三維定量CT參數(shù)在肺磨玻璃結(jié)節(jié)中的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

梁媛，姜閣閣，伍建林

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一[1]。大多數(shù)早期肺癌無(wú)任何臨床癥狀并主要依靠胸部CT檢查被發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，薄層CT和AI篩查軟件的應(yīng)用使得肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule，GGN)檢出率大大提升。雖然長(zhǎng)期存在的GGN多為肺癌，但良性病因和肺癌的生物學(xué)行為仍需要術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估。

目前，放射科醫(yī)師常依據(jù)典型的CT形態(tài)特征和動(dòng)態(tài)隨訪鑒別GGN的良惡性，但在隨診過(guò)程中僅根據(jù)傳統(tǒng)的二維軸向測(cè)量來(lái)評(píng)估GGN的生長(zhǎng)特征和性質(zhì)往往準(zhǔn)確性欠佳。近年來(lái)，基于CT數(shù)據(jù)的三維測(cè)量已成為評(píng)價(jià)肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)較為精準(zhǔn)的方法和熱點(diǎn)研究領(lǐng)域[2-3]，即通過(guò)定量檢測(cè)肺結(jié)節(jié)的體積和質(zhì)量等指標(biāo)，有助于結(jié)節(jié)良惡性的鑒別，可更加準(zhǔn)確地評(píng)估結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)規(guī)律和生物學(xué)行為。已有研究證實(shí)，三維定量指標(biāo)可同時(shí)反映GGN 的生長(zhǎng)特點(diǎn)及預(yù)測(cè)惡性GGN的浸潤(rùn)程度[4]，較二維測(cè)量更為準(zhǔn)確。

三維定量CT參數(shù)測(cè)量方法與流程

肺結(jié)節(jié)的測(cè)量方法包括傳統(tǒng)的二維徑線測(cè)量和更進(jìn)一步的計(jì)算機(jī)輔助下體積和質(zhì)量的定量分析等。前者通常是選取CT圖像上肺結(jié)節(jié)最大直徑及與其垂直的最大徑線，再取兩者的平均值作為結(jié)節(jié)的二維直徑；甚至部分研究中直接采用結(jié)節(jié)的最大徑線值進(jìn)行評(píng)估。目前，已可通過(guò)計(jì)算機(jī)專用軟件實(shí)現(xiàn)對(duì)肺結(jié)節(jié)三維體積和質(zhì)量的自動(dòng)測(cè)量，其原理主要是基于肺結(jié)節(jié)與周圍正常肺組織的CT值分布，采用“閾值分割”及“形態(tài)分析”等技術(shù)自動(dòng)將結(jié)節(jié)完整分割，并對(duì)其內(nèi)每個(gè)像素的CT值等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，通過(guò)像素的CT值及數(shù)量將肺結(jié)節(jié)相關(guān)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的體積和質(zhì)量[5]，這種方法具有更加快捷、準(zhǔn)確和客觀的優(yōu)點(diǎn)。

計(jì)算機(jī)輔助肺結(jié)節(jié)三維定量CT測(cè)量的工作流程如下。①結(jié)節(jié)識(shí)別：運(yùn)行計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)，在薄層CT圖像上自動(dòng)檢測(cè)肺結(jié)節(jié)，在目標(biāo)結(jié)節(jié)最大橫截面所在層面，采用人工方法在結(jié)節(jié)內(nèi)勾畫ROI并提取各種二維特征(如大小、形態(tài)、密度等)。②結(jié)節(jié)分割：檢測(cè)軟件根據(jù)結(jié)節(jié)密度、位置自動(dòng)勾勒出結(jié)節(jié)邊緣，并自動(dòng)分割生成結(jié)節(jié)的三維圖像。對(duì)結(jié)節(jié)的分割情況在橫軸面、冠狀面及矢狀面圖像上進(jìn)行觀察，對(duì)分割不滿意的結(jié)節(jié)進(jìn)行調(diào)整，以達(dá)到最佳分割效果[6]。③自動(dòng)測(cè)量：計(jì)算機(jī)軟件自動(dòng)計(jì)算出分割結(jié)節(jié)的體積(volume，V)、質(zhì)量(mass，M)、體積倍增時(shí)間體積倍增時(shí)間(volume doubling time，VDT)和質(zhì)量倍增時(shí)間(mass doubling time，MDT)等參數(shù)。

目前，已經(jīng)開發(fā)出多種肺結(jié)節(jié)計(jì)算機(jī)輔助診斷軟件，如In-house、Lung-VCAR、Advanced Lung Analysis等[7]。孫琦等[8]利用Lung-VCAR肺結(jié)節(jié)分析軟件對(duì)86例肺小結(jié)節(jié)的各項(xiàng)定量參數(shù)(包括基線和隨訪結(jié)節(jié)三維徑線、體積、平均CT值、體積倍增時(shí)間和質(zhì)量倍增時(shí)間)進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果顯示惡性結(jié)節(jié)發(fā)生率為37.21%。吳敬陽(yáng)等[9]使用ALA single 軟件計(jì)算不同類型肺癌的平均體積倍增時(shí)間，證實(shí)可通過(guò)平均VDT測(cè)定有效分辨惡性結(jié)節(jié)病變情況，在肺小結(jié)節(jié)病變隨訪中有正面應(yīng)用價(jià)值。

三維定量CT檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)與不足

在傳統(tǒng)的結(jié)節(jié)CT參數(shù)測(cè)量中，常通過(guò)多次、反復(fù)測(cè)量和復(fù)雜的計(jì)算才能獲得肺結(jié)節(jié)的面積和體積，不僅效率低，而且準(zhǔn)確性和可重復(fù)性較低；且當(dāng)肺結(jié)節(jié)呈不對(duì)稱性生長(zhǎng)時(shí)，某層面大小的測(cè)量并不能代表該結(jié)節(jié)的整體信息，故無(wú)法作為有價(jià)值的診斷資料[10]。如今，計(jì)算機(jī)自動(dòng)測(cè)量軟件基于CT數(shù)據(jù)全部信息進(jìn)行圖像三維重建，不僅綜合反映了肺結(jié)節(jié)所有影像信息，而且速度快、準(zhǔn)確性高、可重復(fù)性強(qiáng)、更具精準(zhǔn)性和實(shí)用性，明顯優(yōu)于二維手動(dòng)計(jì)算[11-14]。Jacobs等[15]研究表明在計(jì)算機(jī)輔助下放射科醫(yī)師判斷不同密度肺結(jié)節(jié)的診斷率和工作效率均得以大幅提升。Gierada等[16]在評(píng)價(jià)測(cè)量肺結(jié)節(jié)體積精準(zhǔn)度的研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)于不規(guī)則形狀的肺結(jié)節(jié)，三維測(cè)量法在評(píng)估結(jié)節(jié)增長(zhǎng)速度方面較傳統(tǒng)的二維直徑測(cè)量更具優(yōu)勢(shì)和準(zhǔn)確性。

目前計(jì)算機(jī)軟件對(duì)肺小結(jié)節(jié)自動(dòng)分割和三維重建等技術(shù)尚存在一定的不足。如，與實(shí)性結(jié)節(jié)不同，GGN密度淺淡、邊界模糊，淺淡的磨玻璃影與鄰近正常肺組織之間的對(duì)比度低，且部分GGN緊貼血管、支氣管或胸膜，故軟件很難自動(dòng)準(zhǔn)確勾勒出該GGN的邊界。目前大多數(shù)軟件基于閾值(特定CT值)方法將小結(jié)節(jié)自周圍正常肺組織中分割出來(lái)，但對(duì)于形狀不規(guī)則、密度淺淡、鄰近血管或胸膜者，計(jì)算機(jī)在智能化與精準(zhǔn)化等方面還存在較大的提升空間。Park等[17]在同一天內(nèi)對(duì)相同GGN進(jìn)行兩次體積測(cè)量，發(fā)現(xiàn)其變化率可達(dá)19%。因此，雖然相較于人工測(cè)量，計(jì)算機(jī)自動(dòng)測(cè)量軟件的三維定量更具準(zhǔn)確性[12]，但在多次隨訪過(guò)程中，CT掃描及重建技術(shù)等因素可能導(dǎo)致測(cè)量軟件受到影響而出現(xiàn)肺結(jié)節(jié)測(cè)量的可重復(fù)性較差等問題，應(yīng)在臨床應(yīng)用中加以具體分析和高度關(guān)注。

三維定量CT檢測(cè)在GGN中應(yīng)用

1.應(yīng)用現(xiàn)狀

在歐洲開展的荷蘭-比利時(shí)隨機(jī)肺癌篩查試驗(yàn)(Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON)中首次將結(jié)節(jié)體積作為評(píng)估指標(biāo)，規(guī)定重復(fù)掃描間隔至少3個(gè)月以上，當(dāng)結(jié)節(jié)體積增加≥25%[18]時(shí)，被定義為實(shí)際增長(zhǎng)。而體積增長(zhǎng)最直接的量化指標(biāo)就是VDT。肺結(jié)節(jié)系基于指數(shù)模型的生長(zhǎng)模式[19]，故常用VDT來(lái)量化隨訪過(guò)程中不確定性肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速度的快慢，旨在了解其自然生長(zhǎng)屬性，有助于鑒別GGN的良惡性，進(jìn)而調(diào)整合適的隨訪策略。理論上來(lái)說(shuō)，VDT是能夠反映出結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞數(shù)量或體積變化與時(shí)間的關(guān)系。雖然目前臨床上還沒有明確GGN的平均VDT，但既往關(guān)于肺結(jié)節(jié)隨訪的研究指出，具有侵襲性GGN的VDT小于非侵襲者。在近期的一項(xiàng)研究中，GGN樣的非浸潤(rùn)性腺癌的平均VDT為939天(588～1563天)，明顯長(zhǎng)于浸潤(rùn)性病灶的678天(392～916天)，故研究者指出指數(shù)模型是評(píng)估GGN樣肺癌生長(zhǎng)模式的最佳方法且采用VDT評(píng)價(jià)腫瘤增長(zhǎng)是合理和適用的[20]。

隨著WHO對(duì)肺癌病理分類新版的提出，學(xué)者們對(duì)肺結(jié)節(jié)內(nèi)部密度的變化愈來(lái)愈關(guān)注，僅從形態(tài)上分析很難全面顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部的結(jié)構(gòu)和生長(zhǎng)趨勢(shì)。當(dāng)GGN僅表現(xiàn)為CT值增加、而體積無(wú)明顯變化時(shí)，僅依靠體積測(cè)量是無(wú)法及時(shí)準(zhǔn)確地反映結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的真實(shí)規(guī)律的。而臨床上廣泛認(rèn)為肺結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分的變化對(duì)判斷結(jié)節(jié)良惡性具有實(shí)際意義，并證實(shí)實(shí)性成分的大小與其惡性程度以及預(yù)后顯著相關(guān)[21]。結(jié)節(jié)質(zhì)量是反映GGN樣肺結(jié)節(jié)特征的另外一項(xiàng)三維CT定量參數(shù)，其計(jì)算公式為[22]：

M=TV×[(AV+1000)×0.001]

(1)

其中，M代表結(jié)節(jié)質(zhì)量，TV代表結(jié)節(jié)體積，AV代表結(jié)節(jié)平均CT值。M對(duì)評(píng)估肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)規(guī)律和生物學(xué)行為具有重要價(jià)值。有研究結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)質(zhì)量的測(cè)量較直徑、體積的測(cè)量具有更高的可重復(fù)性，且能更加敏感地反映GGN的生長(zhǎng)情況[23-24]。同理，質(zhì)量倍增時(shí)間(mass doubling time，MDT)也必然作為判定結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的關(guān)鍵因素和理想指標(biāo)應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的隨訪研究與臨床實(shí)際中。

倍增時(shí)間(doubling time，DT)的計(jì)算基于指數(shù)生長(zhǎng)模型，一般采用Schwartz改良公式[25]：

DT= [log2×T]/ [log (Xfinal/Xinitial)]

(2)

其中，Xfinal為第2次檢查時(shí)結(jié)節(jié)的體積或質(zhì)量；Xinitial為基線檢查時(shí)結(jié)節(jié)的體積或質(zhì)量，T為2次檢查的間隔時(shí)間，常采用至少3個(gè)月作為2次檢查的間隔時(shí)間。有研究結(jié)果顯示對(duì)同一肺結(jié)節(jié)的測(cè)量，CT增強(qiáng)掃描較平掃所對(duì)應(yīng)的體積更大，故可影響結(jié)節(jié)大小的測(cè)定和比對(duì)；因此計(jì)算肺結(jié)節(jié)體積時(shí)，2次CT檢查最好同為增強(qiáng)或不增強(qiáng)掃描，且層厚應(yīng)該一致，以薄層最佳；此外，肺結(jié)節(jié)的總體積會(huì)隨著掃描層厚的變化而變化，0.5 mm層厚的誤差較1.0 mm層厚更小，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中可能存在一定的限制[26]。

2.研究進(jìn)展

腫瘤細(xì)胞內(nèi)有絲分裂較活躍，故惡性GGN常表現(xiàn)為持續(xù)較快速生長(zhǎng)；而良性GGN的病理機(jī)制與腫瘤不同，其生長(zhǎng)速度較慢，多呈惰性臨床行為[27]。利用GGN倍增時(shí)間量化其生長(zhǎng)速度，描述其生物學(xué)行為，是鑒別GGN良惡性重要依據(jù)之一[7]。不同性質(zhì)GGN的倍增時(shí)間差異較大：通常純磨玻璃結(jié)>混合性磨玻璃結(jié)節(jié)>實(shí)性結(jié)節(jié)。有研究結(jié)果顯示，實(shí)性結(jié)節(jié)的評(píng)價(jià)VDT為(238.2±133.6)天，混合GGN為(276.9±155.9)天，純GGN為(628.5±404.2)天[28]。目前GGN倍增特點(diǎn)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。Song等[22]對(duì)97例持續(xù)存在的亞實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)行回顧性研究，按實(shí)性成分占比將結(jié)節(jié)分為純GGN 組、實(shí)性成分≤5 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid pulmonary nodules，PSN)組及實(shí)性成分>5 mm的PSN組，結(jié)果顯示3組的平均VDT分別為1832、1228和759天。上述結(jié)果表明純GGN 的生長(zhǎng)呈惰性，倍增時(shí)間較長(zhǎng)，而隨著實(shí)性成分增多，結(jié)節(jié)生長(zhǎng)加快，越傾向于為惡性病變。此外，Chang等[29]在研究pGGN自然生長(zhǎng)史過(guò)程中(共59個(gè)月隨訪)，納入89例患者共122個(gè)純GGN，結(jié)果顯示90%的純GGN隨訪中未見明顯變化，即使生長(zhǎng)結(jié)節(jié)(直徑增加>2 mm或出現(xiàn)實(shí)性成分)也呈惰性改變(n=12，中位VDT為769天)。另外，Horeweg等[30]利用VDT作為惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，分別以結(jié)節(jié)直徑、體積及VDT為指標(biāo)進(jìn)行研究，結(jié)果表明當(dāng)結(jié)節(jié)性質(zhì)不明且體積100～300 mm3時(shí)，VDT可評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)概率：即VDT≤400 d、400～600 d或≥600 d時(shí)，其患肺癌的概率分別為9.9%、4.0%和0.8%。

臨床工作中，GGN生長(zhǎng)既可表現(xiàn)為體積增長(zhǎng)，也可表現(xiàn)密度改變。即使隨訪過(guò)程中，GGN體積不變，但其內(nèi)實(shí)性成分增多往往也提示惡性。因此評(píng)估GGN的生長(zhǎng)情況比實(shí)性結(jié)節(jié)更為復(fù)雜，應(yīng)同時(shí)結(jié)合體積與密度變化(MDT)對(duì)結(jié)節(jié)的實(shí)際增長(zhǎng)情況進(jìn)行更全面評(píng)估。de Hoop等[23]利用結(jié)節(jié)質(zhì)量評(píng)估GGN的生長(zhǎng)情況，證實(shí)結(jié)節(jié)質(zhì)量測(cè)量不僅可評(píng)估其生長(zhǎng)情況，并且其靈敏度更優(yōu)于體積和直徑測(cè)量。在質(zhì)量公式中包含了GGN平均密度(即平均CT值)，有研究結(jié)果顯示，從浸潤(rùn)前病變發(fā)展至浸潤(rùn)性病變，肺GGN內(nèi)細(xì)胞成分逐漸增多，而空氣成分逐漸減少，平均CT值逐漸增加，提示高CT值與GGN的進(jìn)展密切相關(guān)[31]。既往關(guān)于GGN的研究也表明結(jié)節(jié)平均CT值不僅可作為判定GGN良惡性重要指標(biāo)，還可以定量反映GGN惡性程度[32-33]。如根據(jù)代平等[34]研究指出平均CT值對(duì)GGN浸潤(rùn)性的評(píng)估具有重要作用，隨著其增高，結(jié)節(jié)惡性的可能性越大。同樣在近期Wu等[35]的研究結(jié)果表明，當(dāng)GGN的CT值≤15 HU時(shí)，提示為良性結(jié)節(jié)的可能性很大。

目前針對(duì)GGN的MDT研究尚少，2018年孫琦等[36]在分析GGN生長(zhǎng)情況的研究中，將MDT作為判斷結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的指標(biāo)之一，指出70.6%的GGN的MDT短于VDT。2020年一項(xiàng)包含110例GGN的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，共有52個(gè)GGN出現(xiàn)增長(zhǎng)，中位VDT為1448天，中位MDT為1332天[37]。也就是說(shuō)對(duì)GGN而言，其質(zhì)量的變化常常早于體積的改變，在VDT還未發(fā)生明顯改變時(shí)，MDT就已經(jīng)提示了結(jié)節(jié)內(nèi)部密度的增長(zhǎng)，間接提示結(jié)節(jié)內(nèi)部實(shí)性成分的增多。

綜上所述，由于GGN高發(fā)性及肺癌的危害性，對(duì)其生長(zhǎng)評(píng)估及隨訪管理在臨床工作中具有重要意義。對(duì)CT上常見的GGN進(jìn)行三維體積及質(zhì)量測(cè)量并計(jì)算其倍增時(shí)間，對(duì)鑒別其良惡性具有重要臨床實(shí)用價(jià)值，并逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前尚缺乏成熟穩(wěn)定的三維重建軟件及計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，且肺結(jié)節(jié)管理策略尚有待于進(jìn)一步規(guī)范，使得倍增時(shí)間(VDT、MDT)在臨床的應(yīng)用受限，相關(guān)的倍增時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)尚未成形。但實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)智能化和精準(zhǔn)化的肺結(jié)節(jié)三維定量CT測(cè)量與預(yù)測(cè)評(píng)估將在未來(lái)肺結(jié)節(jié)臨床管理和隨訪中做出越來(lái)越重要的貢獻(xiàn)，也具有良好的臨床應(yīng)用前景。