食管癌的靶向及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)展

楊燦林，任媛媛，李 菲，余 磊，黃俊星

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 泰州 225300）

食管癌（Esophageal Cancer，EC）是世界上最致命的癌癥之一，其主要病理類型包括食管鱗狀細(xì)胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（Esophageal adenocarcinoma，EAC）[1]。ESCC常見于亞洲、非洲等發(fā)展中國(guó)家，EAC常見于歐洲和北美地區(qū)。我國(guó)屬于ESCC高發(fā)國(guó)家，雖然近年來食管癌的早期診斷、篩查與治療均取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，甚至部分患者初診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。食管癌的主要治療方法是手術(shù)、放療及化療的多學(xué)科綜合治療，而晚期患者的姑息治療有效率低、生存期短[1]。

近年來，靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療打破了既往只有傳統(tǒng)的化療、放療和手術(shù)的治療模式，擴(kuò)大了實(shí)體瘤的治療領(lǐng)域，具有里程碑式的意義，為更多的患者帶來了更長(zhǎng)的生存甚至治愈的可能。隨著靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在肺癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)癌種取得突破性進(jìn)展，臨床開啟了靶向和免疫治療用于食管癌的探索，現(xiàn)已被證實(shí)其在食管癌的治療中同樣發(fā)揮重要作用，如安羅替尼（Anlotinib）、阿帕替尼（Apatinib）靶向藥物以及PD-1 抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）已被納入食管癌CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology）指南，且有多種靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管癌的療效已被證實(shí)，本文主要就食管癌靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制、有效性、安全性以及最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 靶向HER2途徑

人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）是人表皮生長(zhǎng)因子受體家族（HER）的成員之一，該家族還包括EGFR、HER3 和HER4，是一種定位于細(xì)胞膜并傳導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)以調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及癌癥發(fā)生的酪氨酸激酶。HER2 是EAC 治療的重要靶點(diǎn)之一，靶向HER2 的代表性藥物是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗[2]。

一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、多中心III 期臨床試驗(yàn)（JACOB）評(píng)估了帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合化療在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃食管交界處癌（Gastroesophageal junction carcinoma，GEJC）和胃癌（Gastric carcinoma，GC）一線治療中的療效和安全性。其結(jié)果顯示在中國(guó)人群HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性GEJC/GC 患者的一線治療中，對(duì)比曲妥珠單抗和化療，加用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療明顯改善了總體生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）（中位OS：帕妥珠單抗組18.7 月VS 對(duì)照組16.1月；中位PFS：帕妥珠單抗組10.5月VS對(duì)照組8.6月），且該方案顯示出可接受的安全性[3]。

2 靶向VEGF/VEGFR途徑

血管生成途徑已經(jīng)成為實(shí)體腫瘤的重要治療手段，腫瘤血管生成涉及許多復(fù)雜的過程，包括調(diào)節(jié)因子和效應(yīng)因子之間的相互作用[4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGFs）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盤生長(zhǎng)因子（Placental Growth Factor，PGF），是血管生成的調(diào)節(jié)因子，在血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成中起重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）是VEGF的特異性受體。腫瘤開始為一團(tuán)無血管的細(xì)胞團(tuán)，當(dāng)生長(zhǎng)到1 ～3mm 時(shí)，在腫瘤釋放的各種促血管生長(zhǎng)因子的作用下，腫瘤的新生血管會(huì)長(zhǎng)入，一旦新血管長(zhǎng)入，腫瘤就會(huì)加快增殖的速度和發(fā)生轉(zhuǎn)移。而抗血管生成藥物具有以下特點(diǎn)，一是可抑制腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤的作用；二是抗血管生成治療可以使異常的腫瘤血管正?；?，進(jìn)而改善缺氧狀態(tài)，可達(dá)到放療、化療增敏的效果；三是改善腫瘤微環(huán)境，可能有助于免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。口服抗血管生成藥物如阿帕替尼、安羅替尼等在食管癌治療中顯示出良好的治療效果，且安全性較高，目前已被食管癌CSCO指南推薦用作二三線治療。

3 阿帕替尼

阿帕替尼是一種可與VEGFR-2 及HER2 特異性結(jié)合的小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）。阿帕替尼可作為晚期ESCC的二線或三線治療，一項(xiàng)針對(duì)晚期食管癌患者口服阿帕替尼的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為7.7%，疾 病 控 制 率（Disease Control Rate，DCR） 為61.5%，中位PFS 和OS 分別為4.63 個(gè)月（95%CI：2.11 ～7.16 月）和6.57 個(gè)月（95%CI：4.90 月至不可估計(jì)）；而副反應(yīng)較輕可控，阿帕替尼治療期間最常見的3 ～4 級(jí)非血液毒性為手足綜合癥、腹瀉和高血壓[4]。一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期ESCC的研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的中位無進(jìn)展生存期為175 天，而單用多西他賽組為85天，該聯(lián)合治療可作為第二線或進(jìn)一步治療晚期ESCC患者[5]。

4 安羅替尼

安羅替尼（Anlotinib）同樣是一種新型小分子TKI，作用機(jī)制主要包括：（1） 強(qiáng)效抑制VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（Platelet Derived Growth Factor Receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor，F(xiàn)GFR）和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Kit）通路；（2）抑制下游信號(hào)通路激活，阻斷細(xì)胞增殖、遷移等多個(gè)生物學(xué)過程；（3）降低腫瘤血管數(shù)量。安羅替尼同時(shí)具有抗腫瘤增殖和抗腫瘤血管生成的作用，因此具有廣譜抗腫瘤特性，并與化療、免疫治療具有協(xié)同作用。由中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院赫捷院士和黃鏡教授牽頭的關(guān)于安羅替尼二線及以上治療晚期ESCC的ALTER-1102研究意義重大，相對(duì)于安慰劑，安羅替尼的中位PFS 可以延長(zhǎng)1.6 月（3.02 月VS 1.41 月），DCR 達(dá)到64%，有了顯著的改善[6]。基于該研究，2019版CSCO 食管癌診療指南已將安羅替尼納入ESCC 的二線及以上治療推薦。安羅替尼的不良反應(yīng)較輕，主要不良反應(yīng)包括出血、高血壓、氣胸、腹瀉、手足綜合征、蛋白尿等[6]。

5 重組人血管內(nèi)皮抑制素

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，Endostar）可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的活性，減少新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移。Zhong等研究者發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）組，CRT 聯(lián)合恩度治療后食管癌的完全緩解率顯著提高（44.4%VS 30%），1年和3 年總生存率均得到改善（72%、50.0% VS 32%、22.0%），中位FPS得到延長(zhǎng)（11.3月VS 8.1月），且不良反應(yīng)的發(fā)生并未增加[7]。

6 沙利度胺

沙利度胺（Thalidomide）是一種合成谷氨酸衍生物，它可以抑制VEGF 和基層纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic Fibroblast Growth Factor，BFGF）引起的新生血管形成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。研究顯示沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案化療對(duì)晚期食管癌的治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組（緩解率53% VS 26%；DCR 63% VS 36%），安全性良好，聯(lián)合治療組相比對(duì)照組不良反應(yīng)并未增加，且沙利度胺可下調(diào)食管癌患者血清的VEGF和neuropilin-1 表達(dá)水平[8]。

7 靶向EGFR途徑

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的靶向藥物是臨床上最常見、應(yīng)用最廣泛的靶向藥物。EGFR是人表皮生長(zhǎng)因子受體家族（HER）的成員之一，作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化，EGFR通過膜外的N末端與配體包括表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal Growth Factor，EGF）和轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子（Transforming Growth Factor Alpha，TGF-α）結(jié)合，引起受體的二聚體化及隨后的自磷酸化，進(jìn)而觸發(fā)：（1）RASRAF-MEK-ERK-MAPK 激 酶 途 徑；（2） PI3KAKT-mTOR 通路途徑；（3）STAT3/5途徑的活化，最終引起腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、抗血管或抑制凋亡[9]。EGFR受體加速腫瘤形成主要表現(xiàn)在兩方面，一是EGFR基因突變導(dǎo)致EGFR受體胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，二是EGFR 受體過表達(dá)，基于該機(jī)制，臨床上EGFR 途徑的靶向藥物包括兩類：酪氨酸激酶途徑抑制劑和EGFR 胞外區(qū)域的單克隆抗體。前者代表性的藥物為用于治療NSCLC 的吉非替尼，后者代表性的藥物為用于治療腸癌中的西妥昔單抗。近年來，許多EGFR 途徑相關(guān)藥物被發(fā)現(xiàn)對(duì)食管癌有效，例如西妥昔單抗、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、吉非替尼等。

8 西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠重組單克隆抗體，由抗EGFR 抗體Fv 區(qū)域與人IgG1 重鏈和Kappa 輕鏈區(qū)域相連接，可與正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α 結(jié)合，最終引起細(xì)胞凋亡。T.Ruhstaller et al 的一篇研究中報(bào)道，西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療ESCC，可以顯著延緩局部ESCC的進(jìn)展，改善可切除ESCC 患者的PFS 和OS，且毒副反應(yīng)不明顯[10]。而另一篇Huang等研究人員的文章指出，西妥昔單抗聯(lián)合治療提高了晚期食管癌患者的疾病緩解率和控制率，但未能提高OS及PFS[11]。Xu 等發(fā)布的meta 分析也說明在食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療后加入西妥昔單抗意義不大，且不良反應(yīng)增加，主要的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉和輸液反應(yīng)、低鎂血癥等[12]。

9 尼妥珠單抗

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）是一種完全重組、人源化的單克隆抗體，在食管癌中也有放化療增敏的作用。Han 等人發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC可取得良好的臨床效果[13]。一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌的II 期單臂臨床研究結(jié)果顯示，56 例可評(píng)估患者的中位PFS和總OS分別為18.1±4.2月（95%CI：9.8 ～26.4）和26.2±10.0 月（95%CI：6.6 ～45.8）[14]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，中晚期食管癌患者接受放療聯(lián)合每周方案尼妥珠單抗靶向治療的中位生存時(shí)間為14個(gè)月，2年和3年總生存率分別為33.3%和26.2%，且不良反應(yīng)沒有增加[15]。與西妥昔單抗相比，尼妥珠單抗毒性較小，皮疹發(fā)生率較低。

10 吉非替尼

吉非替尼是一種EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。在食管癌中，吉非替尼可提高一線化療失敗的晚期食管癌患者的生存率和生活質(zhì)量。Xu等人對(duì)晚期一線治療失敗的ESCC 患者進(jìn)行吉非替尼治療，41例患者的客觀緩解率為4.9%（2/41），疾病控制率為39.0%（25/41）。截止到觀察點(diǎn)33 例患者死亡，中位PFS為2.2個(gè)月，中位OS為6.1個(gè)月，且安全性良好[16]。但在另外一項(xiàng)針對(duì)吉非替尼的研究中，食管癌患者能否獲益取決于EGFR 擴(kuò)增情況，在EGFR FISH陽(yáng)性的患者（20.2%）中，與安慰劑相比，吉非替尼明顯改善了總生存率（HR=0.59；95%CI：0.35 ～1.00）；而在EGFR FISH陰性的患者中，吉非替尼組與安慰劑組的總生存率沒有顯著差異（HR=0.90；95%CI：0.69 ～1.18）[17]。

11 克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib）是一種TKI，靶點(diǎn)包括間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase，ALK）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Hepatocyte Growth Factor Receptor， HGFR/c-Met）、ROS1 （c-ROS） 和RON。有研究發(fā)現(xiàn)，12.8%的EAC 出現(xiàn)c-MET 擴(kuò)增，且c-MET 擴(kuò)增的患者接受克唑替尼治療顯示有效[18]。

12 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤是一種基因組疾病，在腫瘤發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)大量基因突變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原，而這些抗原可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別并觸發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)，有效的免疫應(yīng)答可以抑制或消滅腫瘤細(xì)胞。然而，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出多種機(jī)制以逃脫免疫監(jiān)視，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞效應(yīng)功能受阻、抗腫瘤免疫應(yīng)答喪失。一種新型的單克隆抗體即免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為當(dāng)下最重要的免疫治療方法之一。其旨在通過阻斷共抑制信號(hào)通路來恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并促進(jìn)免疫介導(dǎo)的惡性細(xì)胞清除，最廣泛使用的靶點(diǎn)是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）。

目前已有多項(xiàng)研究證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管癌治療中發(fā)揮了重要作用。在一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)CheckMate 577研究結(jié)果顯示，局部進(jìn)展期食管癌或GEJC經(jīng)新輔助同步放化療聯(lián)合R0切除后病理學(xué)評(píng)估有腫瘤殘存的患者術(shù)后輔助PD-L1 抑制劑納武利尤單抗（Nivolumab）治療1 年后，較安慰劑組，中位FPS得到顯著提高（22.4 月VS 11.0 月）[19]。一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對(duì)照的III 期臨床研究KEYNOTE-181 的結(jié)果示，對(duì)于PD-L1 CPS ≥10 的局部晚期和轉(zhuǎn)移性ESCC 患者帕博利珠單抗（Pembrolizumab）組OS 為9.3 月，而化療組為6.7 月；帕博利珠單抗組1 年OS 率為43%（95%CI：33.5% ～52.1%），而化療組僅為20%（95% CI: 13.5% ～28.3%）[20]。首個(gè)以一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的中國(guó)晚期ESCC 人群為研究對(duì)象的ESCORT 研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）組的OS 為8.3 個(gè)月，較化療組延長(zhǎng)2.1 個(gè)月；客觀緩解率（ORR）為20.2%，化療組為6.4%[21]?；谶@一研究成果，卡瑞利珠單抗成為了我國(guó)首個(gè)且唯一獲得ESCC全人群適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗這三種免疫治療藥物均被CSCO 指南納入推薦用于治療食管癌。我國(guó)另一個(gè)自主研發(fā)的信迪利單抗（Sintilimab）相對(duì)于化療也顯示出一定的優(yōu)越性。一項(xiàng)ORIENT-2的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，在既往一線治療失敗的食管癌患者中，信迪利單抗組對(duì)比化療組顯著延長(zhǎng)了中位OS（7.2 月VS 6.2 月），且改善了總體生存率（37.4%VS 21.4%），然而中位PFS 未見改善（1.6月VS 2.9月）[22]。

目前，免疫聯(lián)合治療是當(dāng)今腫瘤免疫治療的大趨勢(shì)，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物方案也是其中較受關(guān)注的方案之一?？寡苌伤幬锟赏ㄟ^誘導(dǎo)血管正常化降低免疫抑制，增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑可促進(jìn)腫瘤血管正?；⒚庖咧鼐幊毯湍[瘤血管正?；膹?qiáng)反饋回路，進(jìn)而促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤殺傷，二者聯(lián)合具有協(xié)同增效的機(jī)制優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療一線治療晚期ESCC的開放性Ⅱ期臨床研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼ORR 達(dá)到80%、中位PFS長(zhǎng)達(dá)6.85個(gè)月[23]。

本綜述總結(jié)了食管癌相關(guān)的靶向治療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其作用機(jī)制，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑徹底改變了食管癌治療的格局。傳統(tǒng)放化療、抗血管治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用已經(jīng)是食管癌的重要治療手段?？梢灶A(yù)見的是，未來免疫檢查點(diǎn)抑制劑將在食管癌的新輔助和輔助化療中發(fā)揮重要的作用。