奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作療效的Meta分析

黃燕，張理強(qiáng)，陳澤元，杜育如

（廣東省湛江市第三人民醫(yī)院，廣東 湛江 524000）

雙相情感障礙是一種高度復(fù)發(fā)的慢性精神疾病，會(huì)縮短患者的預(yù)期生存期，引發(fā)社會(huì)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的社會(huì)、工作和家庭生活。雙相情感障礙包括雙相情感障礙I型和雙相情感障礙Ⅱ型等[1]。雙相情感障礙I型為反復(fù)發(fā)作的抑郁癥和躁狂癥，雙相情感障礙Ⅱ型為反復(fù)發(fā)作的抑郁癥和輕躁狂，屬于一種較溫和的躁狂癥。雙相情感障礙I型對(duì)兩性影響相同，而雙相情感障礙Ⅱ型女性發(fā)病率普遍較高。雙相情感障礙不同亞型的分類取決于發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率[2]。除雙相情感障礙I型和雙相情感障礙Ⅱ型外，其他亞型還包括快速循環(huán)（1年內(nèi)出現(xiàn)4次以上躁狂、抑郁、輕躁或混合狀態(tài)）和循環(huán)精神分裂癥（2年期間出現(xiàn)輕躁和次抑郁癥狀）。

目前雙相情感障礙躁狂發(fā)作期的主要治療方式為心境穩(wěn)定劑的藥物治療，包括抗躁狂藥碳酸鋰和抗癲癇藥。碳酸鋰為抗精神病藥，具有明顯抗躁狂作用，輕度抗抑郁作用。然而，當(dāng)血鋰濃度＞1.5 mmol/L可出現(xiàn)不同程度中毒癥狀，當(dāng)血鋰濃度達(dá)1.5～2.0 mmol/L時(shí)可危及生命。在急性躁狂發(fā)作狀態(tài)下，患者對(duì)本藥的耐受較高，但隨著躁狂癥狀的好轉(zhuǎn)，耐受性會(huì)下降，故需及時(shí)調(diào)整用量[3]。雖然鋰鹽被認(rèn)為是治療雙相情感障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，但以往的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，只有少部分雙相情感障礙患者在長(zhǎng)期維持治療中使用單一鋰鹽療法時(shí)保持無(wú)發(fā)作或無(wú)癥狀狀態(tài)[4-5]。因此，為改善雙相情感障礙患者的預(yù)后，抗驚厥藥和非典型抗精神病藥物通常被用作鋰鹽的替代物或增強(qiáng)治療干預(yù)手段。在抗驚厥藥中，丙戊酸鈉和卡馬西平已證明對(duì)治療急性躁狂癥有效[6]。然而，卡馬西平有明顯的不良反應(yīng)，伴隨許多藥物相互作用。奧卡西平是一種通過(guò)卡馬西平結(jié)構(gòu)變異開發(fā)的抗驚厥藥，目的是避免引起不良反應(yīng)的代謝物。奧卡西平主要通過(guò)還原為單羥基衍生物（MHD）形式進(jìn)行代謝，該形式經(jīng)過(guò)葡糖堿化。奧卡西平的耐受性優(yōu)于卡馬西平，由于其不良反應(yīng)更少，廣泛的用于治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作期。然而，目前關(guān)于奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作期的臨床治療效果仍缺乏有效證據(jù)。基于此，本研究旨在總結(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中現(xiàn)有的研究證據(jù)，系統(tǒng)性地比較奧卡西平與碳酸鋰兩種藥物治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作期的療效與不良反應(yīng)，為臨床雙相情感障礙躁狂發(fā)作的治療提供治療依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索1998年至2019年12月Medline、Scopus、clintrials.gov、Cochrane、EMBASE、PUBMED和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等電子數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)會(huì)議中關(guān)于比較“奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作療效果”的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。通過(guò)輸入關(guān)鍵詞“奧卡西平”“碳酸鋰”“雙相情感障礙”“躁狂期”“Oxcarbazepine”“Lithium”“Bipolar Disorder”“mania”，收集來(lái)自國(guó)內(nèi)外知名期刊系統(tǒng)的研究，并以“人類研究”“全文可獲取”“臨床試驗(yàn)”進(jìn)行限制，比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的臨床治療效果。在檢索過(guò)程中，一并閱讀相關(guān)文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)并進(jìn)行補(bǔ)充，防止出現(xiàn)檢索遺漏的情況。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究中的患者為雙相情感障礙躁狂期；至少有一個(gè)對(duì)照組的臨床試驗(yàn)，一組必須采用奧卡西平治療，而另一組則必須采用碳酸鋰治療；必須報(bào)告主要結(jié)果，即躁狂量表（BRMS）改善情況及癥狀量表（TESS）評(píng)定藥物不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)綜述及Meta分析的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 仔細(xì)閱讀全文，并提取文獻(xiàn)中的關(guān)鍵臨床信息與主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析使用Review Manager 5.3軟件，將所有分析所匯總的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2＞50%，P≤0.1，說(shuō)明元分析所包括的研究存在異質(zhì)性，后續(xù)分析則需要采用random-effect modle；反之，則采用fixed-effect，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Meta分析文獻(xiàn)納入情況 全面檢索Medline、Scopus、clintrials.gov、Cochrane、EMBASE、PUBMED和知網(wǎng)萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)關(guān)鍵詞共查找出327篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)78篇，排除主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，剩余42篇，最后根據(jù)文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)排除37篇，最終納入Meta分析5篇文章。

2.2 Meta分析的基線資料 每項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)包括作者、年份、國(guó)家、樣本量及觀察指標(biāo)，見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

2.3 Meta分析的主要結(jié)果

2.3.1 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效比較 5篇文獻(xiàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作對(duì)于BRMS量表躁狂癥狀的改善情況，綜合研究結(jié)果表明，奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.26，95%CI：-0.58～0.06，P=0.11），見圖1。

圖1 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效對(duì)比

2.3.2 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的不良反應(yīng)比較 5篇文獻(xiàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作不良反應(yīng)的情況，綜合研究結(jié)果表明，奧卡西平治療雙相情感障礙躁狂的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于碳酸鋰治療（OR=0.48，95%CI：0.29～0.80，P=0.005），見圖2。

圖2 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的不良反應(yīng)比較

3 討論

雙相情感障礙既包括躁狂/輕躁狂發(fā)作的周期，又包含抑郁發(fā)作的周期。雙相情感障礙I型具有明顯的躁狂發(fā)作，存在過(guò)度自信、自大、健談、極度脫抑制、易激惹、睡眠需求減少和情緒明顯高漲等一系列表現(xiàn)特征[12-13]。在躁狂發(fā)作中，妄想和幻覺(jué)等精神病癥狀的發(fā)生率高達(dá)75%，而任何嚴(yán)重程度的發(fā)作均可能損害患者的心理社會(huì)功能，以致需要住院治療。奧卡西平主要通過(guò)其代謝物MHD發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-15]。奧卡西平主要通過(guò)阻斷電壓敏感的鈉通道，穩(wěn)定過(guò)度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜，從而抑制神經(jīng)元的重復(fù)放電，并減少突觸沖動(dòng)的傳播。此外，奧卡西平還可通過(guò)增加鉀的傳導(dǎo)性和調(diào)節(jié)高電壓激活鈣通道而抑制細(xì)胞元的過(guò)度興奮。而碳酸鋰的使用可導(dǎo)致低鉀血癥、甲狀腺腫和/或伴T3、T4降低的甲狀腺功能低下（包括黏液性水腫），偶爾也有甲狀腺功能亢進(jìn)的報(bào)道，可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕或增加、一過(guò)性高血糖。以往很多研究探討了碳酸鋰治療雙相情感障礙的作用[16]，然而對(duì)于藥物奧卡西平，除其雙相障礙的對(duì)抗機(jī)制之外，還與腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子有關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，BDNF與基線時(shí)躁狂癥的嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.67），而腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的增加與治療期間癥狀的改善呈顯著正相關(guān)，提示奧卡西平治療的機(jī)制，這從另一方面顯示了奧卡西平的抗躁狂作用。Meta分析結(jié)果表明，奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效相當(dāng)，且奧卡西平治療雙相情感障礙躁狂的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于碳酸鋰。因此，臨床對(duì)于雙相情感障礙的躁狂發(fā)作周期，可選用奧卡西平進(jìn)行治療以減少臨床不良反應(yīng)。