維持性血液透析患者血管鈣化治療的研究進(jìn)展

王新梓, 邱溢博, 鄧 雨, 于思明

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué), 黑龍江 哈爾濱, 150040;2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎病二科, 黑龍江 哈爾濱, 150040)

維持性血液透析(MHD)作為慢性腎臟病(CKD)發(fā)展至終末期的有效替代療法，能延長患者生命周期并降低總病死率[1]。血管鈣化(VC)作為心血管事件的獨立危險因素和全因死亡率預(yù)測因子，在CKD患者中極為常見，而MHD患者發(fā)生冠狀動脈鈣化概率更是同齡正常人的10倍[2]。因此應(yīng)重視MHD患者血管鈣化問題，積極預(yù)防和治療血管鈣化?！堵阅I臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常指南》中主要提出了對代謝異常的控制管理[3], 而缺少針對MHD患者血管鈣化治療的系統(tǒng)評述以及對透析患者血管鈣化條件下透析模式選擇的相關(guān)建議，因此本文對MHD患者血管鈣化的治療進(jìn)展綜述如下。

1 MHD患者血管鈣化機(jī)制概述

MHD患者血管鈣化機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化有關(guān)。生理情況下VSMC有預(yù)防異位鈣化的機(jī)制，與血管鈣化抑制因子共同協(xié)調(diào)防止VC的發(fā)生，當(dāng)此機(jī)制受到破壞, VSMC即發(fā)生轉(zhuǎn)化，最終形成血管鈣化[4]。一方面，高磷酸鹽和高血鈣會破壞VSMC的異位鈣化抑制機(jī)制，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞分泌基質(zhì)囊泡，觸發(fā)細(xì)胞外礦化，促進(jìn)VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[5], 而MHD患者處于多種高磷酸鹽、高血鈣環(huán)境風(fēng)險，故而更易發(fā)生VC。另一方面，炎癥反應(yīng)引起的組織損傷也可導(dǎo)致VSMC發(fā)生轉(zhuǎn)分化[6], 而MHD患者長期處于微炎癥狀態(tài)。此外，成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)通過結(jié)合FGF23受體即α Klotho共受體抑制磷酸鹽的重吸收，促進(jìn)其從尿液排泄，MHD患者FGF23水平持續(xù)升高時，會誘導(dǎo)Klotho蛋白表達(dá)降低，抑制鈉磷酸鹽的排泄，最終導(dǎo)致血管鈣化[7-8]。當(dāng)VSMC鈣化抑制機(jī)制被破壞，血管鈣化抑制因子水平降低時更易導(dǎo)致VC。因此目前針對MHD患者血管鈣化的治療也多從以上節(jié)點進(jìn)行干預(yù)。

2 藥物治療

2.1 磷結(jié)合劑

高磷血癥是MHD患者血管鈣化的主要危險因素之一，血磷水平升高與血管鈣化進(jìn)展密切相關(guān)。磷結(jié)合劑包括含鈣磷結(jié)合劑和不含鈣磷結(jié)合劑，但含鈣磷結(jié)合劑易升高血鈣，可能引起異位鈣化或加重已有鈣化，故目前多使用不含鈣磷結(jié)合劑[9]，常用的有司維拉姆、碳酸鑭、鐵基磷酸鹽結(jié)合劑等。

2.1.1 司維拉姆: 司維拉姆作為常用的降磷藥，近年被認(rèn)為有延緩血管鈣化作用。一項納入了183例MHD患者的臨床研究[10]顯示司維拉姆能有效減緩冠狀動脈鈣化進(jìn)程。司維拉姆可在小腸內(nèi)質(zhì)子化，經(jīng)離子交換作用后與磷酸根結(jié)合，可有效降低血磷水平抑制血管鈣化。研究[11]顯示終末期腎臟病患者服用司維拉姆后C反應(yīng)蛋白和FGF23水平降低，胎球蛋白A水平升高。C反應(yīng)蛋白是慢性炎癥狀態(tài)下細(xì)胞因子產(chǎn)生的標(biāo)志，能反映炎癥程度，其一直被認(rèn)為與MHD患者血管鈣化相關(guān)[12]。FGF23水平升高會抑制鈉磷酸鹽的攝取，促進(jìn)血管鈣化發(fā)生。胎球蛋白A作為血管鈣化的抑制因子，能與鈣、磷酸根離子結(jié)合形成可溶性復(fù)合物，競爭性抑制磷酸鹽和羥基磷灰石沉積，通過磷清除和減少鈣異位沉積阻止VC[13]。因此司維拉姆除了通過降低血磷水平控制血管鈣化，還可能通過抑制炎癥反應(yīng)和降低FGF23水平以及增加血管鈣化抑制因子—胎球蛋白A，來抑制血管鈣化進(jìn)展。然而也有少數(shù)研究[14]顯示司維拉姆并不能降低FGF23水平，這可能與治療周期不足及檢測方法不同有關(guān)。

2.1.2 碳酸鑭: 碳酸鑭是一種具有高度磷親和力且不含鈣鋁的磷結(jié)合劑，在酸性環(huán)境下可以鑭離子形式與磷酸鹽結(jié)合，形成難溶的復(fù)合物并隨糞便排出體外，從而起到降低磷酸鹽水平的作用[15]。許多研究[16-17]表明, MHD患者使用碳酸鑭后血磷和FGF23水平均降低，血管鈣化進(jìn)展有效延緩，因此碳酸鑭可能通過降低血磷和FGF23水平以延緩VC進(jìn)程。碳酸鑭與司維拉姆作用相似，且對磷的結(jié)合力更高，但其長期使用可能出現(xiàn)鑭沉積、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)[16]，因此MHD患者長期使用碳酸鑭的安全性還需更多隨機(jī)對照試驗研究驗證。

2.1.3 鐵基磷酸鹽結(jié)合劑: 目前美國已批準(zhǔn)枸櫞酸鐵、檸檬酸鐵等鐵基磷結(jié)合劑用于高磷血癥的治療。鐵基磷酸鹽結(jié)合劑中的鐵離子能與胃腸道中的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性磷酸鐵沉淀并隨糞便排泄，從而降低血磷水平[18]。一項回顧性研究[19]發(fā)現(xiàn)透析患者在使用枸櫞酸鐵6個月后血清磷水平顯著下降，而血紅蛋白、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均增加。MARUYAMA N等[20]進(jìn)行的一項RCT研究將60例MHD患者分為碳酸鑭組和檸檬酸鐵組，在持續(xù)治療并監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)24周后發(fā)現(xiàn)，檸檬酸鐵組FGF23水平顯著降低。這說明鐵基磷結(jié)合劑可能通過鐵離子聚合磷酸鹽以及降低FGF23的方式抑制血管鈣化，且相較于司維拉姆和碳酸鑭其具有促進(jìn)鐵吸收治療腎性貧血的優(yōu)點，但長期使用此類藥物可能導(dǎo)致鐵過載，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[21]。

2.2 鎂劑

鎂離子有參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥細(xì)胞因子、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善腎小球濾過率等作用。鎂可通過抑制高磷誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號通路，抑制VCMC表型轉(zhuǎn)化，上調(diào)基質(zhì)Gla蛋白和骨橋蛋白表達(dá)以增強(qiáng)內(nèi)源性抗鈣化能力，干擾羥基磷灰石沉積，影響鈣蛋白顆粒成熟等途徑抑制血管鈣化進(jìn)展[22]。DEL GIORNO R等[23]進(jìn)行了一項治療周期4周，隨訪6個月的臨床研究發(fā)現(xiàn)增加透析液鎂濃度可改善維持性血液透析患者的血管僵硬程度。然而一項納入了40例患者，在泰國曼谷血液透析中心進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，高濃度鎂透析液并不能緩解重度血管鈣化患者透析后冠狀動脈鈣化的進(jìn)展[24]。此項研究納入患者較少，且納入均為重度血管鈣化患者，仍需要進(jìn)一步的研究來確定高透析鎂濃度對輕度到中度鈣化患者可能的有利效果。然而血清鎂濃度過高會引起發(fā)熱、惡心、頭痛等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的高鎂血癥還會導(dǎo)致神經(jīng)肌肉功能障礙，因此長期使用鎂劑的安全性和有效性仍需更多大樣本、長時間的臨床實驗驗證。

2.3 活性維生素D

MHD患者大多有維生素D水平的下降，有文獻(xiàn)[25-26]報道，維生素D攝入不足時會導(dǎo)致炎癥因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞黏附性從而導(dǎo)致血管鈣化，而生理劑量的維生素D可通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平以抑制鈣化。有動物實驗[27]證實，維生素D攝入不足會促進(jìn)野生型及敲除低密度脂蛋白受體的小鼠血管鈣化。然而，維生素D水平過高同樣會促進(jìn)鈣鹽和磷酸鹽水平升高導(dǎo)致血管鈣化。因此, MHD患者在使用此類藥物時應(yīng)定期監(jiān)測鈣磷水平，避免過度補(bǔ)充。

2.4 擬鈣劑

擬鈣劑通過提高鈣敏感受體對鈣的敏感性，來降低血鈣、血磷和甲狀旁腺素水平，常用藥物包括西那卡塞、依替卡肽。動物實驗[28]表明，給腎切除大鼠使用西那卡塞能夠減輕活性維生素D所引起的血管鈣化程度。 一項納入了360例MHD患者進(jìn)行的西那卡塞聯(lián)合低劑量維生素D對MHD患者血管鈣化影響的隨機(jī)對照研究[29]發(fā)現(xiàn)，與單獨應(yīng)用大劑量維生素D組相比，在低劑量維生素D聯(lián)合西那卡塞組，冠脈鈣化和主動脈瓣鈣化的進(jìn)展速率顯著下降。一項納入了96例MHD合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的臨床研究[30]顯示，西那卡塞組血磷、血鈣、甲狀旁腺素、FGF23水平及冠狀動脈鈣化積分均顯著降低。因此，擬鈣劑可能通過降低鈣、磷和FGF23達(dá)到延緩血管鈣化效果。然而，另一項隨訪時間長達(dá)5年，納入了3 883例MHD患者的大型RCT研究[31]結(jié)果顯示，實驗組患者總生存率及心血管事件發(fā)生率與對照組相比并無差異。

2.5 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽屬無機(jī)焦磷酸鹽的合成類似物，通過抑制羥基磷灰石晶體的成核和生長過程從而起到抑制血管鈣化的作用。一項納入了5項RCT和1項隊列研究的Meta分析[32]顯示，與對照組相比，雙膦酸鹽能有效延緩CKD患者血管鈣化進(jìn)展。但MHD患者與未透析患者相比機(jī)體環(huán)境有所不同，目前雙膦酸鹽在MHD血管鈣化患者中的療效有待更多前瞻性、大樣本RCT研究的驗證。然而由于雙膦酸鹽主要經(jīng)腎臟代謝，在腎臟病患者體內(nèi)易發(fā)生藥物的蓄積，有腎功能惡化或無動力性骨病等風(fēng)險，因此又限制了其大規(guī)模臨床研究的開展。

2.6 硫代硫酸鈉

硫代硫酸鈉(STS)過去常被用作氰化物的解毒劑，近年被發(fā)現(xiàn)也可用于MHD患者血管鈣化的治療。NIGWEKAR S U等[33]進(jìn)行的一項對172例MHD合并轉(zhuǎn)移性鈣化患者的大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)STS治療后94.3%的患者得到臨床獲益。目前多認(rèn)為是STS與不溶性的鈣鹽結(jié)合形成可溶性的硫代硫酸鹽隨尿液排出體外，從而減少了磷酸鈣的沉積以治療和延緩血管鈣化[34]。也有動物實驗研究[35]認(rèn)為STS通過保護(hù)腎線粒體，清除氧自由基來延緩腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠血管鈣化。但STS治療MHD血管鈣化的臨床研究較少，其具體作用機(jī)制也尚待進(jìn)一步研究。

2.7 SNF472

SNF472通過與羥基磷灰石晶體結(jié)合可抑制異位鈣化的發(fā)生和進(jìn)展[36]。2018年首次進(jìn)行的SNF472在健康人群和血液透析人群的一項RCT實驗[37]表明，其安全性和耐受性尚可。2020年一項納入274例血液透析患者的RCT研究[38]將患者隨機(jī)分為SNF472 300 mg組、SNF472 600 mg組和安慰劑組，對3組患者治療52周并經(jīng)CT評估心血管的鈣化進(jìn)展，結(jié)果顯示相較于安慰劑組，使用SNF472的2組均延緩了MHD患者的冠狀動脈鈣化和主動脈瓣鈣化的進(jìn)展。然而此藥物的臨床研究較少，尚待更多大樣本量RCT研究評估其療效和安全性。

2.8 維生素K

1例關(guān)于MHD患者鈣化防御的病例報道[39]發(fā)現(xiàn)，在降低患者透析液鈣離子濃度并充分透析的同時進(jìn)行大劑量靜脈補(bǔ)充維生素K, 經(jīng)12個月的治療后，患者癥狀得到有效改善。有研究認(rèn)為維生素K通過拮抗NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用，并促進(jìn)基質(zhì)Gla蛋白的羧化來增強(qiáng)基質(zhì)Gla蛋白的活性，從而抑制羥基磷灰石的形成并抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡及其向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化進(jìn)而抑制VC的進(jìn)展[40]。然而WITHAM M D等[41]的一項RCT研究表明，在CKD 3b～4期患者群體中予以補(bǔ)充維生素K2治療1年后，治療組和對照組間血管鈣化的指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。因此項RCT研究針對未透析人群，故維生素K對MHD患者血管鈣化的治療效果尚待更多針對性的研究。

2.9 其他

線粒體靶向抗氧化劑Mitoquinone可通過Keap1/Nrf2途徑抑制VSMC的氧化應(yīng)激和凋亡，減輕腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠血管鈣化的發(fā)生發(fā)展[42]。硫化氫可通過激活KEAP1/NRF2/NQO1減弱VSMC的鈣化[43]。以上2種藥物均可作為潛在的MHD患者血管鈣化的治療藥物，進(jìn)行更多的臨床研究。

3 高通量血液透析治療

常規(guī)透析通過彌散來清除相對分子質(zhì)量小于 300的小分子物質(zhì)，卻不能有效的清除中、大分子物質(zhì)，而高通量血液透析可通過對流或吸附作用對中、大分子物質(zhì)進(jìn)行有效清除。易曄等[44]進(jìn)行的一項臨床研究將60例MHD患者分為2組，分別予高通量血液透析和普通透析治療，治療6個月后發(fā)現(xiàn)，普通透析患者炎癥因子Hs-CRP、IL-6、TNF-α較治療前升高, FGF23水平無明顯變化，而高通量血液透析能明顯降低炎癥因子和FGF23水平，且相較于普通透析，高通量血液透析能減小頸動脈粥樣斑塊面積。因此高通量血液透析可能通過減輕炎癥反應(yīng)和降低FGF23水平間接調(diào)控血磷水平抑制VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程，以治療和延緩血管鈣化。

4 總結(jié)與展望

MHD患者的機(jī)體環(huán)境較正常人大不相同，患者長期處于炎癥狀態(tài)，且易并發(fā)高磷血癥、腎性高血壓、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等，使得MHD患者長期處于血管鈣化高風(fēng)險中。近年人們不斷探索血管鈣化的機(jī)制以尋求治療靶點，目前VC的治療多為抑制磷酸鹽沉淀的形成以及溶解已形成的磷酸鹽沉淀促使其排出體外，以延緩血管鈣化進(jìn)展。當(dāng)前MHD患者血管鈣化的治療主要集中在降低鈣磷水平，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)FGF-23和Klotho蛋白水平以及增加血管鈣化抑制因子上，但尚無公認(rèn)有效的治療方案，臨床治療以藥物控制鈣磷水平抑制血管鈣化最常見，其最佳治療靶點仍在探索中。進(jìn)一步明確MHD患者血管鈣化機(jī)制，探尋其作用通路，可能引導(dǎo)出更多治療思路以降低MHD患者心血管疾病發(fā)生率和病死率。

此外，不同的血液凈化模式對MHD患者血管鈣化影響不一，已有研究發(fā)現(xiàn)高通量血液透析可延緩血管鈣化進(jìn)展，還有研究顯示，MHD患者通過組合透析可提高Klotho蛋白水平，有效清除FGF23并提高生存率[45]，但尚無組合透析模式對血管鈣化影響的研究，本文認(rèn)為可進(jìn)行更多針對不同血液凈化模式對血管鈣化影響的臨床研究，以探尋最適合血管鈣化透析人群的透析方案，通過血液凈化模式的合理選擇替代藥物治療，減少患者口服用藥，提高患者生活質(zhì)量。