老年心力衰竭與心房顫動(dòng)共存機(jī)制的研究綜述

吳小妹, 于俊民, 趙園園, 陳洪葉, 李大鶴, 張小波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 老年病科, 黑龍江 哈爾濱, 150001)

心力衰竭(HF)是各種心血管疾病的終末階段，是老年患者死亡的主要原因之一[1]。心力衰竭與心房顫動(dòng)的共存機(jī)制復(fù)雜，心室、心房重構(gòu)及心肌纖維化，導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生，有學(xué)者[2]觀察到心力衰竭合并心房顫動(dòng)患者較心力衰竭患者的凝血指標(biāo)、生化指標(biāo)水平更高，靜脈血栓發(fā)生率也更高。年齡是心力衰竭與心房顫動(dòng)的共同危險(xiǎn)因素[3]。這一過(guò)程炎癥與氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌、物質(zhì)代謝、非編碼核糖核酸(RNA)、免疫等均參與其中，但各環(huán)節(jié)是否存在相互作用和影響，老化是否影響其共存機(jī)制，是否對(duì)兩者共病的發(fā)生及預(yù)后產(chǎn)生影響尚不清楚。因此，本研究探討心力衰竭與心房顫動(dòng)共存的病理生理機(jī)制，分析對(duì)老年疾病防治與預(yù)后改善的意義。

1 衰老導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變

衰老指生命過(guò)程中機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育成熟后，隨著增齡出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)退行性改變及生理功能漸進(jìn)性下降，是人類的必經(jīng)階段。機(jī)體老化導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生、感染與損傷、免疫反應(yīng)衰退，營(yíng)養(yǎng)失調(diào)和代謝障礙亦相繼發(fā)生，機(jī)體適應(yīng)性和抵抗力下降。衰老機(jī)制復(fù)雜，是一個(gè)損傷修復(fù)失衡的過(guò)程，涉及分子、細(xì)胞、組織、器官多層面的變化，可能為多種因素綜合作用的結(jié)果。

衰老使心肌細(xì)胞肥大、凋亡加速、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、淀粉樣蛋白沉積、脂肪浸潤(rùn)，進(jìn)而發(fā)生心室肥厚、心房擴(kuò)張、心肌纖維化、血管和瓣膜鈣化等一系列改變。全身血管硬化、心肌順應(yīng)性降低、心臟后負(fù)荷的增加使左心室收縮功能減退，同時(shí)，增齡導(dǎo)致左室舒張功能下降、心室充盈延遲，心房血液潴留、心房擴(kuò)大，最終誘發(fā)或加重心房顫動(dòng)[4]。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與增齡相關(guān)的左心室肥厚，可引起心肌纖維化、心律失常和心力衰竭[5], 老年心力衰竭常促發(fā)心律失常，其中以心房顫動(dòng)最為多見(jiàn)[6], 心房顫動(dòng)時(shí)心房收縮力的降低導(dǎo)致心室充盈量減少，加劇心力衰竭。

2 炎癥反應(yīng)參與心力衰竭及心房顫動(dòng)共病過(guò)程

近年來(lái)認(rèn)為促炎細(xì)胞因子是預(yù)測(cè)心力衰竭、心房顫動(dòng)發(fā)生和預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，與病情發(fā)展及預(yù)后高度相關(guān)[7]。有學(xué)者[8]觀察到心力衰竭時(shí)血清及心肌組織中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，這些促炎細(xì)胞因子的高表達(dá)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞壞死和凋亡，降低心肌收縮力，造成心肌重塑，進(jìn)而誘發(fā)心房顫動(dòng)，而心力衰竭、心房顫動(dòng)進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[9]。

多種特異性炎癥信號(hào)通路亦參與心力衰竭及心房顫動(dòng)的病理生理過(guò)程。目前研究較多的有TLR4/NF-κB、TGF-β/Smad及NLRP3/Caspase-1/IL-1β等信號(hào)通路。心房的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)是觸發(fā)和持續(xù)心房顫動(dòng)的病理生理基礎(chǔ)。

心力衰竭時(shí)TLR4/核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路激活，促炎細(xì)胞因子分泌，加劇炎癥反應(yīng)，心肌細(xì)胞凋亡、壞死、纖維化增生，加速心肌重構(gòu)，使心房顫動(dòng)發(fā)生[10]; 通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)/Smad信號(hào)通路，下調(diào)縫隙鏈接蛋白(Cx)40活性，影響心肌細(xì)胞縫隙連接通道功能，縮短心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期，進(jìn)而下調(diào)心肌細(xì)胞T型鈣通道亞單位的表達(dá)，抑制T型鈣通道，促進(jìn)心肌電重構(gòu)[11], 同時(shí)，TGF-β/Smad信號(hào)激活促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，等引發(fā)膠原纖維的聚集、改變，導(dǎo)致心肌纖維化，心房重構(gòu)[12]，誘發(fā)心房顫動(dòng)形成并持續(xù)進(jìn)展。

心力衰竭時(shí)NLRP3/Caspase-1/IL-1β信號(hào)通路激活，心肌纖維化使心房局部傳導(dǎo)延緩、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，形成數(shù)個(gè)微折返環(huán)，構(gòu)成心房顫動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[13], 因此有學(xué)者認(rèn)為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體可能是心力衰竭時(shí)發(fā)生心房顫動(dòng)的罪魁禍?zhǔn)?。NLRP3炎性小體是由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白、半胱天冬蛋白酶-1組成的大分子多蛋白復(fù)合體，通過(guò)刺激IL-1β、IL-18的表達(dá)、釋放，引起心肌纖維化及心肌重構(gòu)，促發(fā)心力衰竭。同時(shí), NLRP3炎性小體通過(guò)鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ的氧化和磷酸化，引起鈣離子釋放異常及心肌收縮功能障礙，在心功能不全和心房顫動(dòng)中發(fā)揮作用[14]。

增齡可引發(fā)機(jī)體慢性微炎癥狀態(tài)和局部心肌損傷，刺激IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α等促炎細(xì)胞因子分泌。目前已發(fā)現(xiàn)NF-κB與細(xì)胞衰老密切相關(guān)，激活NF-κB可以啟動(dòng)和分泌衰老相關(guān)分泌表型，促進(jìn)炎癥過(guò)程和衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展[15], 抑制NLRP3炎癥小體可防止心臟衰老[16]。炎癥反應(yīng)貫穿了心力衰竭與心房顫動(dòng)共病發(fā)生的全過(guò)程。

3 氧化應(yīng)激在心力衰竭與心房顫動(dòng)中的作用

氧化應(yīng)激(OS)是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致活性氧類(ROS)等高活性分子蓄積而引起的氧化損傷過(guò)程。氧化應(yīng)激時(shí)線粒體內(nèi)ROS積累損傷DNA結(jié)構(gòu)和功能，心肌細(xì)胞凋亡，氧化呼吸鏈功能障礙，加劇ROS的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。心力衰竭時(shí)線粒體功能障礙，能量代謝下降，心肌細(xì)胞處于能量饑餓狀態(tài)，加重心力衰竭[17], 同時(shí)，線粒體內(nèi)鈣超載及高氧化應(yīng)激水平，使細(xì)胞內(nèi)鈣釋放通道表達(dá)和穩(wěn)定性改變引起心房重構(gòu)[18]，紊亂的電活動(dòng)和心肌收縮使心房顫動(dòng)發(fā)生。

ROS可通過(guò)多種機(jī)制參與心力衰竭與心房顫動(dòng)的發(fā)生: ① ROS增加NF-κB活性，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌細(xì)胞凋亡，參與心肌重塑和電重構(gòu); ② 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (NOX2)來(lái)源的ROS參與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制物的表達(dá)，使膠原合成和降解失衡，致使心肌間質(zhì)纖維化、心肌舒張功能障礙[19]; ③ 源自NOX4的ROS促進(jìn)Smad2/3磷酸化，介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致心肌纖維化及心肌重構(gòu)[20]。

伴隨著增齡，線粒體DNA損傷或突變的累積，ATP生成減少，細(xì)胞能量供應(yīng)不足，引起心肌組織功能減退，促進(jìn)心臟衰老過(guò)程，而體內(nèi)氧化與抗氧化體系失衡，使自由基產(chǎn)生過(guò)多或清除能力下降，加速衰老。有學(xué)者報(bào)道ROS在衰老動(dòng)物心臟中顯著增多, ROS通過(guò)調(diào)控抗衰老蛋白因子(Klotho)及抑制轉(zhuǎn)錄因子Nrf-2，降低超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等表達(dá)和活性，使心臟衰老及舒縮功能受損[21], ROS通過(guò)下調(diào)Klotho水平，抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路、調(diào)控肺靜脈電活動(dòng)及鈣穩(wěn)態(tài)，使心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。另有學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)衰老過(guò)程中Klotho的表達(dá)水平降低，誘導(dǎo)心力衰竭、心房顫動(dòng)的發(fā)生。通過(guò)對(duì)Klotho缺乏小鼠觀察發(fā)現(xiàn)可能與ROS生成促進(jìn)細(xì)胞自噬和凋亡，心肌肥厚和纖維化，加速心肌重塑，使心力衰竭、心房顫動(dòng)同時(shí)易感[24]。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性影響心力衰竭與心房顫動(dòng)共病發(fā)生

心臟的神經(jīng)調(diào)控包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及自主神經(jīng)系統(tǒng)。心肌重塑是心力衰竭發(fā)病的主要機(jī)制，RAAS的過(guò)度激活起關(guān)鍵作用。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，各細(xì)胞因子過(guò)度活化引發(fā)心室重塑，形成心力衰竭病理生理基礎(chǔ)，這一過(guò)程在心力衰竭早期具有代償作用，但過(guò)度激活加重心臟負(fù)荷，使心肌重構(gòu)、心肌損傷、心功能惡化。因此，神經(jīng)激素通路的調(diào)控在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中具有兩方面的作用，一方面為適應(yīng)性、代償性的改變，以維持心臟功能穩(wěn)態(tài)；另一方面為心力衰竭進(jìn)展的促發(fā)因素。

同時(shí)心力衰竭時(shí)RAAS激活使血管緊張素(Ang)Ⅱ水平增加，調(diào)控下游AngⅡ受體、內(nèi)皮素-1等信號(hào)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大及纖維化等; RAAS激活產(chǎn)生ROS通過(guò)NF-κB誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放，心房炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，損害心肌細(xì)胞間耦聯(lián)，心房纖維化，產(chǎn)生心房傳導(dǎo)不均一性; ANG-II/TGF-β信號(hào)的活化，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、心肌間質(zhì)纖維化，使心肌細(xì)胞電活性改變，加速心房重塑和心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展。

心力衰竭時(shí)心室交感神經(jīng)分布減少，心房副交感神經(jīng)分布顯著增加，尤其左心房后壁和肺靜脈的自主神經(jīng)重構(gòu)易觸發(fā)心房顫動(dòng)[25]。慢性心力衰竭時(shí)心輸出量減少、交感神經(jīng)興奮，體內(nèi)兒茶酚胺水平顯著升高，啟動(dòng)β腎上腺素受體下游通路，通過(guò)蛋白激酶A、L型鈣通道等途徑引發(fā)心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)受損，損傷心肌細(xì)胞，降低心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性，影響心肌收縮性及協(xié)調(diào)性，誘發(fā)心房顫動(dòng)，加速心力衰竭進(jìn)展。

5 心力衰竭、心房顫動(dòng)與機(jī)體代謝紊亂

衰老可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列代謝紊亂。首先增齡使脂質(zhì)代謝失調(diào)，加速血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，引發(fā)心肌組織缺血、細(xì)胞凋亡、心肌功能障礙。衰老過(guò)程中受損心肌產(chǎn)生壞死細(xì)胞、淀粉樣蛋白、氧化低密度脂蛋白等物質(zhì)，通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌纖維化及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，增加了心力衰竭、心房顫動(dòng)發(fā)生率。

脂質(zhì)代謝紊亂同時(shí)引起心外膜脂肪浸潤(rùn)、蓄積，有學(xué)者觀察到心外膜脂肪組織(EAT)與心力衰竭及心房顫動(dòng)密切相關(guān)，其機(jī)制為EAT的積聚和炎癥，增加促炎細(xì)胞因子分泌和心外膜促炎間充質(zhì)干細(xì)胞，促進(jìn)纖維組織的增生，最終誘發(fā)心力衰竭[26]; EAT的堆積及浸潤(rùn)范圍的擴(kuò)大，致使心肌纖維化及下調(diào)CX40的活性，出現(xiàn)心房電重構(gòu)，引發(fā)心房顫動(dòng)[27]。此外，還有研究[28]證實(shí)左心房與食管之間的EAT因其距肺靜脈口較近，可觸發(fā)肺靜脈和心房肌的電活動(dòng)，促發(fā)心房顫動(dòng)。

增齡過(guò)程中的糖代謝紊亂損傷小血管及組織細(xì)胞，加速心臟老化，引起冠狀動(dòng)脈微血管及內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)心肌纖維化、結(jié)構(gòu)重塑，構(gòu)成心力衰竭、心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)。有學(xué)者認(rèn)為機(jī)體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs)的緩慢蓄積是引起衰老的主要機(jī)制之一，糖代謝紊亂晚期蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子與還原糖類經(jīng)過(guò)非酶糖基化反應(yīng)生成AGEs，另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)老年心力衰竭者血清AGEs受體(RAGE)濃度顯著升高，與心功能的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29]，老年心房顫動(dòng)的者血清RAGE和NK-κB表達(dá)顯著上調(diào)[30], 推測(cè)AGEs是促使老年心力衰竭、心房顫動(dòng)發(fā)生的重要物質(zhì)。AGEs使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生不可逆交聯(lián)，沉積于心肌間質(zhì)，導(dǎo)致心肌纖維化及心肌僵硬度增加; AGEs通過(guò)與RAGE結(jié)合或直接作用等方式調(diào)控絲裂原激活蛋白激酶、NK-κB等信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、ROS生成、細(xì)胞凋亡等病理變化，使得心肌結(jié)構(gòu)重塑及電重構(gòu)，形成心房顫動(dòng)、心力衰竭發(fā)生的病理生理過(guò)程[31]。

6 非編碼RNA影響心力衰竭并發(fā)心房顫動(dòng)的進(jìn)程

有學(xué)者[32]觀察到心力衰竭、心房顫動(dòng)者心肌細(xì)胞中微小RNA(miR) 21表達(dá)上調(diào)，過(guò)表達(dá)miR-21通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad、PI3K/Akt等多種信號(hào)通路，影響線粒體功能，促進(jìn)心肌纖維化, 使心力衰竭、心房顫動(dòng)發(fā)生。此外，高表達(dá)miR-21通過(guò)下調(diào)心肌細(xì)胞L型鈣離子通道α1C亞基、β2亞基表達(dá)，降低心房肌L型鈣離子電流密度，引起心房動(dòng)作電位時(shí)程縮短，誘發(fā)心房顫動(dòng)[33]。

此外國(guó)外多項(xiàng)研究顯示，心力衰竭、心房顫動(dòng)等多種心血管疾病發(fā)生與增齡導(dǎo)致的肥大和重塑心肌組織中長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)有著密切關(guān)系。LncRNA參與TGF-β轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致心房纖維化、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，升高心房顫動(dòng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[34]。LncRNA通過(guò)調(diào)控相關(guān)靶基因，激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，致使嚴(yán)重心肌肥大，甚至心力衰竭[35]。人內(nèi)皮細(xì)胞中LncRNA H19水平在衰老過(guò)程中逐漸下降, LncRNA H19耗竭導(dǎo)致早衰和炎癥激活，引起心房肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)的增加，促進(jìn)心房重構(gòu)、心肌舒張功能障礙[36]。因此, LncRNA可能在老年心力衰竭合并心房顫動(dòng)進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

7 心力衰竭與心房顫動(dòng)共病時(shí)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)作為機(jī)體重要的免疫防御系統(tǒng)，近年來(lái)在心血管疾病發(fā)生機(jī)制研究中受到關(guān)注。心力衰竭動(dòng)物模型中心肌組織巨噬細(xì)胞活化增強(qiáng)[37], 心房顫動(dòng)者的右心耳組織中可見(jiàn)促炎性巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增加[38]。心臟中的大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)是導(dǎo)致心肌纖維化的重要原因。在老化的心臟中巨噬細(xì)胞表型向促炎亞型轉(zhuǎn)變，釋放炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使得心肌成纖維細(xì)胞活化和膠原沉積、心肌纖維化，心肌舒張功能障礙; 巨噬細(xì)胞配體成分的脂多糖，通過(guò)激活促炎性巨噬細(xì)胞觸發(fā)細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致心肌浸潤(rùn)、心房電重構(gòu)、纖維化，形成心力衰竭與心房顫動(dòng)共病發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境[39]。

心力衰竭者血漿巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)水平與病情嚴(yán)重程度及其全因死亡率密切相關(guān)[40], 心房顫動(dòng)者血清中MIF表達(dá)亦呈增加趨勢(shì)[41]。MIF由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可以抑制巨噬細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)炎性因子、促進(jìn)巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的募集。在心肌組織中, MIF通過(guò)激活蛋白酪氨酸激酶促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增加; 誘導(dǎo)MMP-2、MMP-9等多種MMP表達(dá)，參與心肌纖維化，促進(jìn)心肌重構(gòu); 同時(shí)MIF啟動(dòng)NLRP3炎性小體，加劇心臟局部炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重塑，降低心肌收縮力，從而增加心力衰竭、心房顫動(dòng)的易感性[42]。此外，MIF活化細(xì)胞外活動(dòng)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2, 使縫隙鏈接蛋白43表達(dá)下降，并通過(guò)激發(fā)MIF受體CD74引起鈣超載、降低鈉鈣交換體外排率和鈣調(diào)蛋白激酶II-RyR2信號(hào)的激活，影響心房電重構(gòu)，觸發(fā)心房顫動(dòng)[43]。

8 展 望

綜上所述，心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)是心力衰竭與心房顫動(dòng)共病發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)，這一過(guò)程涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌、物質(zhì)代謝、非編碼RNA與免疫等，這些環(huán)節(jié)雖然可控，但上述因素是否獨(dú)立發(fā)揮作用或各環(huán)節(jié)存在相互影響目前尚不清楚。