右美托咪定對A型主動脈夾層孫氏手術后譫妄及神經(jīng)功能的影響

任 超，張 勇，梁家立，張 波，鄭德志

主動脈疾病，特別是A型主動脈夾層是死亡率最高的心臟疾病之一，其具有發(fā)病緊急、進展迅速、預后不佳等特點［1－2］。就目前技術而言，臨床手術是最有效的治療方法。雖然外科手術技術進展迅速，但術后仍存在許多潛在的并發(fā)癥。

在主動脈手術期間，腦保護是重要的關注點。特別是在急性A型主動脈夾層的手術，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率高達2%～40%［3－4］。譫妄是其中最受人關注的一項。盡管深低溫停循環(huán)（hypothermic circulatory arrest，DHCA）和選擇性順行性腦灌注（selective antegrade cerebral perfusion，SACP）降低了圍手術期中風的風險，在許多報告中，譫妄的發(fā)生率仍然高達12%～37%［4－5］。譫妄及神經(jīng)功能失調(diào)可能會導致患者無法有效配合相關治療，不能耐受胸腔引流管以及氣管插管，增加肺炎、心血管病和尿路感染等并發(fā)癥的發(fā)病率，延長住院時間，增加醫(yī)療費用和提高死亡率，具有極高的負面臨床影響［5－6］。

右美托咪定是一種高選擇性的中樞α2腎上腺素能受體激動劑，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、促進自然睡眠等作用，其呼吸抑制作用較?。?］。本研究對急性A型主動脈夾層實施孫氏手術的患者進行前瞻性隨機對照研究，觀察并探討右美托咪定對其術后譫妄及神經(jīng)功能失調(diào)的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究得到了醫(yī)院倫理機構審查委員會的批準（審批號2015－61），所有患者均提供了書面知情同意書。自2016年1月1日至2020年6月1日，在本院心臟外科對A型主動脈夾層實施孫氏手術的患者，經(jīng)過篩選并同意參加試驗后，由醫(yī)院對其進行編號，并且以交替的方式分配到試驗組和對照組。排除標準包括：①術前患有精神疾病、腦血管疾病或顱腦外傷的患者；②長期服用鎮(zhèn)靜藥物或酗酒的患者；③圍手術期死亡的患者；④數(shù)據(jù)收集不完整的患者。符合要求的患者共40例?；颊唠S機分成右美托咪定組20人，對照組20人。

1.2麻醉方法 采用標準麻醉技術：使用芬太尼、順阿曲庫銨、咪達唑侖、依托咪酯誘導麻醉，丙泊酚、順阿曲庫銨、芬太尼、七氟烷維持麻醉。

1.3手術和體外循環(huán)方法 本次研究中采取標準化手術及心肺轉流（cardiopulmonary bypass，CPB）方法。通過上下腔靜脈和右鎖骨下動脈建立CPB。順行灌注HTK液保護心肌。視主動脈瓣病變情況行主動脈瓣替換或保留主動脈瓣的升主動脈置換。視術前主動脈CT血管成像結果行單側或雙側腦灌注（DHCA下SACP）。若合并冠心病需手術處理則同期行冠狀動脈旁路移植術。CPB期間以α穩(wěn)態(tài)為主處理酸堿血氣狀態(tài)。CPB后魚精蛋白中和肝素，并使用多巴胺和硝普鈉維持循環(huán)。

1.4藥物給予 在手術中過程中麻醉醫(yī)師和手術醫(yī)師對分組情況不知情。右美托咪定組20例于麻醉誘導后微量泵入1μg／kg右美托咪定，輸注10 min。輸注后以0．5μg／（kg·h）速率持續(xù)微量泵入至手術結束，并在呼吸機控制呼吸期間維持此劑量，脫機后使用時間調(diào)整為每日21：00至次日早6：00，直至搬出監(jiān)護病房。對照組20例則接受同劑量生理鹽水處理。

1.5譫妄評估 在本研究中使用譫妄評估方法（The Confusion Assessment Method－CAM）于ICU內(nèi)評估譫妄［8］。CAM由監(jiān)護室護士進行評估，每4 h進行1次，直至患者離開ICU。第一步，使用Richmond躁動－鎮(zhèn)靜量表（Richmond Agitation－Sedation Scale，RASS）評估患者意識，可以量化患者的躁動或鎮(zhèn)靜水平。若患者的RASS評分為－4或者－5，則不納入CAM評估，可稍后進行評估。若患者RASS評分為－3至＋4，則進行第二步，使用CAM標準方式評估譫妄。譫妄的標準包括以下特征：①過去24 h內(nèi)精神狀態(tài)的急劇變化或波動；②注意力不集中；③思維混亂；④意識改變。譫妄的評估由受過培訓的監(jiān)護室護士進行。

1.6數(shù)據(jù)采集 為排除其他因素的干擾，采集了與患者術后譫妄有關的危險因素信息。術前采集：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史；術中采集：有／無主動脈瓣置換、單側／雙側腦灌注、有／無冠狀動脈旁路移植術、CPB時間、主動脈阻斷時間、選擇性腦灌注時間。術后采集：患者清醒時間、機械通氣時間、ICU持續(xù)時間、譫妄發(fā)生率及譫妄持續(xù)時間。腦損傷特異指標檢測：手術前、術后6 h、術后24 h檢測血清腦損傷蛋白S－100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。

1.7統(tǒng)計學分析 采用SPSS22．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料（率）采用X2檢驗及Fisher確切概率檢驗，P＜0．05為有統(tǒng)計學差異。

2 結 果

納入統(tǒng)計40例患者經(jīng)分析，右美托咪定組和對照組患者術前及術中各數(shù)據(jù)比較，均無顯著性差異（P＞0．05）。見表1。

表1 兩組患者術前及術中各數(shù)據(jù)比較（n＝20）

右美托咪定組和對照組患者術后各數(shù)據(jù)屬于正態(tài)分布。兩組患者的清醒時間（自患者術后進入ICU至患者能配合眨眼、搖頭、四肢活動等動作的時間）并無明顯差別，但右美托咪定組的患者其機械通氣及ICU持續(xù)時間明顯少于對照組（P＜0．05）。右美托咪定組的譫妄發(fā)生率無明顯影響，但其譫妄持續(xù)時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表2。

兩組患者腦損傷特異指標檢測術前并無明顯差別，但右美托咪定組的患者術后血清S－100β和NSE水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表3。

3 討 論

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑［9］，具有抗交感，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和催眠作用［7，10－11］。突觸前膜α2受體的激活，可以抑制去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號的傳導。同時，它還可以刺激突觸后膜受體，抑制交感神經(jīng)活動，從而降低血壓和心率，緩解焦慮［12］。右美托咪定還可以增加腦組織的氧攝取，穩(wěn)定神經(jīng)組織的微循環(huán)血流動力學，并刺激大腦藍斑核中的α2腎上腺素能受體，即抑制cAMP水平的增加，阻斷蛋白激酶A及下游的磷酸化，從而減少大腦中傷害性神經(jīng)遞質的釋放［13］。

本次研究根據(jù)之前的研究報道［14］，統(tǒng)計了與A型主動脈夾層術后譫妄的危險因素。兩組患者的術前、術中各指標并無明顯差別（P＞0．05），可以基本排除其他獨立危險因素對患者發(fā)生譫妄的影響。術后表2結果顯示：右美托咪定雖然不能改善患者的譫妄發(fā)生率，但其可以降低患者機械通氣及ICU持續(xù)時間，其主要原因是使患者在機械通氣期間更加舒適、合作，并且改善了患者的睡眠質量［15］。S－100β和NSE蛋白正常情況下不能通過血腦屏障，腦脊液和血液中存在明顯的濃度差。當神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，神經(jīng)細胞受損并釋放大量S－100β和NSE蛋白，并且通過由于麻醉損傷的血－腦脊液屏障進入血液循環(huán)［16－17］。因此，血清中S－100β和NSE蛋白的水平可作為神經(jīng)功能損傷的生物化學標志物［18］。表3提示A型主動脈夾層孫氏手術后均會出現(xiàn)一定程度的神經(jīng)功能損傷，而右美托咪定的應用可以顯著改善這一不良影響。

表2 兩組患者術后各臨床數(shù)據(jù)比較（n＝20）

表3 兩組患者腦損傷特異指標比較（n＝20，±s）

表3 兩組患者腦損傷特異指標比較（n＝20，±s）

注：NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；與同組術前比較*P＜0．05；與同時間對照組比較＃P＜0．05

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另外，需要注意苯二氮卓類和阿片類藥物的大量使用可能導致譫妄的發(fā)生［19］，右美托咪定的使用顯著降低了譫妄持續(xù)時間，并不能排除其使用可能降低了苯二氮卓類或阿片類藥物的使用劑量所產(chǎn)生的效果。根據(jù)右美托咪定的藥理學作用，推測其對譫妄的發(fā)生率會有有益影響。雖然本次實驗中右美托咪定組譫妄的發(fā)生率并沒有顯著降低（與對照組相比，P＝0．228），但不排除受樣本量限制，存在假陰性的可能。

綜上所述，在對A型主動脈夾層實施孫氏手術的患者中，適當給予右美托咪定雖不能降低譫妄的發(fā)生率，但可以顯著降低譫妄的持續(xù)時間，減少腦損傷特異指標的表達，改善神經(jīng)功能損傷，降低患者機械通氣及ICU持續(xù)時間，對臨床應用有重要的指導意義。