舌下免疫治療過敏性疾病患兒的人口學特征與依從性分析

黃蓉蓉 朱曉華 汪金鈴

（江西省兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科/南昌大學兒科醫(yī)學院，江西 南昌 330000）

兒童過敏性疾病包括支氣管哮喘、過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等，其發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，且缺乏根治性治療手段［1］。變應(yīng)原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）作為一種免疫調(diào)節(jié)治療方案，針對免疫球蛋白E介導(dǎo)的過敏性疾病患兒，可以改變過敏性疾病的自然病程，并預(yù)防新致敏原過敏的發(fā)生［2-3］。根據(jù)給藥途徑不同，AIT分為舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）和皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）。SLIT與SCIT相比更具便捷性，患兒可在家自行滴藥，不需頻繁來醫(yī)院就診，極大地節(jié)省了患兒的就醫(yī)時間。研究證實SLIT可以減輕過敏性疾病患兒的臨床癥狀，被認為是SCIT的一種有效且安全的替代方案［4］。然而，因為免疫治療耗時較長，且AIT推薦療程為3年。如此長的療程必然會帶來患兒依從性不佳的問題。臨床研究顯示長期規(guī)范化治療是實現(xiàn)SLIT最佳臨床效益的重要影響因素［5］，其依從程度影響治療療效，依從性差會導(dǎo)致過敏性哮喘、AR等慢性病的整體治療效益下降，進而導(dǎo)致住院率、發(fā)病率和病死率升高，增加醫(yī)療費用支出和醫(yī)療資源浪費［6-7］。SLIT依從性差異大，對于其確切的影響因素尚無統(tǒng)一定論，關(guān)于兒童SLIT依從性研究及相關(guān)影響因素的研究不多，江西省也尚未有大樣本的過敏性疾病患兒SLIT的依從性分析。本研究回顧性收集整理SLIT的過敏性疾病患兒人口學特征及回訪信息資料，分析治療現(xiàn)狀，探討影響依從性的相關(guān)因素。本研究旨在為提高對SLIT的整體認識，為改善治療依從性、減少脫落發(fā)生，規(guī)范診療、提高臨床療效等提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性整理江西省兒童醫(yī)院2018年1月1日—2020年12月31日開始行SLIT的過敏性疾病患兒臨床資料，以及每3個月1次、截至2021年12月的隨訪資料。納入標準：（1）年齡為4～14歲；（2）所有患兒經(jīng)?？漆t(yī)生診斷為過敏性疾病，且皮膚點刺試驗診斷為塵螨（++）及以上者［8］，過敏性疾病均符合相應(yīng)診斷標準［9-12］；（3）監(jiān)護人同意患兒接受SLIT，對隨訪調(diào)查均知情同意。排除標準：（1）未得到控制或嚴重的支氣管哮喘（第1秒用力呼氣容積＜70%預(yù)計值）及不可逆的呼吸道阻塞性疾??；（2）正進行β受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶阻滯劑藥物治療；（3）患嚴重的心腦血管疾病、免疫性疾?。òㄗ陨砻庖咝约膊『兔庖呷毕菪约膊。?、惡性病、慢性感染性疾病者；（4）罹患嚴重的心理疾病、不能配合治療或?qū)χ委燂L險和治療局限性無法理解者；（5）資料不全或失訪者。

本研究已通過江西省兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會倫理審查（JXSETYY-YXKY-20220060）。

1.2 數(shù)據(jù)資料收集

收集資料包括患兒性別、首次SLIT時年齡、父母受教育程度、臨床診斷（單一疾病/多種疾?。┑刃畔ⅰＦ渲懈改甘芙逃潭劝醋罡邔W歷分為低教育水平（大學?？埔韵拢┘案呓逃剑ù髮W專科及以上）；患兒按年齡分為學齡前期（4～＜6歲）、學齡期（6～＜12歲）、青春期（12～14歲）。隨訪資料包括不良反應(yīng)、依從現(xiàn)狀和脫落原因等方面。隨訪主要采取電話、微信或現(xiàn)場就診回訪等形式，填寫調(diào)查問卷并詳細記錄。

1.3 SLIT

同意接受SLIT的過敏性疾病患兒給予粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司）固定時間給藥，其主要成分是粉塵螨代謝培養(yǎng)基0.9%氯化鈉溶液浸出液，粉塵螨滴劑分1、2、3、4號瓶，其蛋白濃度分別為1、10、100、333 μg/mL。使用方法為粉塵螨滴劑滴入舌下進行特異性免疫治療，治療分初始與維持2個階段。脫敏方法為第1周用1號瓶每天依次舌下滴1、2、3、4、6、8、10滴；第2～3周分別用2、3號瓶治療，方法同前；3周完成初始治療；第4周用4號瓶每天3滴一直維持。每次使用需舌下含服1～3 min后吞咽。

1.4 依從性評估

在隨訪期間，詢問患兒是否繼續(xù)治療，詢問終止治療的患兒在終止前是否咨詢過專科醫(yī)生，以及終止治療的原因。治療滿1年以上的患兒記為完全依從，治療未滿1年終止者為脫落。

脫落原因包括自覺使用不便（購買不便、療程長無法堅持、復(fù)診不便及擔心長期服用藥物有不良反應(yīng)）、療效欠佳、癥狀改善自行停用、不良反應(yīng)。本研究只選擇1個原因作為主要原因。

1.5 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，不服從正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用二元logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學特征

共納入1 789例行SLIT的過敏性疾病患兒，開始治療年齡為4～14歲，中位年齡為6.5（5.0，8.5）歲，學齡前期799例（44.66%），學齡期941例（52.60%），青春期49例（2.74%）；男性1 271例（71.05%），女性518例（28.95%）；患單一疾病者273例（15.26%），患 多 種 疾 病 者1 516例（84.74%）；父母受教育程度為高教育水平者1 056例（59.03%），低教育水平者733例（40.97%）。

2.2 SLIT依從情況及脫落原因分析

1 789例過敏性疾病行SLIT的患兒中，完全依從777例，依從率為43.43%。男性患兒依從率為45.00%（572/1 271），女 性 患 兒 為39.58%（205/518）；患單一疾病者依從率為37.73%（103/273），患多種疾病者為44.46%（674/1 516）；學齡前期患兒依從率為43.55%（348/799），學齡期患兒為44.00%（414/941），青春期患兒為30.61%（15/49）；父母受教育程度為高教育水平者依從率為44.79%（473/1 056），低教育水平者為41.47%（304/733）。

1 789例患兒中，脫落1 012例，脫落率為56.57%。其中2018年脫落率為69.70%（398/571），2019年 為72.60%（318/438），2020年為37.95%（296/780）。脫落主要集中在治療初期，治療開始后1～4個月脫落占74.31%（752/1 012）。脫落原因分析：因自覺使用不便脫落354例，占34.98%；因療效欠佳脫落346例，占34.19%；因癥狀改善自行停用253例，占25.00%；因不良反應(yīng)停用59例，占5.83%。

2.3 SLIT依從性的單因素分析

本研究主要分析患兒年齡、性別、疾病種類、父母受教育程度等方面與SLIT依從性的相關(guān)性。單因素分析結(jié)果顯示，患兒SLIT依從性與性別、疾病種類有關(guān)，即女性患兒依從率低于男性患兒，患單一疾病者依從率低于患多種疾病者（P＜0.05），見表1。

表1 SLIT依從性的單因素分析［例（%）］

2.4 SLIT依從性的多因素分析

將各相關(guān)因素納入二元logistic回歸分析進行多因素分析。結(jié)果顯示，與男性相比，女性發(fā)生脫落的風險增加（OR=0.811，95%CI：0.658～0.998，P＜0.05）；相對于患多種疾病者，患單一疾病者發(fā)生脫落的可能性增加（OR=1.313，95%CI：1.005～1.715，P＜0.05）。見表2。

表2 SLIT依從性的多因素分析

3 討論

本研究通過對江西省兒童醫(yī)院2018年1月1日—2020年12月31日開始進行SLIT的過敏性疾病患兒依從性的影響因素進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患兒整體依從性不高，僅43.43%的患兒堅持完成1年及以上的治療。主要脫落原因分析如下［13］：（1）自覺使用不便：包括復(fù)診不便、療程過長無法堅持、費用太貴、經(jīng)常漏滴等，本研究因自覺使用不便而停止治療者比例最高，占34.98%；部分外地患兒或因各種原因無法趕至醫(yī)院復(fù)診者，在治療早期即易脫落；部分療程過長無法堅持、費用太貴而停止治療者，其主要原因在于治療前醫(yī)生未能考慮到患兒家庭的經(jīng)濟基礎(chǔ)、父母工作繁忙程度及對疾病的重視程度；部分經(jīng)常漏滴而停止治療者，其主要原因是缺乏監(jiān)督和提醒，因此在開始SLIT前應(yīng)充分考慮好患兒的各項條件，選擇合適的治療對象，在治療初期應(yīng)讓患兒及其家屬有充分的認識，讓其掌握并了解治療時長并及時復(fù)診，加強患兒管理，從而確保提高依從性。（2）療效欠佳：因療效欠佳而停止治療者占34.19%，僅次于因自覺使用不便停止治療者比例，主要是由于患兒家屬對免疫治療的作用機制、起效時間缺乏認識。目前關(guān)于SLIT多長時間可停止，臨床上缺乏客觀評價指標。理論上，應(yīng)在達到最高治療劑量及濃度并維持一段時間，且在非塵螨高暴露季節(jié)癥狀仍無改善者，可考慮放棄治療。Chen等［14］研究認為，3年規(guī)范的SLIT能夠顯著降低鼻、眼過敏癥狀，減少對癥治療藥物的使用，并提高生活質(zhì)量，對過敏性疾病患兒具有短期和長期益處。但SLIT并非對所有患兒有效，且患兒起效時間也不一致，多數(shù)在8周至6個月［15］。良好的短期療效通常有助于提升依從性，因此，尋找SLIT療效的預(yù)測指標是值得探究的領(lǐng)域［16］，通過預(yù)測因子，醫(yī)生可以選擇最有可能對SLIT有反應(yīng)的患兒，從而顯著提高SLIT的療效和依從性。（3）癥狀改善：對治療錯誤的認識是導(dǎo)致此原因而停止治療的關(guān)鍵，部分患兒家屬認為一旦過敏癥狀改善，即可停止治療。李添應(yīng)等［17］認為粉塵螨滴劑舌下含服是治療過敏性疾病的有效方法，治療時間越長，療效越好。因此在治療初期應(yīng)向患兒強調(diào)規(guī)范用藥，在治療過程中及時跟蹤隨訪，對患兒用藥起到監(jiān)管作用。（4）不良反應(yīng)：雖然因不良反應(yīng)而停止治療者只占5.83%，但仍應(yīng)警惕。治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者退出SLIT的原因之一［18］。因不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療初期及劑量遞增期，對于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，在治療開始階段應(yīng)對患兒及其家屬說明，讓其有心理準備，并與患兒家屬經(jīng)常保持聯(lián)系，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時及時告知醫(yī)生以便進一步處理。

本研究還發(fā)現(xiàn)性別、疾病種類是SLIT依從性的影響因素。本研究中男童依從率（45.00%）高于女童（39.58%），與阮宇等［19］研究一致。支氣管哮喘存在性別差異，與女童相比，男童的特應(yīng)性和過敏原致敏性更強；且與特應(yīng)性強、出現(xiàn)喘息次數(shù)多、血清免疫球蛋白E水平較高和使用多種治療支氣管哮喘藥物的女童相比，男童的支氣管哮喘患病率更高，這可為兒童過敏性疾病患病率的性別差異提供依據(jù)［20］。男童的氣道直徑與其肺總體積的比值較女童小，故更加容易出現(xiàn)氣道阻塞和喘息［21］。因此，女童過敏性疾病患病率較男童低，過敏性癥狀也較男童輕，且男童受到家庭的普遍關(guān)注，故女童依從性較男童差。

本研究中患單一疾病者依從率低于患多種疾病者，患兒所患疾病種類復(fù)雜，其依從性相應(yīng)提高。AR越嚴重、持續(xù)時間越長是AR繼發(fā)支氣管哮喘的危險因素，中重度持續(xù)性AR患兒鼻咽部癥狀較重，炎癥介質(zhì)和細胞因子極易向下發(fā)展累及下呼吸道，更容易繼發(fā)支氣管哮喘［22］。患多種疾病時，癥狀更重，家屬對治療的期望值相對低，復(fù)診次數(shù)多，其治療依從性好；反之，患單一疾病者進行SLIT治療時，可能癥狀改善較快，復(fù)診次數(shù)較少，部分家屬認為癥狀好轉(zhuǎn)自行停用SLIT治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然2020年全國發(fā)生了新型冠狀病毒肺炎疫情，但2020年SLIT脫落率卻比2018、2019年更低，可能與我們加強了患兒的隨訪管理有關(guān)。疫情發(fā)生后我們建立了線上平臺，進一步加強了與治療患兒的聯(lián)系，我們可以通過平臺推送宣傳資料，提醒患兒復(fù)診，患兒家屬也可以通過平臺進行咨詢、填寫隨訪問卷并購買藥物延續(xù)治療，很好地提高了SLIT依從性。

綜上所述，過敏性疾病患兒SLIT依從性不理想，與性別、所患疾病數(shù)量有關(guān)，患兒提前結(jié)束治療的主要原因是自覺使用不便和療效欠佳。本研究納入的影響因素較少，家庭收入、父母職業(yè)、居住地等可能的影響因素未納入分析，這是本研究的局限之處，今后會做進一步的研究。SLIT目前是針對過敏性疾病的一種安全且有效的治療方案，應(yīng)增加治療的規(guī)范性并加強患兒管理從而提高依從性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。