IVF-ET后雙胎妊娠之一部分性葡萄胎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

谷小雅，余慧，趙浩伊，何金梅，安瑞芳

葡萄胎可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩類。完全性葡萄胎偶爾發(fā)生于雙胎妊娠，其合并的另一胎為正常活胎。近年來，隨著不孕人數(shù)的增加以及科技的飛速發(fā)展，輔助生殖技術(shù)備受青睞，與此同時(shí)，關(guān)于輔助生殖技術(shù)后妊娠合并葡萄胎的案例，近年來也多有報(bào)道。大多數(shù)國內(nèi)患者檢查出妊娠合并葡萄胎時(shí)，一般選擇終止妊娠，但國外也曾報(bào)道過多例患者在專業(yè)的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)監(jiān)測下最終成功生產(chǎn)的案例。本文通過簡要介紹1例體外授精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)后雙胎妊娠之一部分性葡萄胎，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，復(fù)習(xí)近年來妊娠合并葡萄胎的研究現(xiàn)狀，旨在為臨床工作提供借鑒。

1 病例資料

患者，女，35歲，因“停經(jīng)15+2周，陰道間斷出血6周”于2020年8月26日入西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院。平素月經(jīng)規(guī)律，初潮12歲，月經(jīng)周期28天，經(jīng)期5天，月經(jīng)量中等，無痛經(jīng)，末次月經(jīng)：2020年5月11日。2020年6月30日因“雙側(cè)輸卵管堵塞”于外院行“IVF-ET”，移植凍胚2枚。胚胎移植術(shù)后16 d行B超示：宮內(nèi)可見1個(gè)孕囊回聲，其內(nèi)可見1.1 cm原始胚芽及原始心管搏動(dòng)；查血β-hCG 71 567 mIU/mL。孕3+3周無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量鮮紅色出血，伴雙側(cè)顳部疼痛，測血壓140/70 mmHg，就診于我院生殖醫(yī)學(xué)科，查血β-hCG提示陽性，遂給予保胎治療并囑其監(jiān)測血壓波動(dòng)情況，必要時(shí)就診調(diào)整血壓。陰道出血逐漸減少，偶有血性分泌物，不定時(shí)監(jiān)測血壓波動(dòng)于135～145/75～100 mmHg。孕4+1周外院復(fù)查B超提示：宮內(nèi)可見1個(gè)孕囊回聲，大小約3.3 cm×2.3 cm，頭臀徑1.8 cm，宮腔內(nèi)可見數(shù)個(gè)大小不等的液性暗區(qū)，較大者0.7 cm×0.4 cm；查血β-hCG 133 522 mIU/mL，我院生殖醫(yī)學(xué)科考慮妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病可能，遂暫停保胎治療，建議動(dòng)態(tài)復(fù)查。孕5+4周復(fù)查B超提示：孕囊大小約5.6 cm×3.4 cm，頭臀徑3.9 cm，宮腔內(nèi)另可見范圍約5.4 cm×3.5 cm的“蜂窩”狀無回聲區(qū)，考慮妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾??；查血β- hCG 212 968 mIU/mL。孕10+1周再次復(fù)查B超提示：活胎，宮腔近前壁偏右可見大小約5.0 cm×6.2 cm×3.3 cm不規(guī)則液性暗區(qū)，呈“蜂窩”狀，未見明顯血流信號(hào)，考慮妊娠合并葡萄胎。現(xiàn)陰道仍有少量暗紅色分泌物，無腹痛、頭暈、氣短等不適。門診以“1.雙胎妊娠；2.雙胎妊娠之一葡萄胎？；3.妊娠期高血壓疾??？；4.早期妊娠(G5P110+1周孕)；5.IVF-ET術(shù)后”收住入院。自妊娠以來，食納夜休可，大小便正常，體重增加5 kg。個(gè)人史：結(jié)婚年齡25歲，配偶狀況良好。生育史：1-0-3-1，8年前孕3月余因“胎膜早破”行“人工流產(chǎn)術(shù)”；5年前孕30天因“稽留流產(chǎn)”行“清宮術(shù)”；4年前孕50天因“稽留流產(chǎn)”行“藥物流產(chǎn)”；3年前行“IVF-ET術(shù)”足月自娩一女活嬰，出生體重3 050 g，體健。無特殊家族史。入院查體：T 36.8℃，P 101次/分，R 23次/分，血壓140/101 mmHg，心肺查體未見明顯異常。婦科檢查：外陰已婚已產(chǎn)式，陰毛呈女性分布；陰道暢，可見少量暗紅色分泌物；宮頸光滑，未消，未開，質(zhì)軟，居中，觸血(-)；宮體如孕18周大小，外形規(guī)則，表面光滑，質(zhì)中，無壓痛；雙側(cè)附件未及明顯包塊，無壓痛；三合診：雙側(cè)骶主韌帶無增厚。

入院后行血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血、肝腎功能、電解質(zhì)、甲功、傳染指標(biāo)、免疫八項(xiàng)、新型冠狀病毒核酸、心電圖等常規(guī)檢查未見明顯異常，24 h尿蛋白0.61 g，24 h微量白蛋白195.5 mg，B型前腦尿鈉肽333.80 pg/mL(參考范圍：0～125 pg/mL)，血β-hCG 240 599 mIU/mL;B超：雙頂徑2.8 cm，頭圍10.4 cm，腹圍8.7 cm，肱骨1.6 cm，股骨1.7 cm，胎心率154次/分，胎盤位于后壁，厚度2.0 cm，0級(jí)，羊水最大暗區(qū)2.4 cm，雙附件區(qū)未見明顯異常，孕婦宮腔近前壁偏右下可見7.9 cm×6.5 cm×3.9 cm不規(guī)則液性暗區(qū)，呈“蜂窩狀”(見圖1)，未見明顯血流信號(hào)，左側(cè)子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)0.52，右側(cè)子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)0.52，子宮前壁肌層血流較豐富，考慮妊娠合并葡萄胎。頭顱CT平掃腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常，胸部CT平掃提示雙肺多發(fā)高密度小結(jié)節(jié)影。

圖1 宮腔內(nèi)可疑葡萄胎超聲圖像

將病情及引產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)充分告知患者及家屬后于2020年8月27日17:35在超聲引導(dǎo)下行利凡諾爾腔內(nèi)引產(chǎn)術(shù)。術(shù)后1 h余出現(xiàn)少量陰道流液，色淡黃，無腹痛及陰道流血，婦科檢查：宮頸軟，居中，宮口消70%，可容1指，可見淡黃色液體流出。術(shù)后3 h出現(xiàn)陰道出血，無腹痛，查體：T 36.5℃，P 98次/分，R 20次/分，血壓142/77 mmHg，心肺查體未見明顯異常，腹膨隆，無壓痛、反跳痛，婦科檢查：陰道可見大量鮮紅色血液。因繼續(xù)等待可能出現(xiàn)陰道出血量多致失血性休克、逆行感染等風(fēng)險(xiǎn)，建議行“鉗刮術(shù)+清宮術(shù)”，患者及家屬表示了解病情并簽署知情同意書。遂于21:00在超聲引導(dǎo)下行“鉗刮術(shù)+清宮術(shù)”，清出胎兒及胎盤組織約300 g以及水泡樣組織和宮腔出血共約800 mL，術(shù)中床旁超聲提示宮腔未見明顯殘留，陰道出血少，子宮收縮好。術(shù)后監(jiān)測生命體征，給予促宮縮、抗感染、糾正貧血、補(bǔ)充電解質(zhì)、回奶等對(duì)癥治療。術(shù)后肉眼觀與病理診斷為“雙胎妊娠之一部分性葡萄胎”。術(shù)后第4天復(fù)查血β-hCG迅速下降至21 066 mIU/mL，術(shù)后第5天一般狀況可，血β-hCG 13 909 mIU/mL，建議出院并按時(shí)隨訪，患者血清β-hCG數(shù)值變化見圖2。因血β-hCG值每周1次檢測，連續(xù)4次呈持平狀態(tài)，遂診斷為侵蝕性葡萄胎(III：6)，于我院婦科給予5-FU+MTX+VP16聯(lián)合化療7療程后出院隨訪。

圖2 患者血清β-hCG數(shù)值變化

2 討論

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的增生性疾病。葡萄胎因妊娠后胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生、間質(zhì)水腫，而形成大小不一的水泡，水泡間借蒂相連成串，形如葡萄而名之，也稱水泡狀胎塊。葡萄胎可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩類。完全性葡萄胎偶爾發(fā)生于雙胎妊娠，其合并的另一胎為正?；钐ィl(fā)生率約為2 200 ～100 000次妊娠1次[1]。近年來，隨著不孕人數(shù)的增加以及科技的飛速發(fā)展，輔助生殖技術(shù)備受青睞，與此同時(shí)，關(guān)于輔助生殖技術(shù)后妊娠合并葡萄胎的案例，近年來也有多例報(bào)道。方昀等[2]認(rèn)為，誘導(dǎo)排卵藥物增加了空卵的發(fā)生率，是導(dǎo)致葡萄胎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。故目前在輔助生殖領(lǐng)域，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷和胞漿內(nèi)單精子顯微注射顯得愈發(fā)重要，是預(yù)防葡萄胎發(fā)生的關(guān)鍵。因此，合理規(guī)范利用輔助生殖技術(shù)，盡量避免一些引起罕見病潛在風(fēng)險(xiǎn)增加的因素是輔助生殖技術(shù)工作者未來很長一段時(shí)間需要努力去做的工作。

2.1 雙胎之一葡萄胎妊娠病理特點(diǎn)

完全性葡萄胎和部分性葡萄胎均可與正常胎兒共存于雙胎妊娠之中，總發(fā)病率約占 1/(2萬～ 10萬)次妊娠，其中絕大多數(shù)為完全性葡萄胎合并妊娠(complete hydatidiform mole and coexisting fetus，CHMCF)，而部分性葡萄胎合并妊娠(partial hydatidiform mole and coexisting fetus，PHMCF) 則更為罕見。CHMCF為均含46條染色體的異卵雙胎，其中正常胎兒染色體為雙親來源，而葡萄胎染色體基因均為父系。病理上 CHMCF表現(xiàn)相對(duì)單一，其中一個(gè)受精卵發(fā)育為正常胎兒及正常的胎盤組織，而異常受精卵則發(fā)育為完全性葡萄胎，表現(xiàn)為滋養(yǎng)細(xì)胞高度增生、絨毛水腫的“葡萄胎樣”胎盤結(jié)構(gòu)而無真正的胎兒及胎盤成分。PHMCF 的兩個(gè)受精卵分別為雙倍體(23條母源和23 條父源)及三倍體(23條母源和46條父源)核型，具有多樣性的病理特征。其中雙倍體核型的受精卵可發(fā)育為完全正常的胎兒及胎盤組織，也可生長受限或發(fā)育為畸形兒。三倍體核型的受精卵可僅發(fā)育為同時(shí)包含正常外觀及“葡萄胎樣”的胎盤結(jié)構(gòu)，也可具有胎兒組織，但多表現(xiàn)為系統(tǒng)性發(fā)育遲緩及結(jié)構(gòu)缺陷，包括手部畸形、側(cè)腦室增寬、心臟畸形及小頜畸形等[3]。

2.2 雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠臨床表現(xiàn)

雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠(hydatidiform mole and coexisting fetus，HMCF)會(huì)引起多種并發(fā)癥產(chǎn)生，包括停經(jīng)后陰道出血、妊娠嘔吐、子癇前期、甲狀腺功能亢進(jìn)、腹痛、卵巢黃素化囊腫、持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等，臨床表現(xiàn)非特異但往往較單純葡萄胎妊娠復(fù)雜且嚴(yán)重[3]。而本例患者主要表現(xiàn)為停經(jīng)后陰道出血及在孕早期即出現(xiàn)子癇前期，與既往研究相符合。

2.3 雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠的診斷

常用的輔助檢查方法包括母體血清β-hCG檢測、盆腔超聲、MRI及病理學(xué)檢查等。盆腔超聲檢查是最早發(fā)現(xiàn)并診斷雙胎之一葡萄胎的方法之一。既往對(duì)孕早期葡萄胎的超聲診斷已有報(bào)道，認(rèn)為由于超聲特征不典型，容易誤診為稽留流產(chǎn)、不全流產(chǎn)、妊娠合并宮腔積血等[4]。本例患者孕4+1周時(shí)B超提示：宮腔內(nèi)可見數(shù)個(gè)大小不等的液性暗區(qū)，孕5+4周時(shí)B超提示：宮腔內(nèi)另可見范圍約5.4 cm×3.5 cm的“蜂窩狀”無回聲區(qū)，可見孕早期超聲診斷仍有漏診、誤診可能，但隨著孕周增加，超聲對(duì)雙胎妊娠合并葡萄胎的診斷正確率會(huì)逐漸增加。Imafuku等[5]認(rèn)為葡萄胎組織的超聲表現(xiàn)為多囊性病變，但其與胎兒和正常胎盤的關(guān)系很難確定，而MRI通過對(duì)胎兒和胎盤的全視野成像，可以獲得胎兒與正常子宮組織的良好對(duì)比。MRI可在14周和18周診斷CHMCF，排除PHMCF，可用于臨床鑒別診斷以指導(dǎo)治療。細(xì)胞遺傳學(xué)分析和病理檢查對(duì)于明確HMCF診斷具有重要意義，絨毛活檢和羊水穿刺可獲得可疑葡萄胎組織及正常胎兒的遺傳信息，因此產(chǎn)前診斷推薦用于所有懷疑HMCF患者[3]。Uemura N等[6]曾報(bào)道過1例罕見的三胞胎：兩個(gè)正常的雙胞胎胎兒和1個(gè)完全性葡萄胎，F(xiàn)ISH分析結(jié)果表明：葡萄胎的核型為46，XY/46，XX鑲嵌型；與葡萄胎共存的胎兒的核型為46，XX；同時(shí)，胎盤正常的胎兒是一個(gè)正常的二倍體胎兒，核型為46,XY。基因分析在類似情況中為明確診斷及制定進(jìn)一步治療方案提供了重要依據(jù)。

2.4 雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠的臨床處理

葡萄胎診斷一經(jīng)成立，應(yīng)及時(shí)清宮，但清宮前應(yīng)首先注意有無休克、子癇前期、甲狀腺功能亢進(jìn)及貧血等合并癥，出現(xiàn)時(shí)應(yīng)先對(duì)癥處理，穩(wěn)定病情。大于16周的葡萄胎清宮術(shù)應(yīng)在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。組織學(xué)是葡萄胎的最終診斷依據(jù)，所以葡萄胎每次刮宮的刮出物，必須送組織學(xué)檢查[1]。對(duì)于HMCF患者，如患有嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，如大量陰道出血、子癇前期重度、β-hCG 持續(xù)升高或疑有肺部轉(zhuǎn)移應(yīng)終止妊娠。湯巍巍[7]發(fā)現(xiàn)，行羊膜穿刺、絨毛取樣分析或臍血穿刺證實(shí)染色體畸變，或超聲診斷胎兒畸形，應(yīng)終止妊娠；如臨床病情穩(wěn)定，超聲提示正?；钐ィ蚝诵惋@示正常，則在患者知情同意的基礎(chǔ)上，嚴(yán)密監(jiān)測病情，繼續(xù)妊娠至分娩。關(guān)于HMCF終止妊娠方式的選擇，Zeng C等[8]認(rèn)為尚存在爭議：妊娠中期羊膜內(nèi)注射利凡諾和靜脈注射催產(chǎn)素或剖宮產(chǎn)術(shù)均可，建議剖腹取出活胎及葡萄胎，因?yàn)樽訉m反復(fù)收縮會(huì)增加滋養(yǎng)細(xì)胞擠壓進(jìn)入子宮血竇而造成肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。而本例患者停經(jīng)后陰道出血多且合并有子癇前期，需盡早終止妊娠，且患者有再次妊娠意愿，遂選擇了“超聲引導(dǎo)下利凡諾爾腔內(nèi)引產(chǎn)術(shù)”，術(shù)后因患者陰道出血多，行“超聲引導(dǎo)下鉗刮術(shù)+清宮術(shù)”。

在臨床決策時(shí)，應(yīng)充分考慮患者臨床表現(xiàn)和β-hCG，而不推薦僅僅因預(yù)防持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病發(fā)生而終止妊娠。HMCF 的總活產(chǎn)率為 32 % ～52 %，當(dāng)患者選擇期待治療時(shí)，應(yīng)充分告知繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)密監(jiān)測 β-hCG，當(dāng)β-hCG持續(xù)下降時(shí)獲得活產(chǎn)兒概率更高[3]。Johnson C等[9]曾報(bào)道過1例HMCF在密切監(jiān)測隨訪下期待至孕34周剖宮產(chǎn)1女活嬰，術(shù)后病理診斷為完全性葡萄胎。可見HMCF患者在嚴(yán)密監(jiān)測隨訪情況下，可以期待治療且預(yù)后良好。同時(shí)作者強(qiáng)調(diào)了持續(xù)的雙胎妊娠(包括完全性葡萄胎)需要由一個(gè)具有多學(xué)科團(tuán)隊(duì)及新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心的綜合性醫(yī)院進(jìn)行護(hù)理，并在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中心提供孕后隨訪。歐洲學(xué)者建議，在確診為部分性或完全性葡萄胎后，要進(jìn)行至少每2周1次hCG 隨訪。對(duì)于部分性葡萄胎，一旦hCG正常后即可終止隨訪，不需要延長隨訪時(shí)間；而完全性葡萄胎hCG正常后再升高的風(fēng)險(xiǎn)較部分性葡萄胎高，因此建議隨訪到正常后6個(gè)月[10]。而對(duì)于HMCF妊娠解除后的隨訪，可以嚴(yán)格參照葡萄胎的隨訪。

總體而言，HMCF大多都能被早期識(shí)別，早期診斷并早期處理，且母兒預(yù)后良好。建議妊娠早期出現(xiàn)β-hCG異常升高、伴有異常陰道出血排液的患者應(yīng)密切隨訪，復(fù)查血β-hCG值、盆腔超聲或MRI，必要時(shí)行羊膜穿刺、絨毛取樣分析或臍血穿刺證實(shí)染色體畸變以早期診斷、早期治療，盡可能地減少妊娠合并葡萄胎對(duì)母兒的危害。