內(nèi)鏡下減重手術(shù)的研究進(jìn)展

劉 毓, 楊豪俊, 湯黎明, 林 敏

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116044;2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 常州, 213000;3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 胃腸外科, 江蘇 常州, 213000)

研究[1-4]顯示，肥胖與心血管疾病、2型糖尿病和某些癌癥等主要非傳染性疾病存在顯著不良關(guān)聯(lián)。目前，治療肥胖的方法主要包括保守治療、外科手術(shù)治療及內(nèi)鏡下治療。保守治療即飲食、運(yùn)動、行為認(rèn)知和藥物治療，但其作用并不持久[5]。外科手術(shù)是目前效果最好的一種治療方式，但存在一些禁忌證以及并發(fā)癥，并且具有再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，因此患者的接受程度較低[6-7]。近年來，內(nèi)鏡下減重手術(shù)因具有微創(chuàng)性、低成本、并發(fā)癥少等優(yōu)勢受到臨床廣泛關(guān)注，并成為繼外科手術(shù)之后的又一新興技術(shù)。內(nèi)鏡下減重手術(shù)類型可分為胃容量限制型、胃重塑型、限制吸收型、延緩排空型以及混合型，本文對目前常規(guī)開展的內(nèi)鏡減重術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 胃容量限制型

1.1 胃內(nèi)球囊(IGBs)

IGBs置入術(shù)是目前肥胖患者應(yīng)用最廣泛的內(nèi)鏡減重術(shù)式, IGBs是基于限制性外科手術(shù)原理的一種占位裝置，通過IGBs占據(jù)胃腔，引起機(jī)械性胃膨脹，并持續(xù)提供飽腹感，減少患者的食物攝入量，從而減輕體質(zhì)量[8]。IGBs的主要適應(yīng)證是患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥40 kg/m2、拒絕外科手術(shù)或者BMI為35～40 kg/m2未達(dá)外科手術(shù)指征[9]。目前應(yīng)用最多的球囊類型是Orbera IGB、ReShape Duo、Heliosphere球囊、Spatz3球囊、Obalon球囊等。Orbera IGB和ReShape Duo球囊均是注入混有亞甲藍(lán)溶液的鹽水溶液，不同之處在于ReShape Duo有2個(gè)球囊，中間由導(dǎo)管連接，因而更加貼合胃的解剖結(jié)構(gòu)。通過外接導(dǎo)管向球囊內(nèi)注射混合了亞甲藍(lán)的鹽水溶液，使其充盈，即使球囊不慎發(fā)生破裂，亞甲基藍(lán)流入胃內(nèi)被重吸收，最終通過尿液排除，降低了球囊遷移和阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，球囊放置6個(gè)月后可通過內(nèi)鏡取出。一項(xiàng)基于Orbera365的研究[10]發(fā)現(xiàn)，隨訪12.9個(gè)月后，患者總體質(zhì)量下降率(%TBWL)為(16.2±10.1)%, 多余體質(zhì)量減少率(%EWL)為(54.6±38.3)%, 主要并發(fā)癥有球囊泄漏、患者不耐受和嘔吐等。Heliosphere球囊最大特點(diǎn)是球囊內(nèi)注入氣體而非液體，患者因此也更容易耐受，而放置時(shí)間同樣不超過6個(gè)月。Spatz3球囊為可調(diào)節(jié)的注氣球囊，通過胃鏡置入球囊，和1根連接導(dǎo)管，可通過該導(dǎo)管調(diào)節(jié)球囊的大小。Spatz3球囊的另一特點(diǎn)是放置時(shí)間可長達(dá)1年，并且于2021年通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)的審批。Obalon球囊是一種可吞咽膠囊式球囊，患者將膠囊吞入后，胃液溶解膠囊外殼從而釋放球囊，無需內(nèi)鏡參與，在一定程度上降低了成本消耗，但存在沒有經(jīng)驗(yàn)、沒有資格認(rèn)證的個(gè)人醫(yī)生甚至機(jī)構(gòu)對球囊濫用的現(xiàn)象[8]。

除了容量限制外, IGBs延緩胃排空的原因可能是胃竇擴(kuò)張導(dǎo)致胃底松弛增強(qiáng)，亦或是血漿胃饑餓素水平下降[11]。IGBs的可逆性、簡便性、靈活性和良好的短期效果使其應(yīng)用廣泛，并不斷深入研究，最終使各種類型的球囊更新?lián)Q代，并在全球范圍內(nèi)推廣; 其主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、代謝紊亂、脫水、腹痛及腹瀉等，目前仍缺乏可靠數(shù)據(jù)證實(shí)IGBs的長期療效，因此需要大量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 經(jīng)幽門閥門(TPS)

TPS是將2個(gè)大小不等的硅膠球用軟管連接，通過胃鏡將其置入胃內(nèi)，通過胃的自然生理蠕動功能將小硅膠球移至十二指腸，大硅膠球移至幽門竇內(nèi)。大硅膠球不可通過幽門，從而使胃出口間歇性梗阻，以延遲胃的排空，誘導(dǎo)早期飽腹感并延長飽腹感，主要用于成年輕中度肥胖患者。TPS的優(yōu)點(diǎn)是硅膠球本身不占據(jù)過多的胃腔，僅僅處于幽門口附近使胃排空延遲，因此一般患者的耐受性較好，其主要不良反應(yīng)為腹痛、惡心嘔吐。在一項(xiàng)開放性研究[12]中, 20名BMI為(36.0±5.5) kg/m2的受試者接受TPS治療后3個(gè)月，平均%TBWL為8.9%, 平均%EWL為25.0%, 6個(gè)月平均%TBW和%EWL分別上升至14.5%和41.0%, 僅有2例患者因嚴(yán)重胃潰瘍而移除裝置。相關(guān)研究[13]對設(shè)備改良后發(fā)現(xiàn), TPS組患者12個(gè)月后%TBWL為9.8%, 而對照組僅為2.8%, 且TPS組患者在血壓、血脂與胰島素抵抗等方面均得到了改善。TPS減重效果明顯，并發(fā)癥少，于2019年獲得FDA批準(zhǔn)，但尚未進(jìn)入市場。

2 胃重塑型

2.1 內(nèi)鏡下袖狀胃成形術(shù)(ESG)

ESG通過一系列全層縫合折疊術(shù)在胃前壁、大彎側(cè)、后壁分別沿大彎側(cè)進(jìn)行縫合，形成折疊重塑胃大彎，將胃體積縮小75～80%, 多次全層折疊改變了胃的運(yùn)動，并導(dǎo)致餐后早期飽腹感。ESG其因類似于外科手術(shù)中的腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)而得名，但不同點(diǎn)在于ESG仍保持胃原有的解剖結(jié)構(gòu)，僅僅是縮小胃腔容積，因此很少出現(xiàn)類似于外科袖狀胃的嚴(yán)重并發(fā)癥[14]。ESG適用于BMI為30～35 kg/m2的肥胖患者(包括兒童與青少年在內(nèi))，主要并發(fā)癥有腹痛、惡心、上消化道出血、胃周出血等。一項(xiàng)回顧性分析[15]顯示, 484例接受ESG的患者中, Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級肥胖患者1年后平均%TBWL分別為16.5%、18.2%和20.5%。在Ⅲ級肥胖癥患者中，超過90.0%的患者在1年內(nèi)體質(zhì)量減輕了10.0%以上。BADURDEEN D等[16]研究中，ESG聯(lián)合利拉魯肽(ESG-L)與單獨(dú)應(yīng)用ESG的療效發(fā)現(xiàn), 12個(gè)月后ESG-L組%TBWL、%EWL及內(nèi)臟脂肪下降程度均優(yōu)于ESG組，提示對于肥胖癥患者，ESG術(shù)后聯(lián)合藥物或許可能成為新的治療方式。ESG在歐美國家已被廣泛應(yīng)用，而在中國仍處于探索階段, 2018年中國完成了首例ESG, 患者術(shù)后14個(gè)月的%EWL高達(dá)70.9%, 且無并發(fā)癥發(fā)生[17]。

2.2 經(jīng)口胃成形術(shù)(TOGA)

TOGA使用的內(nèi)鏡系統(tǒng)主要由固定器和吻合器組成，其中固定器含有1個(gè)環(huán)型收縮線和中央隔板，可以將胃的前后壁組織固定，沿著胃的小彎創(chuàng)建1個(gè)垂直套管，吻合器主要由1個(gè)真空泵和鈦夾吻合裝置組成。由真空泵將固定的前后壁組織吸引至卡槽后，使用鈦夾夾閉，使胃形成褶皺，從而減少胃腔容積。2011—2012年的2個(gè)臨床試驗(yàn)[18-19]發(fā)現(xiàn), 96例患者(BMI在40～55 kg/m2或≥35 kg/m2并伴有1種或多種合并癥)減重6個(gè)月后%EWL為35%, 12個(gè)月后為43%。但TOGA的并發(fā)癥較多，主要有腹痛、惡心、嘔吐及吞咽困難等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)胃漏[20]。

2.3 經(jīng)口限制型系統(tǒng)置入術(shù)(TERIS)

TERIS通過內(nèi)鏡在賁門水平植入1個(gè)隔板，使用數(shù)個(gè)硅膠錨釘固定隔板，形成多個(gè)皺褶，且隔板中央僅留1個(gè)狹小的孔道通過食物，從而限制患者進(jìn)食速度和進(jìn)食量，達(dá)到減重效果。VERLAAN T等[21]對18例肥胖患者(BMI為40～50 kg/m2或?yàn)?5～40 kg/m2, 且伴有肥胖相關(guān)合并癥)研究發(fā)現(xiàn), 6個(gè)月內(nèi)%EWL為30.1%, 體質(zhì)量下降約15.1%, 發(fā)生3例不良反應(yīng)(氣腹2例，穿孔1例)。筆者發(fā)現(xiàn)該方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不受患者BMI的影響，因?yàn)榉逝趾头欠逝只颊叩奈竷?nèi)解剖結(jié)構(gòu)非常相似。TERIS的短期療效顯著，且不受患者BMI的限制，但多數(shù)患者不易耐受，因此對該設(shè)備還需進(jìn)一步改良，以減少患者的不良反應(yīng)。

2.4 腔內(nèi)減重手術(shù)(POSE)

POSE是將無創(chuàng)手術(shù)平臺(IOP)通過胃鏡置入胃內(nèi)，IPO可吸引、折疊和固定胃組織的全層，人工制造多個(gè)胃褶皺，并用可擴(kuò)展的縫合線錨定，在胃底和胃竇縫合14～18針，使胃腔容積減少。對6例患者的前瞻性研究[22]結(jié)果顯示, 6、9、12個(gè)月的%EWL分別為33.6%、34.35%、44.91%。不良反應(yīng)主要包括咽喉痛(100%)、腹痛(67%)、惡心(33%)、嘔吐(17%)，均在保守治療后好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 限制胃腸道吸收型

3.1 內(nèi)鏡十二指腸-空腸旁路套管術(shù)(EDJBS)

十二指腸-空腸套管由類似網(wǎng)狀的鎳鈦合金環(huán)的頭部和不透水的氟聚合物管的尾部組成，全長約60 cm。通過胃鏡將套管頭部可逆地固定在十二指腸球部，尾部擴(kuò)展延伸至空腸。整個(gè)套管覆蓋腸腔表面，使大部分食糜通過套管，進(jìn)而減少與腸黏膜的接觸。一方面使胰液和膽汁不能與食物充分混合，另一方面又可抑制膽汁和胰液的分泌，從而有效防止小腸的消化、吸收[23]。該裝置最早應(yīng)用于2型糖尿病患者，可以提高患者對胰島素的敏感性[24]。一項(xiàng)研究[25]結(jié)果顯示，術(shù)后患者平均%TBWL為15%, 26%的患者達(dá)到了糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7%的目標(biāo)。EDJBS適用于BMI>35 kg/m2的患者，主要不良反應(yīng)包括惡心和嘔吐、裝置遷移以及十二指腸潰瘍，嚴(yán)重者還可發(fā)生肝膿腫、消化道出血和食管穿孔[26]。

3.2 十二指腸黏膜重塑術(shù)(DMR)

DMR是將1個(gè)導(dǎo)管插入十二指腸后，在Vater壺腹遠(yuǎn)端向十二指腸注入生理鹽水，向?qū)Ч茏⑷霟崴瑢κ改c黏膜進(jìn)行消融。重復(fù)以上步驟，以達(dá)到所需長度的黏膜消融，從而使食物與黏膜接觸減少，進(jìn)而減少熱量吸收。VAN BAAR A C G等[27]前瞻性研究發(fā)現(xiàn), 12個(gè)月時(shí)患者HbA1c較基線下降10 mmol/L, 空腹血糖下降約1.8 mmol/L, 體質(zhì)量下降約2.4 kg。DMR是一種改善血糖和減少肝臟脂肪變性的有效方法，改善HbA1c的作用較持久，且不良反應(yīng)少[28], 目前對于DMR的臨床研究較少，仍停留在動物研究階段。

3.3 無切口自組裝磁鐵吻合術(shù)

無切口自組裝磁鐵吻合術(shù)是一種無需縫合的腸-腸吻合術(shù)，通過小腸鏡和結(jié)腸鏡將1對自組裝磁鐵分別置于末端回腸和近端空腸，磁鐵的磁性將兩端小腸連接在一起，長時(shí)間壓迫使組織缺血壞死，最終形成腸瘺，使部分?jǐn)z入的營養(yǎng)物質(zhì)和消化液繞過大部分小腸，從而影響食物吸收。該裝置保留原腸腔通道開放和工作，因此不會出現(xiàn)無功能的小腸壞死。首次應(yīng)用于人體的前瞻性實(shí)驗(yàn)[29]發(fā)現(xiàn), 1年后平均%TBWL為14.6%, %EWL為40.2%, 糖尿病患者的血糖和HbA1c得到了改善，腸道激素也發(fā)生了改變，僅有1例因操作不當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

4 延緩胃排空型

4.1 A型肉毒桿菌毒素注射術(shù)

A型肉毒桿菌毒素(BTX-A)是由肉毒桿菌釋放的一種神經(jīng)毒素，主要通過阻止神經(jīng)肌肉連接處軸突末梢釋放乙酰膽堿，使肌肉麻痹。A型肉毒桿菌毒素注射術(shù)是通過內(nèi)鏡下，注射BTX-A到胃的某些部位，理論上可以使胃肌肉麻痹，延緩胃排空速度，達(dá)到減重效果。然而，近年來對于BTX-A的療效存在很大爭議, SNCHEZ TORRALVO F J等[30]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后26周治療組患者體質(zhì)量顯著下降。DE MOURA E G H等[31]研究結(jié)果顯示, 2組患者的總體質(zhì)量下降、超重比例下降以及BMI等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FERHATOGLU M F等[32]通過胃內(nèi)注射BTX-A結(jié)合限制熱量的高蛋白飲食對2型肥胖患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)合飲食控制組BMI下降顯著，且部分患者血壓及血糖的水平有所緩解。

4.2 胃抽吸術(shù)

胃抽吸術(shù)是一項(xiàng)獲得FDA批準(zhǔn)的新型內(nèi)鏡減肥術(shù)式，通過經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造瘺管在飯后20～30 min抽取胃內(nèi)食物，從而達(dá)到限制熱量攝入的作用。該裝置的主要優(yōu)點(diǎn)是安全、操作簡便，主要并發(fā)癥是腹痛、腹膜炎、胃潰瘍和拔管后持續(xù)性瘺管形成[33]。JIRAPINYO P等[34]通過成本效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，抽吸療法的總體成本較外科手術(shù)高，主要原因是后期需要高昂的維護(hù)費(fèi)用。

4.3 內(nèi)鏡下胃電刺激術(shù)(GES)

GES作為一種微創(chuàng)、保留解剖結(jié)構(gòu)的替代療法，用于傳統(tǒng)的減肥手術(shù)治療病態(tài)肥胖，該方法通過胃鏡植入脈沖發(fā)生器后，電流刺激胃黏膜，從而激活腹內(nèi)側(cè)丘腦下部的飽足感神經(jīng)元，進(jìn)一步抑制胃蠕動，以增強(qiáng)飽腹感，進(jìn)而導(dǎo)致食物攝入減少和體質(zhì)量下降。一項(xiàng)前瞻性、多中心的隊(duì)列研究[35]發(fā)現(xiàn), 25周和52周后患者的%EWL分別為12.8%、14.2%, 不良反應(yīng)主要有血清瘤、感染和疝氣。GES的減肥效果顯著，但持續(xù)時(shí)間短，其對胃動力顯著影響尚不明確，因此需要更基礎(chǔ)的電生理學(xué)研究來開發(fā)最佳的GES模型。

5 混合型

胃十二指腸空腸旁路套管術(shù)(EGDJBS)是EDJBS的改良版本，將1個(gè)120 cm長的含氟聚合物套筒，錨定在胃食管交界處，套筒從胃一直延伸到空腸。大部分食物從套筒通過，進(jìn)入腸道，減少了與胃腸黏膜的接觸面積，從而影響食物吸收，進(jìn)一步限制食物攝入。一項(xiàng)研究[36]表示, 13例患者中有12例患者(BMI>40 kg/m2或BMI>35 kg/m2伴有并發(fā)癥)成功置入套管，并且在第12個(gè)月時(shí)%EWL為35.9%, 4例糖尿病患者空腹血糖的平均改善率達(dá)28.0%, 同時(shí)患者的血脂、血壓也均有不同程度的改善，僅有2例患者由于吞咽困難和疼痛而提前取出裝置。EGDJBS減重效果良好，但操作困難，因此對內(nèi)鏡醫(yī)師的要求較高，故目前相關(guān)臨床研究較少。

6 總結(jié)與展望

肥胖是嚴(yán)重危害個(gè)人身體健康及加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的慢性系統(tǒng)性疾病。目前，內(nèi)鏡下開展最多的2種術(shù)式是IGBs和ESG, 其應(yīng)用裝置仍在不斷探索和更新中。隨著內(nèi)鏡技術(shù)持續(xù)發(fā)展，內(nèi)鏡減肥術(shù)式不斷創(chuàng)新，肥胖患者對減重方式具有更多的選擇。內(nèi)鏡減重術(shù)不僅是外科減重術(shù)的補(bǔ)充，還能治療肥胖相關(guān)并發(fā)癥，如糖尿病、高脂血癥、高血壓和非酒精性脂肪肝等。然而，目前大部分術(shù)式需向患者體內(nèi)植入特定裝置，因此內(nèi)鏡下減重手術(shù)的長期治療效果及不良事件發(fā)生率仍有待研究。