論文導(dǎo)讀：人工智能引導(dǎo)的信號對兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征和川崎病共同宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)的研究

劉嘉怡 楊照玉 王杰民 焦富勇

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西 西安 710068）

2022年5月16日發(fā)表 于Nature Communication題為“An artificial intelligence-guided signature reveals the shared host immune response in MIS-C and Kawasaki disease”的這篇文章［1］探討了人工智能引導(dǎo)信號在兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）和川崎病（Kawasaki disease，KD）中的研究及其對臨床診斷的指導(dǎo)價值，立題創(chuàng)新，對兒科臨床工作有較大的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)對其進(jìn)行解讀，供兒科同仁參考。

MIS-C是在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）大流行期間出現(xiàn)的一種疾病，由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）患者可出現(xiàn)異常的全身炎癥反應(yīng)，其特征與KD類似，被稱為MIS-C。該研究作者使用基因信號計算工具箱［在SARS-CoV-2感染背景下開發(fā)的兩個基因信號，即ViP/sViP（viral pandemic/severe-ViP）信 號］對MIS-C和KD進(jìn)行了比較，使用ViP/sViP信號及診斷KD的13個轉(zhuǎn)錄信號驗證了KD與MIS-C處于相同的宿主免疫反應(yīng)連續(xù)體上，且都集中于IL15/IL15RA為中心的細(xì)胞因子風(fēng)暴，提示二者免疫發(fā)病機(jī)制存在共同近端途徑，但二者在其他實驗室參數(shù)（左心室射血分?jǐn)?shù)、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)等）和心臟表型（心功能降低、冠狀動脈擴(kuò)張）方面存在差異。ViP信號揭示了MIS-C獨特的靶向細(xì)胞因子途徑；sViP信號表示嚴(yán)重程度，在MIS-C中的信號較KD強，代表MIS-C的病情比KD更嚴(yán)重，并確定了可用于監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵臨床特征（心功能降低）和實驗室參數(shù)（血小板減少和嗜酸性粒細(xì)胞減少）。

1 MIS-C與KD的相同點與不同點

隨著COVID-19的大流行，MIS-C的病例數(shù)不斷增多。與KD相似的是MIS-C也可出現(xiàn)心肌功能障礙和冠狀動脈擴(kuò)張。KD的發(fā)病機(jī)制為病毒、真菌和細(xì)菌感染或環(huán)境刺激引起的免疫反應(yīng)，且宿主的遺傳背景導(dǎo)致了對環(huán)境抗原暴露的特殊炎癥反應(yīng)［2］。

該研究保留了包括COVID-19在內(nèi)的所有ViP信號中的166個基因信號，其中20個基因（sViP信號）可用于疾病嚴(yán)重程度的分類［3］。ViP信號在所有病毒性大流行誘導(dǎo)的宿主免疫反應(yīng)中的基本性質(zhì)是相同的。接著作者使用ViP信號同時檢測MIS-C和KD的免疫應(yīng)答信號。結(jié)果表明，MIS-C中宿主免疫應(yīng)答性質(zhì)與KD均以IL15/IL15RA為中心的細(xì)胞因子風(fēng)暴為特征。不同的是，代表嚴(yán)重程度的sViP信號在MIS-C中更強。

作者分析了多個病毒大流行的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)ViP信號既可以提示宿主免疫應(yīng)答的性質(zhì)，也提示了疾病的預(yù)后指標(biāo)，sViP信號可預(yù)測COVID-19的嚴(yán)重程度［3］。與健康對照組相比，KD急性期的ViP/sViP信號有上調(diào)趨勢（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.8～1），并在恢復(fù)期下調(diào)（受試者工作特征曲線的曲線下面積：ViP為0.6～0.8，sViP為0.8～1）。

2 ViP/sViP信號在KD與MIS-C中的變化研究

根據(jù)靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療后的表現(xiàn)，將KD樣本數(shù)據(jù)集中ViP/sViP信號分為應(yīng)答組與無應(yīng)答組。ViP/sViP信號在IVIG與甲潑尼松龍聯(lián)合治療后均有降低（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.9），但應(yīng)答組誘導(dǎo)的ViP信號降低程度低于無應(yīng)答組（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.8～0.9）。ViP信號還可以提示疾病嚴(yán)重程度，這與成人COVID-19患者中觀察到的情況非常相似［3］。

MIS-C可檢測到抗SARS-CoV-2核衣殼IgG抗體和聚合酶鏈反應(yīng)檢測不到的病毒。MIS-C隊列的中位年齡高于KD隊列，且左心室射血分?jǐn)?shù)降低，并伴有明顯的細(xì)胞減少（包括白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)），但C反應(yīng)蛋白水平顯著高于KD隊列。該研究還發(fā)現(xiàn)了ViP/sViP信號顯示MIS-C和KD處于同一宿主免疫連續(xù)體上，提示了MIS-C和急性KD具有相似的宿主免疫反應(yīng)，且MIS-C比急性KD誘導(dǎo)的ViP/sViP信號更強，且IL15/IL15RA對升高的ViP/sViP信號有提示作用，但KD特異性轉(zhuǎn)錄信號［4］不能區(qū)分MIS-C和KD。

3 ViP/sViP信號在MIS-C臨床中的應(yīng)用價值

該研究前瞻性地分析了兩個不同嚴(yán)重的MIS-C隊列，一部分將出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白Ⅰ升高和/或心室收縮力改變，以及需重癥監(jiān)護(hù)室支持的心力衰竭時為嚴(yán)重MIS-C；一部分將病情危重并伴有心臟和/或肺功能衰竭分為嚴(yán)重MIS-C［4-5］。在這兩個隊列中，sViP能夠?qū)⒅囟萂IS-C與輕中度MIS-C進(jìn)行分類，還可以識別心臟發(fā)生心功能不全的風(fēng)險。結(jié)合之前的研究結(jié)果可得出結(jié)論，包含20個基因的sViP信號捕獲了一組核心基因，并在KD、MIS-C和COVID-19［4］的宿主免疫反應(yīng)中表達(dá)。

該研究分析ViP信號與其他研究報告顯示的MIS-C中心臟表型之間的關(guān)系，sViP信號與左心室射血分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，但與ViP信號或IL15/IL15RA復(fù)合分?jǐn)?shù)無關(guān)，這表明左心室射血分?jǐn)?shù)可能是MIS-C嚴(yán)重程度的臨床判斷指標(biāo)。已有研究表明IL15/IL15RA水平顯著升高不僅出現(xiàn)在致命性COVID-19患者的肺泡中，還存在于KD的冠狀動脈和心肌細(xì)胞中［4］。綜上所述，在COVID-19、KD和MIS-C中，IL15/IL15RA可能來源不同的靶器官，如COVID-19患者的肺泡和KD患者的冠狀動脈或心肌細(xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)COVID-19、KD和MIS-C存在相同的ViP信號，可以客觀地證明三者之間的共享免疫表型，其共同特征是IL15/IL15RA通路上調(diào)，提示KD和MIS-C不僅具有相同的臨床特征，可能還具有共同的免疫發(fā)病途徑。

4 血小板和嗜酸性粒細(xì)胞在MIS-C和KD中的應(yīng)用價值

作者使用細(xì)胞因子譜和臨床指標(biāo)或其他實驗室參數(shù)對MIS-C和急性KD樣本進(jìn)行了分層聚類。結(jié)果表明MIS-C與KD的關(guān)鍵區(qū)別是血小板及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少，并且提示血小板和嗜酸性粒細(xì)胞減少與血清IL15水平呈負(fù)相關(guān)。

血小板除了有止血功能，還參與病原體與宿主防御系統(tǒng)之間的相互作用［6］。持續(xù)的血小板減少提示COVID-19病死率增高［7］，而且與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)［8］。

MIS-C和COVID-19中嗜酸性粒細(xì)胞均有減少［9］，且持續(xù)的嗜酸性粒細(xì)胞減少與COVID-19嚴(yán)重程度及恢復(fù)率降低相關(guān)［10］。嗜酸性粒細(xì)胞還具有抗病毒特性及病毒清除能力［11-12］。該研究分析顯示，MIS-C患者血小板減少和嗜酸性粒細(xì)胞減少之間存在直接相關(guān)性。反觀KD則具有較高水平的Th2細(xì)胞因子、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)和陽離子蛋白［13-15］。

5 人工智能引導(dǎo)信號的優(yōu)勢

人工智能引導(dǎo)信號的優(yōu)勢在于可以對KD和MIS-C樣本進(jìn)行并行分析，獲得相對較大和獨立的隊列。該研究局限性在于可以用于驗證的MIS-C樣本數(shù)據(jù)較少，未來需要更多的數(shù)據(jù)對該研究得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格驗證。