外陰大汗腺癌伴乳腺外Paget病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邵瑛慧，劉洋，范麗梅

大汗腺癌為臨床罕見的皮膚附屬器惡性腫瘤，主要發(fā)生于腋窩、腹股溝、外生殖器等大汗腺豐富的部位，也可發(fā)生于頭皮、眼瞼、外耳道等組織，發(fā)生于女性外陰較罕見[1]。乳房外Paget病(extra mammary Paget’s disease，EMPD)是臨床少見的皮膚內(nèi)腺癌，多見于頂泌汗腺分布部位，臨床表現(xiàn)復(fù)雜不典型，因其常表現(xiàn)呈濕疹樣，故又稱“濕疹樣癌”。外陰Paget病屬乳腺外Paget病，外陰大汗腺癌合并EMPD臨床少見，是外陰惡性腫瘤，需行根治術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果明確診斷?，F(xiàn)報(bào)道1例2020年12月診斷為外陰大汗腺癌伴乳腺外Paget病的患者，診治過程如下。

1 臨床資料

患者，女，53歲。自述8個月前無明顯誘因出現(xiàn)外陰破潰，伴輕微疼痛，可忍受，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。行陰道鏡檢查：外陰潮紅，多發(fā)破潰，以左側(cè)為重，局部可見腫物，形狀不規(guī)則，大小約3.0 cm×3.0 cm，質(zhì)硬，活動度差，宮頸原始鱗狀上皮(萎縮)，灶狀出血點(diǎn)。建議行外陰活檢術(shù)，患者因個人原因拒絕。篩查宮頸HPV/TCT未見異常。自行碘伏消毒1月后略好轉(zhuǎn)。3天前自覺外陰破潰加重，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行陰道鏡檢查：(宮頸)光滑質(zhì)硬，(陰道)外陰左側(cè)大陰唇贅生物約3.0 cm×3.0 cm，接觸出血，建議外陰活檢。篩查外陰HPV陰性。現(xiàn)患者為求進(jìn)一步診治就診于我院行外陰活檢術(shù)，病理回報(bào)為：(外陰)內(nèi)見異性細(xì)胞巢，考慮為低分化癌。病程中無其余不適。既往史：糖尿病史5年，未分化結(jié)締組織病史13年[口服甲潑尼龍片(美卓樂)2年，現(xiàn)已停藥]，15年前因車禍行開顱手術(shù)。月經(jīng)史：既往月經(jīng)規(guī)律，16歲7/30 d，量中，痛經(jīng)(-)，血塊(-)，因開顱手術(shù)后閉經(jīng)(具體不詳)。婚育史：G1A0P1，順產(chǎn)1子。?？茩z查：外陰發(fā)育正常，左側(cè)大陰唇可見一贅生物，大小約3.0 cm×3.0 cm，局部質(zhì)硬，其表面有紅腫破潰，觸之輕微疼痛。陰道通暢，黏膜萎縮，可見少量白色分泌物，宮頸尚光滑，子宮前位，略小，質(zhì)中，無壓痛，雙側(cè)附件區(qū)未觸及明顯異常。輔助檢查：空腹血糖 6.17 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.60%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.9×109/L，給予重組人粒細(xì)胞生長因子注射液(瑞白)100 ug皮下注射1次。腫瘤標(biāo)志物鱗癌抗原正常。婦科彩超提示：子宮后位，略小，宮腔線清，內(nèi)膜厚0.2 cm，宮內(nèi)環(huán)，位置正，宮壁回聲均勻。雙附件區(qū)未捫及明顯包塊。胸片提示：肺內(nèi)多發(fā)鈣化灶，定期復(fù)查。肝膽胰脾腎臟輸尿管彩超提示：膽囊多發(fā)結(jié)石，定期復(fù)查。初步診斷為：外陰惡性腫瘤、宮內(nèi)環(huán)、糖尿病、結(jié)締組織病、顱腦術(shù)后。每日7次監(jiān)測血糖，遵內(nèi)分泌科會診意見，二甲雙胍0.5 g早晚各1次,餐后口服。入院后局部應(yīng)用重組人表皮生長因子(金因肽)噴灑贅生物破潰表面。12月24日于我院行外陰廣泛性切除術(shù)+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中見：左側(cè)大陰唇贅生物，病灶范圍約3.0 cm×3.0 cm，質(zhì)硬，表面紅腫破潰。手術(shù)切緣距病灶邊緣1.5 cm。術(shù)后病理回報(bào)見圖1(彩插1)：(外陰)低分化癌，結(jié)合免疫組化染色結(jié)果及形態(tài)學(xué)特征符合大汗腺癌，浸潤上皮下纖維脂肪組織，脈管內(nèi)未見癌浸潤，伴有乳腺外Paget病，(左側(cè)外陰病灶切緣，左、右切緣及上、下切緣)未見癌，左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)(4/4)、右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)(1/2)見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化染色結(jié)果(圖2)：CK(AE1/AE3)(+)、GCDFP-15(部分+)、AR(+)、EMA(+)、Ki67(陽性率20%)、p40(-)、p63(-)、HER-2(3+)、ER(陽性率20%，弱-中等陽性)、PR(陽性率<1%)、GATA3(+)、S-100(-)、CK7(+)。術(shù)后更正臨床診斷為：外陰惡性腫瘤IIIB期、腹股溝淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤?；颊咝g(shù)后7 d出院，鑒于已有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議轉(zhuǎn)放療科行輔助放化療。1月后至放療科行50.4 Gy/28 f放射治療，隨訪至2021年6月未復(fù)發(fā)，將繼續(xù)隨訪。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn)

原發(fā)于外陰的大汗腺癌伴EMPD臨床罕見，尚無典型臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為紅斑或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，表面可伴有破潰或僅呈濕疹樣改變。大汗腺癌為侵襲性強(qiáng)、生長緩慢的臨床罕見皮膚惡性腫瘤，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已有淋巴轉(zhuǎn)移，亦可經(jīng)血行播散至肝、肺、骨等器官。大汗腺癌發(fā)病平均年齡>25歲，以老年人居多，多表現(xiàn)為單個或多個囊性紅斑、實(shí)性結(jié)節(jié)，大小約1～8 cm，表面可伴有潰瘍、出血[2]?，F(xiàn)國內(nèi)外關(guān)于大汗腺癌報(bào)道極少，單純從病理形態(tài)學(xué)較難將其與轉(zhuǎn)移性乳腺癌相鑒別[3]。大汗腺癌發(fā)生于外陰需與外陰鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、外陰基底細(xì)胞癌、外陰Paget病相鑒別[4]。1874年國外科學(xué)家James Paget首次描述Paget病，因臨床上常表現(xiàn)為濕疹樣皮損，又將其稱為“濕疹樣癌”。Paget病可按發(fā)病部位分為乳腺Paget病和乳腺外Paget病(EMPD)。EMPD好發(fā)頂泌汗腺豐富的區(qū)域，如腋窩、外生殖器等，部分可繼發(fā)于泌尿系統(tǒng)或消化系統(tǒng)[5]。該患者臨床表現(xiàn)為外陰腫物，紅腫、反復(fù)表面破潰，外陰HPV陰性，無特異性表現(xiàn)。

2.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

Grin A等[6]認(rèn)為，發(fā)生于外陰的汗腺癌可伴有Paget病樣擴(kuò)展，兩者有一定的同源性。大汗腺癌的病理學(xué)表現(xiàn)差異較大，分化好的大汗腺癌腺腔可呈現(xiàn)大小不等的囊狀或分枝狀，腫瘤細(xì)胞呈圓形或橢圓形，胞漿豐富且呈強(qiáng)嗜酸性，細(xì)胞核大而深染，核分裂像易見。中等分化及分化差的大汗腺癌腫瘤細(xì)胞呈列兵樣排列，鏡下難以辨認(rèn)大汗腺來源[7]。有研究報(bào)道，巨大囊性病液體蛋白 (GCDFP-15)是診斷大汗腺癌較為特異的免疫組化標(biāo)志物，對大汗腺癌及良性疾病伴大汗腺化生時(shí)有一定診斷價(jià)值[8]。有學(xué)者認(rèn)為，GATA3、HER-2的陽性表達(dá)傾向乳腺癌轉(zhuǎn)移，本例報(bào)道患者GATA3(+)、HER-2(3+)、ER(陽性率20%，弱-中等陽性)、PR(陽性率<1%)，傾向?yàn)槿橄侔┺D(zhuǎn)移，結(jié)合該患者入院相關(guān)檢查，胸片僅提示肺多發(fā)鈣化灶，該患者尚未進(jìn)一步行雙側(cè)乳腺、副乳及腋窩區(qū)影像學(xué)相關(guān)檢查。EMPD的診斷主要依靠組織病理學(xué)，鏡下表皮表現(xiàn)為角化過度或角化不全，表皮內(nèi)可見成巢分布的Paget細(xì)胞。免疫組化GCDFP-15、CK-7陽性對診斷EMPD有特異性，EMA、HER-2在EMPD中的表達(dá)程度不盡相同。大汗腺癌伴EMPD臨床罕見，免疫組化結(jié)果提示大汗腺癌與EMPD均起源于外分泌腺，根據(jù)本例患者免疫組化染色結(jié)果，大汗腺標(biāo)志物GCDFP-15(部分+)、EMA(+)、CK7(+)，考慮EMPD來源于大汗腺癌的表皮內(nèi)轉(zhuǎn)移。

2.3 治療及預(yù)后

發(fā)生于外陰的大汗腺癌伴EMPD的治療多以手術(shù)為主，根治性全外陰切除術(shù)最為重要，必要時(shí)加行淋巴結(jié)清掃術(shù)。由于EMPD術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)30%～60%[9]，手術(shù)過程中，應(yīng)盡可能確保手術(shù)范圍足夠、切緣陰性。若術(shù)后病理回報(bào)切緣可見腫瘤細(xì)胞浸潤，則應(yīng)積極行二次手術(shù)治療或其他輔助治療。除手術(shù)治療外，EMPD治療方案還包括Mohs顯微手術(shù)(Frederid Mohs首次提出的顯微描記手術(shù))、光動力學(xué)療法、局部應(yīng)用5-Fu(5-Fluorouracil/5-氟尿嘧啶)或博來霉素、放療等[10]。大汗腺癌臨床罕見，對大汗腺癌的治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，廣泛的手術(shù)切除式仍為治療首選，術(shù)前可行前哨淋巴結(jié)活檢，避免過度的淋巴結(jié)清掃，為明確臨床分期有一定的價(jià)值[11]。就目前臨床經(jīng)驗(yàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及切緣陽性的患者，為避免復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，術(shù)后多主張輔助性放射治療，但具體放射劑量及周期尚無統(tǒng)一。本例患者外陰腫物大小約3.0 cm×3.0 cm，手術(shù)范圍至腫物邊緣1.5 cm處，術(shù)后病理回報(bào)切緣未見腫瘤組織，腫瘤浸潤上皮下脂肪組織，脈管未見癌浸潤，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)均見癌轉(zhuǎn)移。根據(jù)中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會發(fā)布的2021年版外陰惡性腫瘤診斷和治療指南[12]，更正臨床診斷為：外陰惡性腫瘤(IIIB期)、腹股溝繼發(fā)性惡性腫瘤。在術(shù)后6～8周應(yīng)積極行輔助放射治療。國外有研究報(bào)道，EMPD的預(yù)后與腫瘤大小無相關(guān)性，與腫瘤浸潤深度，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而腫瘤的浸潤深度為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本例患者雙側(cè)腹股溝已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂于術(shù)后1月至放療科行50.4 Gy/28 f放射治療，隨訪至今未復(fù)發(fā)。

目前，針對外陰大汗腺癌伴EMPD的診斷主要依靠病理學(xué)及免疫組化是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的，術(shù)前應(yīng)盡可能完善胸部CT除外肺轉(zhuǎn)移，完善雙乳彩超除外原發(fā)乳腺的疾病，完善泌尿及消化系統(tǒng)檢查除外原發(fā)病，完善盆腔MRI除外盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于其發(fā)病率極低，應(yīng)需長遠(yuǎn)綜合研究大汗腺癌伴EMPD的病理及生物學(xué)形態(tài)，建立標(biāo)準(zhǔn)治療模式，總結(jié)影響預(yù)后的因素，提高患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率。