非布司他與別嘌醇治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的療效及安全性比較

蘇曉娟 李芳 宋穎 袁穎

隨著生活水平的提高及檢測手段的進(jìn)步，高尿酸血癥(HUA)的發(fā)生率呈逐年增高趨勢，已成為繼高血壓、高血糖、高血脂之后的“第四高”。有研究顯示血尿酸(SUA)和黃嘌呤氧化酶(XO)可以通過促進(jìn)炎癥、損害內(nèi)皮功能、加速氧化應(yīng)激和激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)促進(jìn)腎臟纖維化[1-2]。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明通過降SUA水平能夠有效減少腎臟疾病的發(fā)病率，并且能夠延緩腎臟疾病的進(jìn)展，因此慢性腎臟病(CKD)合并HUA患者通過降尿酸治療可以獲益。別嘌醇為代表的XO抑制劑是臨床目前常用的降尿酸治療藥物之一，降尿酸機(jī)制為通過XO抑制尿酸的產(chǎn)生，適用于尿酸生成過多的患者，但因其具有皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功損害等不良反應(yīng)，在降尿酸治療的應(yīng)用中有一定局限[3-5]。另一類降尿酸藥物是以非布司他為代表的非嘌呤選擇性XO抑制劑，通過緊密結(jié)合鉬蝶呤相關(guān)的分子通道，來抑制底物與XO的結(jié)合，達(dá)到降尿酸的作用[6-8]，對HUA患者腎功能或有保護(hù)作用，該藥適用于有痛風(fēng)癥狀的HUA患者的長期治療[9]。本研究將比較非布司他與別嘌醇在治療CKD患者合并HUA的臨床療效及安全性。

對象與方法

1.對象：選擇2016年1月～2019年1月我院收治的CKD合并HUA患者104例，其中男53例，女51例，年齡62～87歲，平均年齡(73.0±3.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：CKD 1～3期同時伴SUA水平>480 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂；(2)嚴(yán)重心臟疾病；(3)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾??；(4)近期有活動性消化性潰瘍；(5)嚴(yán)重肝功能異常；(6)血液系統(tǒng)疾?。?7)妊娠或哺乳期。將所有患者隨機(jī)分為觀察組(52例)及對照組(52例)，其中觀察組男28例，女24例，年齡62～83歲，平均年齡(68.0±4.3)歲;對照組男25例，女27例，年齡68～87歲，平均年齡(72.0±4.9)歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組中原發(fā)性HUA 15例，繼發(fā)性HUA 37例；對照組中原發(fā)性HUA 16例，繼發(fā)性HUA 36例。本研究已獲得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均采用包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、補(bǔ)充α酮酸(開同片)、降壓及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等CKD的常規(guī)治療。觀察組患者應(yīng)用非布司他劑量為20～40 mg/d(起始劑量為20 mg/d，如兩周后SUA水平仍≥360 μmol/L，非布司他加量至40 mg/d)；對照組患者應(yīng)用別嘌醇劑量為100～200 mg/d(起始劑量為100 mg/d，如兩周后SUA水平仍≥360 μmol/L，別嘌醇加量至200 mg/d)。兩組患者均治療24周。

(2)臨床療效：臨床癥狀和體征明顯改善，SUA下降20%以上，血肌酐(SCr)下降50%以上或降至正常判定為顯效；臨床癥狀和體征均有所好轉(zhuǎn)，SUA下降10%～20%，SCr下降20%～50%判定為有效；臨床癥狀和體征無改善甚至加重，SUA下降未達(dá)到10%，SCr下降未達(dá)到20%判定為無效[10]。

(3)一般資料和臨床資料收集：收集所有患者的性別、年齡，分別收集兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)[SUA、SCr、估算的腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C(Cys-C)]、炎癥相關(guān)指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞介素6(IL-6)]及心功能相關(guān)指標(biāo)[心肌鈣蛋白T(cTnT)、N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)]水平。記錄所有患者臨床療效情況，計算總有效率?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。記錄藥物不良反應(yīng)情況。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后腎功能、炎癥、心功能相關(guān)指標(biāo)比較：治療后觀察組患者SUA、SCr、Cys-C、CRP、ESR、NT-proBNP水平均低于同組治療前，eGFR高于同組治療前；對照組患者SUA、Cys-C、CRP、ESR、NT-proBNP水平均低于同組治療前(P<0.05)。治療后觀察組患者SUA水平低于同期對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腎功能、炎癥、心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.兩組患者臨床療效比較：觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(例)

3.藥物不良反應(yīng)情況：對所有患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療過程中兩組均有2例患者出現(xiàn)輕度肝功能異常，對照組有1例患者出現(xiàn)皮疹，其余患者均未出現(xiàn)明顯心血管不良事件及藥物不良反應(yīng)。

討 論

HUA是腎損傷的獨立危險因素，可加重腎臟疾病進(jìn)展，通過降尿酸治療起到延緩腎臟病進(jìn)展的作用[11]，因此臨床治療中合理化選擇降尿酸藥物可起到延緩CKD合并HUA患者的腎功能進(jìn)展作用。非布司他是非嘌呤選擇性XO抑制劑，因其經(jīng)過肝臟代謝，因此相對于其他降尿酸藥物對腎功能影響程度較小，有利于保護(hù)CKD患者的腎功能。非布司他可同時抑制氧化型和還原型XO，因此與別嘌醇相比降UA作用更強(qiáng)。本研究結(jié)果提示，在CKD合并HUA患者治療中，與別嘌醇相比，非布司他的降尿酸效果更明顯，治療總有效率更顯著。同時發(fā)現(xiàn)二者均有明顯減輕炎癥反應(yīng)作用，與既往研究結(jié)果一致[12-13]。此外，有研究表明，兩種藥物均可降低患者的SCr水平[14-15]。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后Cys-C水平均較同組治療前降低，觀察組患者SCr、eGFR水平顯著改善。但本研究并未發(fā)現(xiàn)對照組SCr、eGFR水平治療前后有顯著差異，可能原因包括：(1)本研究是觀察性的，混雜因素較多，可能會造成混雜偏倚；(2)觀察性研究存在選擇偏倚，可能導(dǎo)致入選人群之間存在差異。

從藥物安全性角度上看，非布司他臨床常見的不良反應(yīng)有肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛和皮疹等。2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的非布司他的藥物風(fēng)險報告[16]中指出非布司他可能增加心臟相關(guān)死亡事件風(fēng)險，這使非布司他的心血管風(fēng)險格外受到關(guān)注。有研究表明，應(yīng)用非布司他相對于別嘌醇降SUA治療后心血管事件發(fā)生率增加可能與SUA水平下降過快從而誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[17]。但也有研究顯示，與別嘌醇相比，非布司他降SUA后心血管事件發(fā)生率無明顯增加，并且與用藥種類及時間和劑量無明顯相關(guān)[18]。本研究中使用非布司他和別嘌醇治療的兩組患者NT-proBNP水平在治療后較同組治療前均有所下降，隨訪均未有心血管不良事件發(fā)生，提示非布司他并不會增加心血管事件發(fā)生率。本研究存在一定不足，如使用別嘌醇的患者未測定HAB5801基因，在今后的研究中我們會在應(yīng)用別嘌醇前完善該基因的檢測。

總之，與別嘌醇相比，非布司降低SUA水平能力更強(qiáng)，且能夠起到保護(hù)腎功能的作用，同時藥物不良反應(yīng)較少，為CKD合并HUA患者的治療提供了參考。