非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌320例的復(fù)發(fā)及進(jìn)展

曹敬毅，王 乾，王淇超，孫衛(wèi)兵，吳 剛

(1.江蘇大學(xué)附屬徐州醫(yī)院，徐州市腫瘤醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221005； 2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外一科，遼寧大連 116027)

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一。據(jù)美國機(jī)構(gòu)2017癌癥數(shù)據(jù)調(diào)查報(bào)告顯示，膀胱癌年新發(fā)病例男性為60 490例、女性為18 540例，分別占惡性腫瘤發(fā)病的第4位和第11位[1-2]；在我國，膀胱癌發(fā)病率為男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第一位[3]。多數(shù)新診斷的膀胱腫瘤病例為非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，約占70%～80%。目前研究顯示直徑≥3 cm、高級別及肌層浸潤是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[4]。但是腫瘤的位置與膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展是否相關(guān)，國內(nèi)報(bào)道不多，鑒于此我們回顧性分析2014年3月-2019年8月共選擇320例NMIBC患者臨床資料，進(jìn)一步探討不同部位腫瘤對患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析我院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院自2014年3月-2019年8月收治的419例非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料。所有患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection for bladder tumors，TURBT)，術(shù)后常規(guī)采用吉西他濱灌注化療。術(shù)后常規(guī)1年內(nèi)每3月復(fù)查1次膀胱鏡，第2年每6月復(fù)查1次，后每年復(fù)查1次。所選擇患者排除以下標(biāo)準(zhǔn)：①既往有浸潤性膀胱腫瘤手術(shù)；②同時(shí)并發(fā)上尿路腫瘤；③原位癌；④腫瘤性質(zhì)為非尿路上皮癌及多發(fā)腫瘤患者；⑤已知腫瘤未完全切除；⑥既往有盆腔放療病史等。最終320例患者入組(表1)，復(fù)發(fā)定義為隨訪期間膀胱鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤且病理證實(shí)為尿路上皮癌。進(jìn)展定義為TURBT術(shù)后出現(xiàn)腫瘤分期升高或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

表1 非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌(NMIBC)患者的臨床資料

1.2 手術(shù)方法腫瘤按解剖位置包括前壁﹑左右側(cè)壁﹑后壁﹑頂壁﹑三角區(qū)﹑頸部。三角區(qū)特指兩側(cè)輸尿管開口至尿道近端區(qū)域。TURBT：常規(guī)經(jīng)尿道將創(chuàng)面完全切除，直至露出正常的膀胱壁肌層，并將距腫瘤周邊1.0 cm的創(chuàng)面旁組織切除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)，事后兩兩比較采用Bonferroni法進(jìn)行校正，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)(CoxPH)模型探討影響NMIBC患者復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 320例患者術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)情況所有患者平均隨訪28.5(17.1～48.5)月，膀胱腫瘤總復(fù)發(fā)112例(35.00%)，其中膀胱三角區(qū)及頸部腫瘤復(fù)發(fā)率分別為45.00%及41.30%(表1)，明顯高于其他位置，與其他位置復(fù)發(fā)率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示腫瘤大小、臨床分期、病理分級及腫瘤位置影響預(yù)后，進(jìn)一步采用基于逐步回歸法的多因素CoxPH模型分析，結(jié)果顯示臨床分期、病理分級及腫瘤位置影響預(yù)后(表2)。

表2 影響NMIBC復(fù)發(fā)的單因素和多因素Cox PH模型分析結(jié)果

2.2 320例患者術(shù)后膀胱腫瘤累積進(jìn)展隨訪發(fā)現(xiàn)，膀胱腫瘤總累積進(jìn)展25例(7.81%)，其中膀胱三角區(qū)及頸部腫瘤累積進(jìn)展率分別為15.00%(3例)及13.04%(6例)，明顯高于其他位置膀胱腫瘤，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同部位NMIBC病理資料分析結(jié)果顯示，不同位置腫瘤病理特性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 膀胱腫瘤不同部位間病理和進(jìn)展發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

膀胱癌是我國男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其中非肌層浸潤性膀胱癌占70%以上[1-2]。相比Ta期，T1期腫瘤預(yù)后相對較差，20%～30%患者卡介苗(Bacille Calmette-Guerin BCG)灌注失敗，30%～50%T1高級別患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)[5-6]。國內(nèi)張蓮等[7]研究認(rèn)為腫瘤大小、是否多病灶、既往病史是影響高級別T1膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)不同部位腫瘤患者預(yù)后也不相同，如何根據(jù)膀胱腫瘤的部位判定膀胱腫瘤的預(yù)后非常關(guān)鍵，對于選擇后續(xù)的治療方案很有臨床意義。

TURBT是NMIBC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，不但能夠切除腫瘤組織，且能夠獲得較準(zhǔn)確的病理結(jié)果，對腫瘤分期、分級的判斷具有重要意義。SVATEK等[8]研究發(fā)現(xiàn)不同部位的腫瘤復(fù)發(fā)率不同，位于頸部及三角區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)率相對高[8]。本調(diào)查結(jié)果顯示膀胱腫瘤總復(fù)發(fā)率35.00%，膀胱三角區(qū)及頸部腫瘤復(fù)發(fā)率高于其他部位，分別為45.00%、41.30%。三角區(qū)與膀胱頸部腫瘤位置及組織形態(tài)學(xué)上相近，另外由于兩個(gè)部位的腫瘤發(fā)病率較低，因而我們將三角區(qū)及頸部腫瘤作為一個(gè)部位研究。

微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)，也稱微血管癌栓，是指腫瘤細(xì)胞在生長過程中突破微小靜脈或血管的早期轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，因此MVI被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞發(fā)生血運(yùn)轉(zhuǎn)移之前的潛在信號，已被作為眾多實(shí)體腫瘤(如膀胱癌、肝癌等)預(yù)后不良的重要預(yù)測因素[9]。ADAM等[10]研究兔的膀胱解剖發(fā)現(xiàn)，沿髂血管分支至膀胱頂部血管密度增多，因而推斷膀胱內(nèi)側(cè)壁和三角區(qū)富含血管和淋巴回流。因此有證據(jù)支持膀胱三角區(qū)腫瘤容易出現(xiàn)MVI。SHUICHIRO等[11]發(fā)現(xiàn)前列腺部尿道﹑膀胱頸部﹑后壁﹑三角區(qū)NMIBC容易復(fù)發(fā)，膀胱頂壁腫瘤更可能是高級別病變(pT3-4)。ROBERT等[12]分析545例全膀胱切除膀胱癌患者，三角區(qū)腫瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤特異性生存率相關(guān)。多因素分析顯示三角區(qū)腫瘤是一個(gè)重要的預(yù)測變量，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，我們的研究也發(fā)現(xiàn)膀胱三角區(qū)及頸部腫瘤更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及進(jìn)展，提示我們在處理三角區(qū)及頸部腫瘤時(shí)需要慎重，如果患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)該及早選擇其他治療方案，包括根治性膀胱手術(shù)，因?yàn)槿菂^(qū)及頸部腫瘤更容易出現(xiàn)局部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

目前為止膀胱三角區(qū)及頸部腫瘤容易復(fù)發(fā)及進(jìn)展的原因不明，原因之一可能是TUR不徹底和膀胱灌注藥物與黏膜接觸時(shí)間不夠。同樣，膀胱頸部解剖和組織學(xué)上特異性與此部位腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。YUMA等[13]報(bào)道膀胱頸部是膀胱最低點(diǎn)，固有層比較薄，主要是相對疏松的點(diǎn)狀平滑肌細(xì)胞伴以致密的尿道平滑肌組織，與黏膜距離近，更容易轉(zhuǎn)移。另外一種可能原因是膀胱頸部分布膀胱癌干細(xì)胞。相對于其他部位腫瘤，位于膀胱頸部或者三角區(qū)的腫瘤包含更多的腫瘤干細(xì)胞。越來越多的證據(jù)證明腫瘤干細(xì)胞參與尿路上皮癌的復(fù)發(fā)與進(jìn)展。這可能從機(jī)制上闡述三角區(qū)及頸部腫瘤容易復(fù)發(fā)及進(jìn)展的主要原因。當(dāng)然我們的研究還存在很多的不足，包括樣本量限制，三角區(qū)及頸部腫瘤因病例數(shù)量不足，我們將兩者放在一起研究，但是兩者之間組織形態(tài)不同，因而可能存在一定的差異，這一點(diǎn)可能影響我們研究的準(zhǔn)確性。另外我們只是從臨床隨訪結(jié)果來分析不同腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展情況，并沒有從病理學(xué)及分子機(jī)制探討發(fā)生的機(jī)制，因而需要進(jìn)一步的研究。

膀胱腫瘤的位置與NMIBC預(yù)后相關(guān)，膀胱頸部及三角區(qū)腫瘤灌注之后復(fù)發(fā)率高于其他部位腫瘤，另外隨訪發(fā)現(xiàn)此部位膀胱腫瘤進(jìn)展率增加，更容易發(fā)展為MIBC，因而我們建議膀胱三角區(qū)及頸部非浸潤性膀胱癌應(yīng)該密切隨訪及積極干預(yù)，預(yù)防出現(xiàn)保膀胱治療出現(xiàn)的腫瘤進(jìn)展情況。