基于植物代謝組學技術的干旱及鹽脅迫對黃芩中黃酮類成分影響的研究

管仁偉，郭瑞齊，林慧彬，林建強

? 藥材與資源 ?

基于植物代謝組學技術的干旱及鹽脅迫對黃芩中黃酮類成分影響的研究

管仁偉1, 2，郭瑞齊1，林慧彬1*，林建強3*

1.山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟南 250014 2.山東中醫(yī)藥大學藥學院，山東 濟南 250355 3.山東大學微生物技術國家重點實驗室，山東 青島 266108

分析干旱及鹽脅迫對黃芩中黃酮類成分的影響。運用超高液相色譜-串聯(lián)四級桿飛行時間質譜（UHPLC-QTOF-MS）技術對不同干旱及鹽脅迫處理組黃芩根部位的化學成分進行分析，運用主成分分析（principal components analysis，PCA）、正交偏最小二乘法-判別分析（orthogonal partial least-squares discrimination analysis，OPLS-DA）和單變量分析（univariate analysis，UVA）的統(tǒng)計學方法對代謝組數(shù)據(jù)進行分析，結合文獻和二級質譜數(shù)據(jù)庫，依據(jù)UHPLC-QTOF-MS 矩陣中的保留時間、質荷比及碎片離子對黃芩中的代謝產(chǎn)物進行分析鑒定，篩選差異代謝產(chǎn)物。共分析鑒定出44個黃酮類成分，差異代謝物共篩選出18個黃酮類成分；且主要黃酮類代謝產(chǎn)物相對定量值隨干旱及鹽脅迫程度增強呈現(xiàn)先升高后降低的變化趨勢。干旱及鹽脅迫會引起黃芩黃酮類成分含量和差異成分種類的改變，適度干旱脅迫促進黃芩黃酮類成分的合成積累，但促進程度是有限的。

黃芩；UHPLC-QTOF-MS；干旱；鹽脅迫；木犀草苷；黃芩苷；野黃芩苷；木蝴蝶苷B；漢黃芩苷；黃芩素；植物代謝組學

黃芩為唇形科（Lamiaceae）植物黃芩Georgi的干燥根[1]，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎的功效，是傳統(tǒng)經(jīng)典名方及臨床組方中的常用藥味，其臨床功效與黃芩藥材品質密切相關，而黃芩藥材的品質形成又與其栽培生長環(huán)境密切相關。目前，黃芩栽培品已成為臨床用藥的主要來源，黃芩種植區(qū)多位于干旱丘陵地帶，干旱及鹽脅迫是影響黃芩生長最普遍的非生物逆境，且對黃芩藥材品質存在不同程度的影響。干旱在短時間內會使得植物應激合成大量的黃酮類物質來抵抗細胞氧化損傷[2]，適度干旱有利于黃芩生物量向根部轉移，提高根生物量的分配比值，但重度干旱會影響黃芩正常的生理生長[3]，土壤含水量是影響黃芩4種黃酮類成分（黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素）含量的主要生態(tài)因子[4]。而有關干旱及鹽脅迫對黃芩藥材黃酮類成分影響的全面分析報道極少。

黃酮類成分是黃芩的主要藥效成分和品質表征，干旱及鹽脅迫是影響黃芩生長和藥材品質的關鍵生態(tài)因子。目前利用植物代謝組學技術分析化學成分的種類及含量變化情況來探討影響藥材質量的因素，已成為一種可行的技術方法和研究思路[5-7]。因此，本實驗運用超高液相色譜-串聯(lián)四級桿飛行時間質譜（UHPLC-QTOF-MS）技術對不同干旱及鹽脅迫處理組黃芩根部位的化學成分進行分析，運用多元統(tǒng)計分析手段解析干旱及鹽脅迫對黃芩黃酮類成分的影響，為黃芩藥材品質提升提供科學依據(jù)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Nexera UHPLC LC-30A型超高效液相色譜儀（日本島津公司），Triple TOF 5600型高分辨質譜儀（美國AB Sciex公司），Thermo Heraeus Fresco17型微量冷凍離心機（美國Thermo Fisher Scientific公司），BSA124S-CW天平（德國Sartorius公司），JXFSTPRP-24型組織研磨儀（上海凈信科技有限公司），明澈D24 UV型純水儀（Merck Millipore），YM-080S型超聲儀（深圳市方奧微電子有限公司），ST3000＋型土壤水分速測儀（德國STEPS公司）。

1.2 材料

黃芩材料為不同干旱及鹽脅迫處理后的黃芩根，放入液氮速凍，然后置于?80 ℃低溫冰箱中保存。甲醇（CNW Technologies，LC-MS級），乙腈（CNW Technologies，LC-MS級），甲酸（CNW Technologies公司，LC-MS級），-2-氯苯丙氨酸（質量分數(shù)≥98%，上海恒柏生物科技有限公司）。

2 方法

2.1 干旱及鹽脅迫處理實驗

選取生長良好、大小一致的1年生黃芩植株，移栽至陶土花盆，土壤質地為壤土：營養(yǎng)土（10∶1），每盆裝10 kg。每盆3穴，每穴1株，移栽后正常澆水，適當噴淋莖葉，植株正常生長管理1個月后，開始干旱及鹽脅迫實驗處理。干旱及鹽脅迫等級劃分參考國家標準GB/T32136-2015《農(nóng)業(yè)干旱等級》及《中國鹽漬土》中土壤鹽化分級指標[8-10]。

干旱脅迫分別設置供水良好（CK1，60%≤土壤相對濕度＜70%），輕度脅迫（C1，50%≤土壤相對濕度＜60%），中度脅迫（C2，40%≤土壤相對濕度＜50%），重度脅迫（C3，30%≤土壤相對濕度＜40%），共4個水平，每水平設置3個重復。采用自然耗水與人工補水相結合的方法控制土壤含水量，土壤含水量采用ST3000＋型土壤水分速測儀進行監(jiān)測控制，控水期間每日8:00采用ST3000＋型土壤水分速測儀測定土壤含水量，并補充失去的水分，使各處理組保持設定的土壤相對濕度范圍，干旱脅迫處理1個月后，于7月17日從每個花盆3株黃芩中隨機采集1株黃芩根，放入液氮迅速冷凍，備用。

鹽脅迫試驗分別設置對照組（CK2），輕度脅迫（T1，土壤含鹽量為0.2%），中度脅迫（T2，土壤含鹽量為0.4%），重度脅迫（T3，土壤含鹽量為0.6%），共4個水平，每水平設置3個重復。鹽脅迫處理6 d后，于6月20日從每個花盆3株黃芩中隨機采集1株黃芩根，放入液氮迅速冷凍，備用。

2.2 供試品溶液制備

分別稱取100 mg樣本，加入500 μL含有內標-2-氯苯丙氨酸的提取液（甲醇-水＝4∶1，內標質量濃度5 μg/mL），加入小鋼珠，勻漿4 min；冰水浴超聲處理1 h；?20 ℃靜置1 h；將樣本4 ℃，12 000 r/min離心10 min；取上清液300 μL于2 mL進樣瓶中；所有樣品另取40 μL上清液混合成質控（quality control，QC）樣品，供UHPLC-QTOF-MS檢測分析[11-15]。

2.3 色譜條件

色譜柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）；流動相為0.1%甲酸水（A）-乙腈（B）；梯度洗脫條件：0～3.5 min，5%～15% B；3.5～6 min，15%～30% B；6～6.5 min，30% B；6.5～12 min，30%～70% B；12～12.5 min，70% B；12.5～18.0 min，70%～100% B；18～22 min，100% B。體積流量400 μL/min，柱溫35 ℃，進樣體積5 μL。

2.4 質譜條件

采用電噴霧離子源（ESI），質譜掃描模式采用正離子掃描模式。轟擊能量：40 eV，碰撞能差：20 eV，15張二級譜圖/每50 ms。ESI離子源參數(shù)：霧化氣壓（GS1）：55 Psi（1 psi=6.895 kPa），輔助氣壓：55 psi，氣簾氣壓：35 psi，溫度550 ℃，噴霧電壓5500 V。

2.5 數(shù)據(jù)處理

使用Progenesis QI軟件將質譜原始數(shù)據(jù)導入，進行保留時間矯正、峰識別、峰提取、峰積分、峰對齊等原始數(shù)據(jù)預處理，得到標準化處理后數(shù)據(jù)。使用SIMCA軟件V15.0.2（Sartorius Stedim Data Analytics AB，Umea, Sweden）對數(shù)據(jù)進行建模分析，進行主成分分析（principal components analysis，PCA），正交偏最小二乘法-判別分析（orthogonal partial least-squares discrimination analysis，OPLS-DA）等多元變量統(tǒng)計分析。結合相關文獻并利用二級質譜數(shù)據(jù)庫及相應裂解規(guī)律匹配法對MS數(shù)據(jù)峰進行物質分析鑒定。

3 結果與分析

3.1 總離子流圖及黃酮類成分辨識

按上述實驗條件進樣，得到QC樣品的UHPLC-QTOF-MS總離子流圖（total ion chromatogram，TIC），見圖1。結合文獻和二級質譜數(shù)據(jù)庫，依據(jù)UHPLC-QTOF-MS 矩陣中的保留時間、質荷比及碎片離子對黃芩中的代謝產(chǎn)物進行辨識，共分析鑒定出44個黃酮類成分（表1），主要有木犀草苷、黃芩苷、野黃芩苷、槲皮素、木蝴蝶苷B、白楊素-6--吡喃葡萄糖苷、5,7,2′,5′-四羥基黃酮、千層紙素-7--β--葡萄糖醛酸苷、異鼠李素、白楊素-8--葡萄糖苷、二氫去甲漢黃芩素、柚皮素-4′--β--葡萄糖醛酸、漢黃芩素-5-葡萄糖苷、漢黃芩苷、黃芩素等。

3.2 多變量統(tǒng)計分析

3.2.1 PCA QC樣本（藍色圓點）緊密聚集在一起，表明本實驗的儀器分析系統(tǒng)穩(wěn)定性較好，實驗數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠。其余樣本基本處于95%置信區(qū)間（Hotelling′s T-squared ellipse）內，表明實驗樣本數(shù)據(jù)可信度高，具有統(tǒng)計學意義。干旱脅迫組、鹽脅迫組基本各聚為一類，表明干旱及鹽脅迫處理對黃芩藥材品質產(chǎn)生了不同的影響，且樣本分組趨勢基本可以說明不同干旱及鹽脅迫處理組樣本的組間差異性。見圖2。

圖1 QC樣品UHPLC-QTOF-MS檢測正離子模式總離子流圖

表1 黃芩中主要黃酮類代謝產(chǎn)物

圖2 全部樣本（包括QC樣本）的PCA得分圖

3.2.2 OPLS-DA 從OPLS-DA得分圖結果可看出，不同干旱及鹽脅迫處理的樣本與對照組樣本區(qū)分比較明顯，各組樣本全部處于95%置信區(qū)間內。表明各脅迫處理組樣本與對照組之間存在明顯差異，干旱及鹽脅迫處理對黃芩藥材品質產(chǎn)生了不同程度的影響。見圖3-A～F。

3.2.3 差異代謝物的篩選 差異代謝物的篩選采用單變量統(tǒng)計分析方法（univariate analysis，UVA）對代謝組數(shù)據(jù)進行分析，比較代謝物水平的獨立變化情況。本實驗使用的卡值標準為檢驗（Student′s-test）的值（-value）小于0.1，同時OPLS-DA模型第一主成分的變量投影重要度（variable importance in the projection，VIP）大于1。共篩選出18個差異黃酮類成分，見表2。結果表明，隨著干旱及鹽脅迫程度的加劇，黃酮類差異代謝物增多，且黃酮類差異成分種類發(fā)生改變，黃芩藥材品質的物質基礎發(fā)生變化，而黃酮類成分物質基礎的改變會直接影響黃芩藥材質量的穩(wěn)定性。

A-C1 vs CK1 B-C2 vs CK1 C-C3 vs CK1 D-T1 vs CK2 E-T2 vs CK2 F-T3 vs CK2

表2 各實驗組黃芩中黃酮類差異成分

3.2.4 主要黃酮類成分相對含量變化分析 選取代表性黃酮類成分黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、二氫去甲漢黃芩素、木犀草苷、柚皮素-4′--β--葡萄糖醛酸、白楊素-6--吡喃葡萄糖苷、白楊素- 8--葡萄糖苷、5,7,2′,5′-四羥基黃酮。結果顯示不同干旱及鹽脅迫處理組主要黃酮類成分整體呈先升高后降低但并不十分規(guī)則的倒“V”變化趨勢，但白楊素-6--吡喃葡萄糖苷、白楊素-8--葡萄糖苷、5,7,2′,5′-四羥基黃酮在干旱脅迫組中呈現(xiàn)出一定的上升趨勢，表明適度干旱脅迫有助于黃芩黃酮類成分的合成積累，但是促進程度是有限的。見圖4。

黃芩苷在對照組與干旱及鹽脅迫處理組中的相對含量整體均較低，而黃芩素的相對含量整體均較高，這可能與黃芩生長期有關（鹽脅迫組6月20日、干旱脅迫組7月17日取樣）。根據(jù)黃芩黃酮類成分生物合成途徑，黃芩素經(jīng)UDP-葡萄糖醛酸：黃芩素7--葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronate: baicalein 7--glucuronosyl transferase，UBGAT）轉化為黃芩苷，推斷該時期黃芩根中的UBGAT活性可能相對較低。經(jīng)查閱文獻，已有研究表明不同采收期（4月1日～10月15日）對黃芩藥材有效成分含量及關鍵酶活性表達量存在較大影響，其中黃芩苷和黃芩素在不同采收月份的含量呈現(xiàn)較大幅度的波動，且在6月30日～7月15日期間黃芩苷含量為波谷期，黃芩素含量為波峰期[16]。黃芩栽培生長過程（4～10月）中UBGAT表達水平在7月份為低谷期，8月份達到高峰[17]，秋季（9月11日～10月26日）UBGAT相對表達量整體較高[4]，表明黃芩素向黃芩苷的轉化與黃芩生長期具有顯著相關性，且干旱及鹽脅迫也對黃芩苷和黃芩素的含量變化產(chǎn)生一定的影響。

不同干旱及鹽脅迫引起的黃芩黃酮類成分含量和動態(tài)變化差異，與黃芩黃酮生物合成途徑中關鍵酶的表達直接相關，適度的干旱及鹽脅迫能夠提高相關合成酶的活性，利于黃酮類成分的合成積累，但是當脅迫程度加劇，超過黃芩自身生理調節(jié)功能后又會轉為抑制作用，影響黃芩黃酮類成分的轉化。

4 討論

黃芩藥用歷史悠久，臨床應用廣泛，是傳統(tǒng)常用大宗道地藥材。相關研究主要集中于黃芩種質資源、化學成分分離、質量評價和藥理作用等內容，只有少部分研究涉及逆境對黃芩藥材化學成分與合成積累的影響，但也僅關注主要黃酮類成分（黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素）的變化，沒有不同干旱及鹽脅迫對黃芩黃酮類成分影響的全面分析和系統(tǒng)性的研究報道。本實驗采用UHPLC-Q-TOF-MS代謝組學技術對不同干旱及鹽脅迫黃芩根中黃酮類成分進行了詳細比較，篩選差異代謝產(chǎn)物，分析了干旱及鹽脅迫對黃芩主要黃酮類成分影響的變化規(guī)律，闡釋了干旱及鹽脅迫對黃芩藥材品質影響的物質基礎變化，表明生態(tài)環(huán)境直接影響黃芩藥材的品質，為深入研究生態(tài)因子與藥材品質的關系提供參考和借鑒，同時為黃芩栽培生產(chǎn)提供了一定的科學依據(jù)。

圖4 黃芩主要黃酮類成分的變化趨勢

黃酮類次生代謝產(chǎn)物是黃芩藥材品質的物質基礎，外界環(huán)境刺激是開啟黃芩次生代謝途徑的重要條件。依據(jù)UHPLC-QTOF-MS分析結果表明，干旱及鹽脅迫會引起黃芩黃酮類成分含量和黃酮類差異成分種類的改變，適度干旱脅迫促進黃芩黃酮類成分的合成積累，可以通過合理控制田間水分提高藥材品質，但是促進程度是有限的，同時應該要注意采收期對黃芩藥材品質的影響。

次生代謝產(chǎn)物是植物在相關酶的作用下基因表達的終產(chǎn)物，與合成代謝通路中關鍵酶密切相關，關鍵酶基因的表達與轉錄調控因子密切相關。轉錄因子是一類基因調控蛋白，影響被調控基因的轉錄與表達，其中APETALA2/乙烯響應因子（APETALA2/ethylene responsive factor，AP2/ERF）、堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）、堿性亮氨酸拉鏈（basic region/leucine zipper motif，bZIP）、WRKY（因含有由WRKYGQK 7個氨基酸組成的保守序列而得名，簡稱為WRKY。W=色氨酸，R=精氨酸，K=賴氨酸，Y=酪氨酸，G=甘氨酸，Q=谷氨酰胺）、v-myb禽骨髓母細胞增多癥病毒癌基因同源物（v-myb avian myeloblastosis viral oncogene homolog，MYB）、生長素響應因子（auxin response factors，ARF）類轉錄因子是植物響應逆境的重要轉錄調控因子[18-19]，且黃芩黃酮類成分的合成積累與MYB、ARF類轉錄因子關系密切[20-21]。因此，基于已有的研究和相關報道為基礎，進一步對黃芩主要黃酮類成分合成代謝相關調控基因進行分析，挖掘其關鍵轉錄調控因子和調控途徑，結合轉錄組學-代謝組學關聯(lián)分析技術，從基因表達-代謝物積累角度深入分析，有助于解析黃芩對干旱及鹽脅迫的逆境響應機制與黃酮類成分合成代謝的調控機制。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effects of drought and salt stress on flavonoids inbased on plant metabolomics

GUAN Ren-wei1, 2, GUO Rui-qi1, LIN Hui-bin1, LIN Jian-qiang3

1.Shandong Academy of Chinese Medicine, Jinan 250014, China 2.School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 3.State Key Laboratory of Microbial Technology, Shandong University, Qingdao 266108, China

To analyze the effects of drought and salt stress on flavonoids in Huangqin ().The ultrahigh liquid chromatography-tandem quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UHPLC-QTOF-MS) technique was used to analyze the chemical components of the roots ofin different drought and salt stress treatment groups.The principal component analysis (PCA) and orthogonal partial least-squares discriminant analysis (OPLS-DA) and univariate analysis (UVA) were used to analyze metabolome data, combined with literature mining and secondary mass spectrometry database, based on retention time, mass-to-charge ratio and fragment ion analysis and identification of metabolites in, the differential metabolites were screened.A total of 44 flavonoid components were identified and 18 different flavonoid components were screened out; and the relative quantitative values of the main flavonoid metabolites increased first and then decreased with the degree of drought and salt stress change trend.Drought and salt stress can change the content and the different types of flavonoids in.Moderate drought stress promotes the synthesis and accumulation of flavonoids in, but the degree of promotion is limited.

Georgi; UHPLC-QTOF-MS; drought; salt stress; luteolin-7--glucoside; baicalin; scutellarin; wogonoside; wogonoside; baicalein; plant metabolomics

R286.2

A

0253 - 2670(2022)05 - 1504 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.026

2021-09-03

山東省自然科學基金項目（ZR2017MH023，ZR2018PH040）；國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1701500，2017YFC1701502，2017YFC1701504，2017YFC1702700，2017YFC1702701）；中央本級重大增減支項目（2060302）；國家標準化建設項目（ZYBZH-Y-SD-33）；2017年中醫(yī)藥公共衛(wèi)生服務補助專項“全國中藥資源普查項目”（財社［2017］66號）；2018國家中醫(yī)藥管理局全國中藥資源普查項目（GZY-KJS-2018-004）；泰山學者工程（ts201511107）；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃（2019-0987，2019-0988，2017-519）

管仁偉（1985—），男，助理研究員，研究方向為中藥資源與質量控制。Tel: (0531)82949822 E-mail: guan369happy@163.com

通信作者：林慧彬，研究員，博士研究生導師，從事中藥資源與質量控制研究。Tel: (0531)82949822 E-mail: linhuibin68@163.com

林建強，教授，博士研究生導師，從事分子生物學研究。Tel: (0531)88365218 E-mail: jianqianglin@sdu.edu.cn

[責任編輯 時圣明]