以宮腔積液為首發(fā)癥狀的胃型宮頸腺癌1例報道并文獻復習

袁靜，陳超，張穎

宮腔積液指宮腔內液體積存(積水、積血或積膿)，是絕經后女性常見體征之一，常于超聲檢查時發(fā)現。持續(xù)宮腔積液患者，需宮腔鏡檢查尋找病因。本文報道1例以宮腔積液為首發(fā)癥狀，經宮腔鏡檢查確診為胃型宮頸腺癌的患者。通過病例回顧并文獻復習，以期為更多絕經后宮腔積液及宮頸病變的診斷提供參考，避免漏診及誤診。

1 病例資料

患者67歲，女，主因“絕經18年，不規(guī)則陰道出血2月”于2020年5月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心?；颊?8年前自然絕經，否認激素替代治療。入院前2月無明顯誘因陰道出血，量少，色鮮紅，持續(xù)數日自行停止，此后間斷再發(fā)。伴陰道排液，量少，色白，無異味，無腹痛、腹脹，無乏力、消瘦。否認惡性腫瘤家族史。雙合診：陰道通暢，未見血跡；宮頸光，大小外形正常，質中；子宮略大，無壓痛；雙附件區(qū)未及異常。輔助檢查：液基薄層細胞檢測：正常范圍；HPV：陰性；腫瘤標志物：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、CA199、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)均在正常范圍。超聲：子宮前位，宮體大小約5.3 cm×4.3 cm×4.1 cm，肌壁回聲均，子宮內膜厚約0.23 cm(單層)，宮腔擴張，宮腔內無回聲范圍3.5 cm×4.2 cm×3.3 cm，肌壁菲薄，較薄處約0.19 cm，雙附件顯示欠清，CDFI未見異常血流信號。

2020年6月門診以“絕經陰道出血待查、宮腔積液”收入院。入院后行宮腔鏡檢查，鏡下見：宮頸管內未見占位性病變，宮頸組織學內口解剖結構顯示不清，宮腔明顯增大，腔內充滿大量暗褐色液體，未見占位性病變，子宮內膜薄，雙側輸卵管開口可見；排空積液后，見宮腔后壁下段和宮頸交界處局部組織增厚，邊緣毛糙，質地不糟脆，未見明顯異型血管。宮腔鏡下環(huán)形電極切取宮腔下段及宮頸部位多點組織送活檢。

術后病理：(子宮內膜)腺癌，結合免疫組化結果符合胃型腺癌，考慮宮頸來源；(宮頸管內膜)浸潤性腺癌，形態(tài)符合宮頸胃型腺癌。補充免疫組化檢查：(子宮內膜)P16(-)，ER(-)，PR(局灶+)，PAX8(+)，Vimentin(-)，CK7(+)，MUC6(局部+)，p53(野生型)；(宮頸管內膜)P16(大部分-)，Ki-67(約50%)，ER(-)，PR(-)，PAX2(-)，PAX8(+)，Bcl-2(-)，Vimentin(-)，CK7(+)，MUC6(+)，p53(野生型)，PAS(+)。

術后14 d行盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查(見下頁圖1)：宮腔上段增寬、積液，前后徑最大2.0 cm，未見強化。子宮中下段及宮頸上段增厚并信號異常，考慮為惡性腫瘤侵犯宮體及宮頸深肌層，部分達漿膜層(突出前壁漿膜面)。鱗狀細胞癌抗原：0.74 ng/mL。

圖1 磁共振成像檢查圖像

術后1月二次入院行開腹擴大子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除+盆腔淋巴結切除+腹主動脈旁淋巴結切除術。大體標本示子宮如孕10周大小，質軟，漿膜面光滑，無結節(jié)，雙側輸卵管、卵巢未見腫瘤，雙側宮旁組織及陰道組織未見腫瘤，雙側盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結未及增大。剖視子宮：宮頸管下段黏膜光滑，上段質硬，質硬區(qū)切面灰黃色，組織糟脆，幾達宮頸全層，累及宮腔深肌層，子宮肌壁厚約2 cm。術后病理：(全子宮+雙附件)宮頸及宮腔可見胃型腺癌，腫瘤浸潤深度>2/3宮頸管壁厚，浸潤子宮壁深肌層，幾達全層，脈管內可見瘤栓；腫瘤未累及陰道穹窿及雙側主韌帶、骶韌帶；雙側輸卵管及卵巢組織未見著變。免疫組化結果： ER(-)，PR(-)，P53(野生型),Ki-67(+，40%)，P16(-)，CK7(+)，PAX8(部分+)，HIK1083(-)，MUC6(-)，CA199(+)，CK20(部分+)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，CDX-2(-)。送檢淋巴結25枚，未見癌轉移(0/25)。(腹腔沖洗液)未見惡性細胞，可見間皮細胞。術后診斷：宮頸胃型腺癌IB3期。

2 討論

2.1 絕經后宮腔積液

絕經后女性宮腔積液發(fā)生率為4%～14%[1]。80%的宮腔積液產生與絕經后宮頸萎縮、頸管狹窄有關。對于無異常陰道出血的絕經宮腔積液患者，當子宮內膜厚度≤3 mm時，子宮內膜活檢86.4%以上為萎縮性子宮內膜[1]，13.6%為子宮內膜息肉[1]，而子宮內膜病變發(fā)病率極低。子宮內膜病變的發(fā)生隨子宮內膜厚度的增加而增加，與陰道出血密切相關[2]。因此，部分學者推薦，對于子宮內膜厚度≤3 mm的無癥狀絕經后宮腔積液女性，無需行子宮內膜檢查。而部分學者持不同意見，認為子宮內膜受宮腔積液擠壓，無法真實反映內膜情況[1]，即使內膜厚度<4 mm，宮腔積液也可能與惡性腫瘤有關[3]，對于絕經后宮腔積液患者，不論內膜厚度，均應行子宮內膜活檢。

本病例雖子宮內膜薄(0.23 cm)，但合并異常子宮出血，且子宮肌壁菲薄，局部肌層厚度僅0.19 cm，考慮子宮內膜、肌層菲薄為宮腔積液壓迫所致，影像學無法準確判定內膜性質，需進一步行內膜病理檢查明確診斷。宮腔鏡檢查可直視觀察宮腔內膜及宮頸黏膜，通過內膜顏色、性狀、血運等對子宮內膜給予初步判斷，確定內膜病變部位、范圍，并宮腔鏡直視下在可疑病變部位取活檢送病理，可顯著提高內膜病變診斷率。對于絕經后陰道出血女性，宮腔鏡檢查時應常規(guī)行宮頸內膜活檢，避免遺漏宮頸病變診斷。本患者超聲提示子宮肌層菲薄，如單純宮腔鏡檢查子宮穿孔風險高，超聲監(jiān)護可了解活檢部位子宮肌層的厚度，為宮腔鏡檢查保駕護航，降低術中子宮穿孔發(fā)生率。

2.2 宮頸胃型腺癌

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，多為宮頸鱗癌，宮頸腺癌占20%～25%[4]。宮頸腺癌多與高危型HPV感染相關，非HPV相關宮頸腺癌僅占宮頸腺癌的10%，其中胃型宮頸腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，GAS)是最常見的亞型[5-6]。GAS常表現為陰道排液、不規(guī)則出血、腹部包塊、盆腔疼痛。病變多位于宮頸管內及宮頸上段，婦科檢查宮頸外口光滑、肥大，可表現為桶狀宮頸。MRI等影像學檢查可見宮頸多發(fā)、不規(guī)則囊性病變。GAS是一種侵襲性腫瘤，易轉移至卵巢、網膜、腹膜和肝、腦、骨骼等部位[5-8]。與HPV相關的宮頸癌相比，GAS診斷期別晚、預后差、復發(fā)風險高、5年生存率低[5-6,8-10]，對放、化療不敏感[7]。與普通型腺癌相比，GAS的5年生存率約為30%，而普通型腺癌為77%[10]。因此，對GAS與普通型宮頸腺癌的鑒別診斷非常重要。

GAS為宮頸粘液性腺癌，腫瘤細胞中含有大量的胃粘蛋白，具有胃分化的形態(tài)學和免疫組化特征[7,9,11-12]。免疫組化標記胃粘蛋白HIK1083和MUC6可檢測到幽門黏液，有助于確認胃型分化[13]。普通粘液型宮頸腺癌中P16染色和HPV DNA檢測結果通常為陽性，而GAS多與HPV感染無關，P16免疫組化染色和HPV DNA檢測結果通常呈陰性[14]。正常宮頸腺體雌、孕激素受體為陽性，而GAS患者ER、PR多為陰性，僅個別病例ER、PR陽性[6]。此外，GAS患者免疫組化細胞角蛋白-7(cytokeratin-7,CK7)和CEA標記一般呈陽性；尾型同源框轉錄因子2(caudal type homeobox 2,CDX2)、CA19-9、配對盒基因8(paired box gene 8,PAX8)、CA125和細胞角蛋白(cytokeratin,CK)20部分呈陽性[13-14]，部分病例還顯示突變型p53表達[12-13]。

胃型宮頸腺癌和子宮內膜粘液腺癌易產生混淆，當腺癌同時累及子宮下段和宮頸時，癌灶原發(fā)部位常難以確定。激素受體表達的評估有助于二者區(qū)分，胃型宮頸腺癌通常ER、PR陰性，而具有黏液分化的子宮內膜粘液腺癌和子宮內膜樣腺癌的激素受體為陽性[11]。

本病例表現為絕經后陰道出血、排液，婦科檢查宮頸光滑，宮頸大小與絕經年限不符。TCT及HPV未見異常。由于超聲提示宮腔積液行宮腔鏡檢查，鏡下見宮腔后壁下段和宮頸交界處局部組織增厚，邊緣毛糙，行宮腔下段及宮頸部位多點活檢，病理符合(子宮內膜、宮頸)腺癌，結合免疫組化P16(-)、ER(-)、PR(內膜局灶+/宮頸-)、MUC6(內膜局部+/宮頸+)、CK7(+)，診斷胃型宮頸腺癌。

2.3 宮腔積液與宮頸胃型腺癌相關性

不同于宮頸鱗狀上皮內瘤樣病變，宮頸內膜腺細胞增生行細胞學檢查敏感度低，三階梯篩查(宮頸細胞學檢查—陰道鏡宮頸活檢—宮頸錐切)無法高效篩出。尤其是宮頸胃型腺癌，不伴有高危型HPV感染，更加容易漏診。當細胞學見非典型腺細胞時，單純宮頸活檢無法滿意取材，需行宮頸管搔刮或宮腔鏡檢查以明確診斷，必要時可行宮頸錐形切除，且應保證足夠的錐高以獲取足量的柱狀上皮。

宮頸化生腺體分泌活躍，常導致宮頸深部間質形成多個含粘液的囊腔，臨床表現為陰道排出粘液或大量水樣液體，超聲可見多發(fā)宮頸納囊。宮頸胃型腺癌合并宮腔積液推測與粘液黏稠引流不暢，同時宮頸病變阻塞頸管，不利宮腔液體排出有關。曾有文獻報道，宮頸腺癌診刮術后2 d，宮腔內積液再次迅速增加，宮底自臍下兩指升至臍上1橫指。

絕經后宮頸胃型腺癌患者，由于宮頸萎縮、頸管狹窄，更易出現宮腔積液。而腺癌本身不易通過TCT、HPV檢測發(fā)現，因此常被認為與內膜病變有關。如宮腔鏡檢查中未認真觀察宮頸黏膜、充分取材，有發(fā)生漏診風險。宮頸及宮腔活檢時建議使用電切環(huán)直視下在可疑病灶部位及周圍取活檢，深度應達淺肌層水平，必要時可多點取活檢。

綜上所述，對于絕經后宮腔積液患者，尤其是合并異常子宮出血、內膜增厚者，應積極行宮腔鏡檢查，無論是否合并HPV感染，術中均應同時取宮頸及子宮內膜活檢，必要時多點活檢避免漏診。