中醫(yī)藥治療老年類風濕關節(jié)炎研究進展*

何婷，涂榮丹，周瓊，冷文飛

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208； 2.重慶醫(yī)科大學，重慶 400016； 3.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 408300

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)易反復發(fā)作，好發(fā)于雙手和腕部的小關節(jié)，導致疼痛、腫脹、功能下降，多呈對稱性[1]。RA多由炎癥因子過度分泌所致，炎癥是此病發(fā)展的基礎和核心[2]，在疾病后期可能出現(xiàn)關節(jié)變形，甚至多臟器受累[3]，發(fā)病率和致殘率高[4]，女性患病率高于男性[5]。老年類風濕關節(jié)炎(elderly-onset rheumatoid arthritis，EORA)患病率約為2%[6]，占RA總人數(shù)的10%～33%[7]，男女患病率沒有明顯的差異[8]。EORA早期關節(jié)癥狀不典型，多表現(xiàn)為上肢、臀等部位的肌肉僵硬和疼痛，隨著病情的發(fā)展，出現(xiàn)典型的關節(jié)癥狀[9]。相較于青中年RA，EORA具有起病急，疾病活動度高，易侵犯肩、膝、肘等大關節(jié)，晨僵程度重，持續(xù)時間長，類風濕因子陰性多見等特點[10]。張秦等[11]通過回歸性分析發(fā)現(xiàn)，EORA更易出現(xiàn)膝、踝關節(jié)受累，且晨僵時間平均值、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)數(shù)值更低，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體滴度更高。王璞玉等[12]通過比較EORA患者和非老年RA患者的實驗室指標發(fā)現(xiàn)，前者紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP數(shù)值更高，紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、免疫球蛋白G等水平更低。研究表明，EORA患者肌少癥和骨質疏松癥的患病率更高[13]。因此，在臨床治療上，應注重EORA患者的個體化治療，與青中年RA相區(qū)分，對老年患者還應密切監(jiān)測骨骼肌指數(shù)及骨密度。

1 病因病機

RA歸屬于中醫(yī)學 “痹證”的范疇，又有“尪痹”“骨痹”“頑痹”“鶴膝風”之稱[14]?！饵S帝內經(jīng)》首載“痹證”之名，“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，指出風、寒、濕三氣侵襲入里，痹阻人體經(jīng)脈是痹病發(fā)生的基本病機?！靶l(wèi)者，水谷之悍氣也，……逆其氣則病，從其氣則愈”，認為衛(wèi)氣不足是其發(fā)病的內在基礎[15]?！杜R證指南醫(yī)案》認為，痹病的發(fā)生分為三個階段，第一階段為“氣血虧損，腠理疏豁”，第二階段為“風寒濕三氣乘虛外襲”，最后導致“濕痰、濁血流注凝澀”，指出風、寒、濕侵襲人體所產(chǎn)生的痰濁、瘀血是導致痹病的病理因素[16]。明代《證治準繩》載：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也”“腎虛其本也”。提出風、濕、寒、熱等外邪為痹病發(fā)病之標，腎虛為發(fā)病之本。國醫(yī)大師朱良春提出，痹病的病因有“腎虛”和“邪實”兩種，推崇“益腎壯督，蠲痹通絡”的治療法則[17]。

此外，衰老也是EORA患者發(fā)病的因素之一?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分杏涊d了不同年齡男女機體的變化?！鹅`樞·天年》載：“五十歲，肝氣始衰……目始不明；六十歲，心氣始衰……血氣懈惰；七十歲，脾氣虛，皮膚枯；八十歲，肺氣衰……言善誤；九十歲，腎氣焦……百歲，五臟皆虛……”《傷寒直格》載：“凡人已衰老，則腎水真陰損虛。”《臨證指南醫(yī)案》中亦多次提及老年人“脾腎陽衰”“血氣漸衰”“下焦空虛”等特點。因此，年齡增長導致的人體臟腑功能減退、精氣神衰弱、陰陽不調、氣血郁滯，亦是EORA產(chǎn)生的重要原因。

2 EORA的體質特點及辨證分型

2.1 體質特點目前，EORA仍沒有單獨的辨證分型，通過分析老年人的體質特點，在臨床上可輔助辨證論治。柳璇[18]認為，老年人體質特點包括五臟氣虛、陽明脈衰、腎氣虛損、氣血不暢、虛陽氣盛等，多以“虛、痰、郁、瘀”為特點。王艷榮等[19]對社區(qū)老年人體質辨識的調查進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，偏頗體質居多(86.2%)，其中陰虛質和陽虛質最多，表明老年人因年齡增長會導致體質多虛。王璦萍等[20]對成都市新都區(qū)5 060例年齡≥65歲的居民進行體質辨識調查，發(fā)現(xiàn)痰濕質最多見，其次為陰虛質、陽虛質、濕熱質。宋慧榮等[21]研究認為，老年人多見偏頗體質，且易于兼夾多種其他體質。綜上，老年人易多病齊發(fā)及老年病遷延難愈等特點與老年人多虛、多瘀、多痰的體質息息相關。

2.2 辨證分型不同醫(yī)家根據(jù)EORA患者的具體情況，對其證型分布特點作了相關研究。張秦等[11]研究分析發(fā)現(xiàn)，EORA患者多見痰瘀痹阻、氣血兩虛證，非老年組多見濕熱痹阻證。王璞玉等[12]比較302例EORA與438例非老年RA的中醫(yī)證型發(fā)現(xiàn)，EORA組以肝腎虧虛證為主，而非老年組以寒濕痹阻證多見。解澤文[22]研究發(fā)現(xiàn)，EORA以肝腎不足證(40.3%)最多，隨后依次為濕熱痹阻證(19.4%)、痰瘀痹阻證(16.9%)、氣血兩虛證(12.9%)、寒濕痹阻證(5.6%)、風濕痹阻證(4.8%)。

3 西醫(yī)治療EORA的局限性

西醫(yī)治療RA主要以抗風濕藥物、糖皮質激素、非甾體抗炎藥和生物制劑為主[23]。這些藥物在控制RA病情方面具有一定的療效，但亦容易導致許多并發(fā)癥，如潰瘍、消化道反應、骨髓抑制、肝腎損害、心血管疾病等，不利于病情的好轉[24]。老年患者由于年齡增長生理功能減退，腎小球濾過功能下降，藥物更容易蓄積在體內，EORA患者對藥物的療效和不良反應更敏感，老年人長期用藥風險高[25]。并且，約有22.4%的老年人機體會出現(xiàn)一種“衰弱”現(xiàn)象，表現(xiàn)為多種功能異常、生理儲備降低、抗應激能力衰退、易損性增加[26]。老年人的生理特點導致了西醫(yī)治療EORA的局限性。有報道指出，多聯(lián)抗類風濕藥物治療EORA會導致上消化道出血及和肝硬化[27]；年齡的增長會導致RA患者感染率增高[28]。有研究顯示，當前臨床上運用較多的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗劑會提高老年患者心力衰竭的發(fā)生率[29]，且西藥治療的療程較久，停藥后復發(fā)率高，患者生存質量較差，價格昂貴，會增加家庭及社會的經(jīng)濟負擔[30]。

4 中醫(yī)治療EORA的優(yōu)勢

近年來，中醫(yī)藥治療RA逐漸得到了臨床的重視。目前研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥防治RA具有多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)、療效確切、不良反應小等優(yōu)勢[31]。有研究提出，糖皮質激素具有抗感染和免疫抑制等作用，某些中藥可提高糖皮質激素對機體的敏感性[32]，干預RA骨破壞的發(fā)病過程[33]，從而控制RA病情。徐愿等[34]采用問卷調查和現(xiàn)場研討的方式得出中醫(yī)藥治療類風濕關節(jié)炎的優(yōu)勢。在疾病早期，以中醫(yī)“治未病”理念減少RA轉化率；疾病活動期，采用中西醫(yī)聯(lián)合治療，增效減毒，改善癥狀；疾病后期，采用扶正的治療手段以增強體質。RA是正虛和外邪共同作用的結果，中醫(yī)以三因制宜為原則，以辨證論治為核心，注重整體觀念，在治療上兼顧扶正與驅邪，有助于控制疾病的發(fā)展。中西醫(yī)結合共同治療EORA，有利于增強療效，減少不良反應。

5 中醫(yī)治療

5.1 中醫(yī)內治法

5.1.1 單味中藥現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，中藥中的某些成分與RA病情的緩解有一定的關聯(lián)。淫羊藿可通過干預TNF、PI3K-Akt、HIF-1等信號通路，抑制破骨細胞的活性，促進成骨細胞的增殖分化，從而對RA患者起到骨保護作用[35]；海風藤可影響破骨細胞的分化和雌激素信號，干預細胞受體的相互作用[36]；川烏、白芍中的山柰酚、芍藥苷等成分可能通過PTGS2、Akt1等靶點作用于多個信號通路，從而達到改善代謝和免疫反應等效果[37]；土茯苓可抑制破骨細胞的分化和血小板的活化，調控Fcepsilon RI、cAMP信號通路，減少癌癥中的蛋白多糖，從而發(fā)揮增強免疫、減輕炎癥、抑制滑膜細胞增生抑制血管翳形成等作用[38]。伸筋草可調控多種信號通路，促進成骨細胞和破骨細胞的平衡，降低滑膜組織中炎癥因子的水平[39]。漢黃芩素可介導RA-FLSs的細胞凋亡，有效改善滑膜組織的異常增生[40]。邱聯(lián)群等[41]研究大株紅景天注射液的療效，將EORA患者分為對照組和治療組，每組各30例，前者予注射益賽普，后者予注射益賽普聯(lián)合大株紅景天注射液，結果發(fā)現(xiàn)，加用大株紅景天注射液可提高有效率，且在改善關節(jié)腫脹疼痛、增強雙手平均握力、縮短晨僵時間、降低炎癥指標等方面的效果均優(yōu)于單用益賽普的患者。

5.1.2 中藥湯劑歷代醫(yī)家在治療“痹癥”的過程中留下了許多著名的方劑和寶貴的經(jīng)驗，經(jīng)現(xiàn)代研究證明具有較好的療效，現(xiàn)代醫(yī)家對其進行傳承與發(fā)揚，并在此基礎上衍生出許多自擬方，取得較好的療效。吳靈培[42]將60例濕熱痹阻型EORA患者分為兩組，對比觀察二藤湯與甲氨蝶呤片的療效。最終發(fā)現(xiàn)，二藤湯在改善中醫(yī)癥狀體征、CRP、ESR等方面的效果均優(yōu)于甲氨蝶呤。楊昌文等[43]將114例RA伴骨質疏松的老年患者隨機分成對照組和治療組，對照組采用甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶、鈣、維生素D治療，而治療組在上述基礎上加用改良二仙湯治療，治療后檢驗結果發(fā)現(xiàn)，治療組對下調白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17、TNF-α、基質金屬蛋白酶(matrix metalloprateinase，MMP)-2、MMP-9、MMP-13等指標的效果更佳，且關節(jié)癥狀減輕程度及晨僵時間的下降程度均優(yōu)于對照組。陳鳳麗[44]使用溫腎通絡方聯(lián)合甲氨蝶呤治療EORA，結果發(fā)現(xiàn)，相較于單獨使用甲氨蝶呤的患者，使用中藥方治療的患者的有效率更高，ESR、CRP指標降低的幅度更大，關節(jié)腫痛情況、疾病活動度、中醫(yī)證候的改善情況更佳。秦桂福等[45]采用益腎除痹方聯(lián)合來氟米特片治療EORA，治療后發(fā)現(xiàn)，患者疼痛、晨僵等癥狀減輕，ESR、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、CRP水平均降低。陳震[46]采用雙盲法將90例EORA患者隨機分為兩組。研究組采用獨活寄生湯聯(lián)合來氟米特治療，對照組僅使用來氟米特治療。結果顯示，加用獨活寄生湯可提高EORA治療的有效率，并且能提高對RF、ESR、CRP等指標的改善效果。張廣輝等[47]使用艾瑞昔布片聯(lián)合甲氨蝶呤片加用通痹湯治療EORA，結果發(fā)現(xiàn)，通痹湯可顯著升高EORA患者的血清護骨因子表達水平，降低RF、TNF-α、IL-17等炎性因子水平。OPG是骨形成過程中的關鍵標志物，因此推測通痹湯有利于延緩EORA患者的骨破壞進程。綜上所述，中藥湯劑可有效改善EORA患者的RF、ESR、CRP等指標，從而減輕患者的關節(jié)癥狀，降低西藥的不良反應，安全性高，尤其適合老年患者。

5.1.3 中藥膏方膏方，又名“煎膏”“膏滋”，是一種由多味中草藥反復煎煮濃縮并加入飴糖或蜂蜜而制成的膏狀物質，在預防疾病、治療疾病、病后康復等方面發(fā)揮著重要作用[48]。膏方相較于傳統(tǒng)中藥湯劑，具有藥力緩和、穩(wěn)定持久等特點[49]，其口感更好，藥效更穩(wěn)定，有效成分濃度更高，可長期使用，并且體積較小便于攜帶。于麗嬌[50]對肝腎陰虛型RA患者的治療進行研究，采用強腎風濕補益膏聯(lián)合甲氨蝶呤與單用甲氨蝶呤進行療效對比，發(fā)現(xiàn)加用膏方組的療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤組。吳豫云[51]使用強筋壯骨膏干預肝腎不足型RA，發(fā)現(xiàn)此膏方可改善患者的生理、情感、精力、精神健康、軀體疼痛等方面的質量。對于老年人而言，膏方兼顧驅邪與扶正，老年人發(fā)病常表現(xiàn)為正虛邪實。膏方用藥注重綜合調治，尤其適用于老年病證特點。

5.1.4 中成藥顆粒劑、膠囊劑、丸劑等為中成藥的常見劑型，方便攜帶，易于保存，在臨床上被廣泛使用[52]。賀香嫦[53]觀察通痹顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療肝腎虧虛、痰瘀阻滯型EORA的療效發(fā)現(xiàn)，通痹顆?？捎行Ы档虴ORA的CRP、ESR指標，并且可以提高EORA患者的脫離激素率，減輕甲氨蝶呤對老年人的不良反應。高焱[54]觀察蟻參蠲痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、依托考昔治療EORA的臨床療效，研究表明，蟻參蠲痹膠囊可有效改善VAS評分及ESR、CRP指標，減輕關節(jié)癥狀、縮短晨僵時間。宋科等[55]采用銀苓消腫丸聯(lián)合斷藤益母藤治療EORA，治療后發(fā)現(xiàn)患者的TNF-α、IL-37及其他炎癥指標水平均降低。

5.2 中醫(yī)外治法中藥外治法是一種將不同劑型的藥物直接施于患病部位，使藥力直達病所，從而發(fā)揮療效的一種方法[56]。其方法多樣，臨床上常用的有中藥熏洗、中藥封包、中藥外敷、針刺、灸法、推拿等，可安全有效地緩解RA患者的癥狀。外治法可直接作用于皮膚，減少老年人口服藥物的不耐受性及胃腸道刺激等不良反應[57]?！端貑枴分幸嗵岬健巴庵巫魞戎巍钡乃枷隱58]。研究發(fā)現(xiàn)，針灸搭配中藥熏蒸能夠提高療效，治療后的有效率為93.33%[59]。電針療法可抑制滑膜組織 MYD88-TLR4-NF-κB信號通路的異常激活[60]，有助于減輕滑膜炎性反應，使關節(jié)結構破壞的進程減緩。李東超等[61]將76例EORA患者隨機分為2組，對照組予常規(guī)西藥聯(lián)合溫針灸治療，治療組予常規(guī)西藥聯(lián)合溫針灸、骨通貼膏敷貼治療。結果發(fā)現(xiàn)，加用骨通貼膏能提高療效，使IL-10水平上調，CRP、ESR、IL-1水平下調。Adly等[62]將60例EORA患者隨機分為A、B兩組，B組采用甲氨蝶呤聯(lián)合有氧運動治療，A組在B組的基礎上加用激光針灸遠程療法，結果顯示，A組的CRP、IL-6等顯著減少，ATP顯著增加，表明使用激光針灸作為輔助治療老年RA患者效果較好。

6 結語

治療老年類風濕關節(jié)炎關鍵是在減輕關節(jié)癥狀的同時，兼顧年齡對患者的影響。老年患者常伴發(fā)多種關節(jié)以外的疾病，甚至危及生命。在臨床上，西醫(yī)常根據(jù)患者癥狀進行對癥治療，但易產(chǎn)生不同程度的不良反應，導致患者的依從性不高。同時，西醫(yī)治療成本較高，易增加老年患者的經(jīng)濟負擔和心理負擔。年齡增長會導致人體代謝減慢，老年人對藥物的清除率降低，大量服用西藥易使過多的毒素在體內堆積，不利于疾病的恢復。中醫(yī)內治法主要包括中藥湯劑、中藥膏方、中成藥等，根據(jù)患者的癥狀體征，結合整體觀念進行辨證，有利于兼顧老年患者伴發(fā)的多種疾病。中醫(yī)外治法主要包括中藥熏洗、中藥封包、中藥外敷、針刺、灸法等，其主要優(yōu)勢為起效快、操作簡單、對胃腸道的刺激小、種類豐富、安全性高。目前，研究仍存在以下不足：①老年類風濕關節(jié)炎的辨證分型標準尚未統(tǒng)一；②大多數(shù)老年類風濕關節(jié)炎的研究以臨床觀察為主，缺乏實驗研究；③臨床觀察缺乏遠期的療效追蹤，對中醫(yī)藥療法的長期療效及不良反應尚未明確。今后，需進一步發(fā)揮中醫(yī)特色，確立完整統(tǒng)一的辨證分型標準，設計多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗，延長隨訪時間。