d，該劑量在國(guó)人應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚不足，需慎用[26]；③納入本研究的11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)為亞組分析，而非研究的原本目的。

綜上所述，不同他汀類藥物均可有效降低心腦血管疾病病人LDL-C，而阿托伐他汀的效果最優(yōu)?；诂F(xiàn)有研究的局限性以及缺陷，本研究結(jié)論仍然需要更多設(shè)計(jì)合理及方法得當(dāng)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以進(jìn)一步證實(shí)。