惡性梗阻性黃疸介入治療后膽道感染的研究進(jìn)展

莊樂怡, 李戟玭, 張文凱, 孫亦華, 何 東, 王 祥

(1. 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院, 甘肅 蘭州, 730000; 2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科, 甘肅 蘭州, 730000 )

梗阻性黃疸作為臨床常見疾病，可根據(jù)梗阻性質(zhì)分為良性梗阻性黃疸(BOJ)與惡性梗阻性黃疸(MOJ)。MOJ是指各種惡性腫瘤導(dǎo)致左右肝管、肝總管、膽總管受到壓迫或侵犯，引發(fā)膽管狹窄，最終引起肝功能損害、膽汁淤積的臨床疾病，引起MOJ的惡性腫瘤主要包括膽管癌、胰腺癌、肝癌、十二指腸壺腹癌、膽囊癌以及各種轉(zhuǎn)移性腫瘤[1-3]。MOJ首選的治療方式是外科手術(shù)，但一般發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已進(jìn)展為晚期，患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此MOJ的治療以姑息性介入治療為主。介入治療方式包括經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)支架植入、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(PTCD)和膽道支架植入術(shù)(PTBS)。此外，對于ERCP或PTBD失敗的患者，也可以采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流術(shù)(EUS-BD)的治療方式，但是其有效性及安全性尚需更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[4-5]。

膽道感染是介入治療后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，包括急性膽囊炎、急性膽管炎、肝膿腫等，若不及時(shí)處理易造成患者全身炎性反應(yīng)綜合征、感染性休克甚至死亡[6]。研究[7-8]表明, MOJ患者介入治療后的膽道感染發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般文獻(xiàn)中所報(bào)道發(fā)生率。同時(shí), EVERETT B T等[9]研究提示，與BOJ患者相比，經(jīng)ERCP支架植入后膽管炎的發(fā)生率在MOJ患者中較高，表明MOJ患者介入治療后發(fā)生膽道感染的可能性更大。

1 MOJ介入治療后膽道感染危險(xiǎn)因素及原因

1.1 危險(xiǎn)因素

既往文獻(xiàn)得出，影響MOJ介入術(shù)后膽道感染的可能因素如下。① 患者一般情況: 年齡、性別、是否合并慢性疾病(糖尿病、冠心病等)、既往膽道手術(shù)史、術(shù)前黃疸時(shí)間; ② 腫瘤梗阻: 梗阻部位、梗阻長度、腫瘤分期、腫瘤類型; ③ 術(shù)前檢測指標(biāo): 術(shù)前膽紅素水平、術(shù)前肝功能水平、術(shù)前感染指標(biāo)、術(shù)前患者狀態(tài)評(píng)分、血紅蛋白、低白蛋白血癥、外周血單核細(xì)胞表型、膽汁培養(yǎng)結(jié)果; ④ 手術(shù)相關(guān): 支架類型、支架通暢時(shí)間、引流方式、引流量、手術(shù)操作時(shí)間[10-16]?；颊咝g(shù)前狀態(tài)越好，腫瘤分期越早，手術(shù)引流越充分，術(shù)后膽道感染發(fā)生率也就越低。研究[11]表明, PTCD、ENBD及ERCP支架植入術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后膽道感染率無差異，但還有一些其他因素影響術(shù)后膽道感染發(fā)生率。與塑料支架相比，金屬支架在經(jīng)ERCP支架植入術(shù)后膽管炎的發(fā)生率較低[17-18], 尤其是對于遠(yuǎn)端膽道梗阻而言。XIA M X等[7]研究結(jié)果顯示，惡性肝門部狹窄患者經(jīng)ERCP植入塑料支架和腫瘤Bismuth分型Ⅳ級(jí)術(shù)后出現(xiàn)的膽管炎發(fā)生率較高。一項(xiàng)單中心回顧性研究[19]結(jié)果提示，膽道支架穿過膽囊管開口、術(shù)中造影劑溢入膽道和自膨式金屬支架植入是惡性膽道梗阻患者膽道支架植入術(shù)后膽囊炎的危險(xiǎn)因素，與另一項(xiàng)研究[20]報(bào)道結(jié)果相符。LIU C等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)惡性狹窄部位超過十二指腸乳頭3 cm時(shí)，支架跨越Oddis括約肌比未跨越的患者術(shù)后膽道感染發(fā)生率低。以上因素均可能影響患者術(shù)后膽道感染的發(fā)生。此外，研究[22-24]表明，射頻消融技術(shù)、放射性粒子125I及放射性支架與常規(guī)支架植入術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但由于相關(guān)病例數(shù)量較少，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 原因

正常人體內(nèi)膽道膽汁是無菌的[25], 膽汁的通暢有助于防止多種疾病的發(fā)生。MOJ患者由于膽道梗阻，膽汁引流往往不通暢，行介入治療時(shí)，容易將腸道內(nèi)的細(xì)菌帶入膽道內(nèi)，引起膽道感染。此外，腫瘤患者免疫功能及對感染的抵抗力下降，腸道內(nèi)的細(xì)菌可通過Oddis括約肌和門靜脈系統(tǒng)移位至肝外以及肝內(nèi)膽管，在膽汁中繼續(xù)滋生，同時(shí)，十二指腸乳頭行切開或擴(kuò)張后，腸道菌群還可經(jīng)受損上皮侵入血液引起菌血癥甚至全身感染[26]。腫瘤常常侵犯肝內(nèi)膽道，使其互不交通，特別是肝門部膽管癌Ⅲ、Ⅳ型患者，而放置支架并不能完全實(shí)現(xiàn)所有分支均有效引流，膽汁持續(xù)淤積，更易導(dǎo)致細(xì)菌繁殖[27]。這些都是MOJ患者介入治療后發(fā)生膽道感染的原因。

2 介入治療后發(fā)生膽道感染的病原菌譜及耐藥譜變化

介入治療后出現(xiàn)膽道感染的MOJ患者，臨床工作應(yīng)總結(jié)其病原菌譜及耐藥情況，盡早使用敏感抗菌藥物，防止膽道感染加重，避免出現(xiàn)感染性休克。ZHAO J等[28]研究顯示，近6年來引起膽道感染最常見的仍然是腸桿菌(腸球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌)和腸球菌(屎腸球菌、糞腸球菌)，但其對常用抗生素高度耐藥，對哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯、阿米卡星、萬古霉素等抗生素有高敏感性，這與相關(guān)研究[29]結(jié)果相符，在該研究中，接受術(shù)前膽道引流的壺腹癌患者，膽汁菌群對氨芐西林-舒巴坦耐藥率為63%, 未接受壺腹癌患者的耐藥率為18%。這種耐藥率的差異還表現(xiàn)在哌拉西林-他唑巴坦、環(huán)丙沙星和亞胺培南等抗生素中。接受膽道支架植入術(shù)后, MOJ患者的膽汁培養(yǎng)結(jié)果更傾向于腸球菌及多重耐藥菌生長[30-31]。

由此可見，隨著抗生素的廣泛使用及膽汁培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步，雖然大腸埃希菌、腸球菌仍是膽道感染最常見的致病菌，但對于經(jīng)介入治療的MOJ患者而言，膽汁病原菌變得更具侵襲性及耐藥性，對于臨床常用抗生素表現(xiàn)出更低的敏感性，影響患者預(yù)后，為臨床醫(yī)生在治療膽道感染的抗生素選擇上帶來極大挑戰(zhàn)。

3 膽道感染抗生素選擇

3.1 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療

《急性膽管炎、膽囊炎抗菌藥物東京指南2018版》[32]要求臨床醫(yī)生一旦懷疑患者存在膽道感染，應(yīng)立即開始抗感染治療。對于感染性休克的患者，指南要求在確診后1 h內(nèi)給予抗菌藥。但如果經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的藥物選擇不當(dāng)，急性膽道感染繼發(fā)病死率將從8%增加至15%[33]。因此，對于重度社區(qū)獲得性急性膽管炎和膽囊炎患者，指南推薦使用具有抗假單胞菌活性的藥物作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療; 對于腸球菌屬感染患者，首選萬古霉素治療; 對于萬古霉素耐藥的屎腸球菌和糞腸球菌感染患者，可使用利奈唑胺或達(dá)托霉素治療[32, 34-35]。但這些選擇仍然需要臨床醫(yī)生根據(jù)所在地區(qū)流行的病原菌學(xué)、耐藥情況及患者自身機(jī)體情況做出調(diào)整。

3.2 關(guān)注抗生素選擇

除經(jīng)驗(yàn)性抗感染外，臨床醫(yī)生還應(yīng)該關(guān)注抗生素的組織滲透性、在膽汁內(nèi)的排泄量及抗菌活性。惡性梗阻性患者由于膽道梗阻，全身應(yīng)用抗生素的膽汁排泄量較低[36]。一項(xiàng)關(guān)于膽道感染中膽汁內(nèi)藥物濃度研究[37]表明，具有良好膽道和膽囊壁穿透性的抗生素治療膽道感染更有效。WOBSER H等[38]研究結(jié)果提示，除替格環(huán)素外，利奈唑胺、環(huán)丙沙星、美羅培南等其他抗生素在膽汁中對糞腸球菌的抗菌活性均顯著低于肉湯?？傊?，盡管多數(shù)抗生素表現(xiàn)出良好的膽道滲透性，但阿莫西林、頭孢羥氨芐、頭孢西丁、厄他培南、慶大霉素、阿米卡星和甲氧普林的膽道滲透率較差[39]。臨床醫(yī)生在患者膽道感染的情況下選擇抗生素時(shí)需考慮其膽道滲透性及抗菌活性等因素對療效的影響，必要時(shí)調(diào)整給藥劑量及頻次，以達(dá)到更好的療效。

3.3 預(yù)防性措施

近年來，對于膽道感染的處理還包括預(yù)防性相關(guān)措施: 一是預(yù)防性使用抗生素。如美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)[26]主張對有肝移植病史或者膽道梗阻的患者進(jìn)行預(yù)防性抗感染，一般患者不建議行ERCP前進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性抗感染治療。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)[40]則建議對可能出現(xiàn)膽道引流不全、免疫功能嚴(yán)重受損，以及需膽道鏡檢查的患者，在ERCP之前都進(jìn)行抗生素預(yù)防，并在術(shù)后繼續(xù)使用[41]。二是局部使用抗生素。研究[38, 42]表明，為了預(yù)防ERCP術(shù)后發(fā)生膽管炎及膽囊炎，可在造影劑中加入抗菌劑，或可以聯(lián)用不同抗生素和抗真菌藥物; 若術(shù)前已經(jīng)合并膽管炎，建議在阻塞的膽管中局部應(yīng)用抗生素。三是使用其他膽管造影劑。已有文獻(xiàn)[43-44]證明，空氣和二氧化碳膽道造影能夠降低高位惡性梗阻患者術(shù)后膽管炎的有效性。然而，空氣膽道造影會(huì)出現(xiàn)空氣栓塞風(fēng)險(xiǎn)，病死率可達(dá)40%, 但二氧化碳因?yàn)檩^高的腸道組織吸收性和極罕見的栓塞事件，已被歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推薦應(yīng)用[45]。

4 小 結(jié)

綜上所述，對于MOJ介入治療后發(fā)生膽道感染的治療，目前國內(nèi)外并無相關(guān)指南，臨床上多參考BOJ合并膽道感染的治療方案。但是，由于MOJ患者存在的膽道梗阻、膽汁引流不暢、腫瘤狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，且介入治療可能造成膽道損傷，出現(xiàn)病原菌學(xué)改變和耐藥率上升等問題。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合本地區(qū)流行的病原菌學(xué)及耐藥情況酌情選擇抗生素。原則上患者一旦出現(xiàn)術(shù)后膽道感染，如發(fā)熱、黃疸加重及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加等，應(yīng)立即留取膽汁或者血進(jìn)行培養(yǎng)，并及時(shí)給予抗感染治療，同時(shí)保持膽道通暢。此外，如何降低術(shù)后膽道感染發(fā)生率、預(yù)防和系統(tǒng)治療MOJ介入治療后發(fā)生的膽道感染，仍是未來臨床需要關(guān)注的問題。