小劑量硝酸甘油對婦科腹腔鏡手術合并高血壓患者氧化應激的影響

吳丹?楊閃?丁毅?范俊柏

【摘要】 目的 研究小劑量硝酸甘油對合并高血壓并行腹腔鏡婦科手術的患者氧化應激及apelin-12水平的影響。方法 選取腹腔鏡下行全子宮切除術的高血壓患者80例，采用隨機數(shù)表法分為硝酸甘油組和對照組。硝酸甘油組在氣腹開始至手術結束泵注小劑量硝酸甘油[0.10～0.25 μg/（kg·min）]，對照組泵注等量生理鹽水。于術前（T0），氣腹開始30 min（T1）及手術結束后1 h（T2）抽取外周肘靜脈血，比較2組患者血清血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）、IL-6及apelin-12水平變化和ST-T改變。結果 組內相比，隨著氣腹時間的增加，血清Ang-Ⅱ、IL-6水平逐漸升高，apelin-12水平逐漸降低;同對照組相比，硝酸甘油組T1、T2時間點的血清Ang-Ⅱ和IL-6水平上升幅度明顯降低，apelin-12水平下降幅度也明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05）。2組ST-T異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。結論 小劑量硝酸甘油可以緩解腹腔鏡下行子宮全切術合并高血壓患者的應激反應，apelin-12可能協(xié)同一氧化氮延緩氧化應激的發(fā)生發(fā)展。

【關鍵詞】 硝酸甘油;腹腔鏡;高血壓;氧化應激;Apelin-1型受體相關蛋白

The effect of low-dose nitroglycerin on oxidative stress in patients with hypertension undergoing laparoscopic gynecological surgery Wu Dan△， Yang Shan， Ding Yi， Fan Junbai. △School of Anesthesiology， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

Corresponding author，F(xiàn)an Junbai，E-mail： fjb1971@163.com

【Abstract】 Objective To evaluate the effect of low-dose nitroglycerin on oxidative stress and apelin-12 levels in hypertension patients undergoing laparoscopic gynecological surgery. Methods Eighty patients with hypertension who underwent laparoscopic total hysterectomy were recruited and divided into the nitroglycerin group and control group by random number table method. From the beginning of pneumoperitoneum to the end of operation， patients in the nitroglycerin group were pumped with nitroglycerin （0.10-0.25 μg/（kg·min））， and those in the control group were pumped with the same amount of normal saline. Peripheral elbow venous blood was drawn before operation （T0）， 30 min after pneumoperitoneum （T1）， and 1 h after operation （T2）. The changes of serum levels of Ang-Ⅱ， IL-6， apelin-12， and ST-T were compared between two groups. Results With the increase of pneumoperitoneum time， the serum levels of Ang-Ⅱ and IL-6 were gradually elevated， whereas the serum levels of apelin-12 were steadily decreased within each group. Compared with the control group， the increase of serum levels of Ang-Ⅱ and IL-6 at T1 and T2 were significantly decreased and the decrease of serum level of apelin-12 was also significantly decreased in the nitroglycerin group （all P < 0.05）. The incidence of ST-T abnormality had no statistical significance between two groups （P > 0.05）.Conclusions Low-dose nitroglycerin can alleviate the stress response of patients with hypertension undergoing laparoscopic hysterectomy. Apelin-12 may coordinate with NO to delay the incidence and development of oxidative stress.

【Key words】 Nitroglycerin; Laparoscopy; Hypertension; Oxidative stress; Apelin-APJ

腔鏡技術的發(fā)展使得腹腔鏡下子宮切除成為臨床治療婦科疾病的有效手段。二氧化碳（CO2）氣腹的建立有助于視野和操作精確度的提升，但氣腹可誘發(fā)氧化應激損傷[1]。原發(fā)性高血壓血管重塑的分子機制是氧自由基（ROS）增多及內皮依賴性一氧化氮（NO）減少導致的血管內皮功能障礙[2]。因此合并有高血壓的患者在此類手術中將會誘發(fā)更加嚴重的應激反應[3]。研究表明NO在減輕氧化應激方面有積極作用，硝酸甘油作為NO外源性供體可以抑制腹腔鏡手術引發(fā)的應激反應，產(chǎn)生保護效應。apelin是血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）的1型受體相關蛋白（APJ）的內源性配體，其可以提高NO水平參與降壓，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）調節(jié)氧化應激反應。但亞臨床劑量的硝酸甘油是否可以減輕高血壓患者氧化應激反應，同時協(xié)同apelin-12產(chǎn)生保護效應尚不明確。本研究旨在通過觀察小劑量硝酸甘油預處理對行腹腔鏡婦科手術合并高血壓患者Ang-Ⅱ、IL-6及apelin-12水平變化的影響，探討硝酸甘油發(fā)揮減輕高血壓患者圍術期氧化應激的保護作用及apelin-12作為內皮型NO合酶（eNOS）/NO信號調節(jié)劑潛在的治療作用。

對象與方法

一、研究對象

根據(jù)預實驗計算樣本含量，選取2021年1月至7月山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院擬行腹腔鏡下全子宮切除術的合并高血壓患者80例，患者及家屬均簽署知情同意書。采用隨機數(shù)表法將患者分為2組，硝酸甘油組和對照組各40例。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：符合腹腔鏡全子宮切除標準;原發(fā)性高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南2018修訂版》，高血壓病史≥3年且藥物控制理想 [< 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）];美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級;年齡40～65歲;BMI為18～25 kg/m2;術前血生化指標及心電圖無異常。排除標準：繼發(fā)性高血壓，合并內分泌系統(tǒng)疾病;既往使用ACEI和ARB類藥物治療高血壓者;硝酸甘油禁忌證者;手術過程中發(fā)生心律失常等計劃之外的不良事件;中轉開腹。

二、方 法

所有患者術前常規(guī)禁飲食8 h，入室后進行心電圖、心率、血壓、平均動脈壓、血氧飽和度及腦電雙頻指數(shù)等生命體征的監(jiān)測并建立靜脈通路后輸注乳酸鈉林格注射液。2組患者均去氮給氧后進行靜脈快誘導，人工輔助通氣3 min行氣管插管機械通氣，維持呼氣末CO2（PETCO2）35～45 mm Hg。術中調整靜脈麻醉藥物輸注速度來維持腦電雙頻指數(shù)值在40～60，根據(jù)需要追加舒芬太尼（每次5～10 μg）和羅庫溴銨（每次5～10 mg）并使2組患者術中血壓波動不超過±30%。根據(jù)血流動力學改變及手術時長輸注乳酸鈉林格注射液。硝酸甘油組建立氣腹之后持續(xù)泵注小劑量硝酸甘油[0.10～0.25 μg/（kg·min）]至手術結束。對照組給予同等劑量的生理鹽水至手術結束。

三、觀察指標

觀察2組患者術前（T0）、氣腹開始30 min （T1）和手術結束后1 h（T2） 3個時刻的平均動脈壓、心率及ST-T改變。分別于T0、T1和T2 3個時刻采集2組患者肘靜脈血3 mL，離心后ELISA法檢測血清IL-6、Ang-Ⅱ及apelin-12水平。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 28.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布用? 表示，多時間點間比較采用重復測量方差分析，并采用t檢驗分析單獨效應;計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、硝酸甘油組和對照組一般資料比較

2組年齡、身高、體質量、BMI、氣腹時間、手術時間、麻醉時間、收縮壓及舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），具有可比性，見表1。

二、硝酸甘油組和對照組生命體征比較

平均動脈壓和心率不存在不同分組與時間的交互效應。組內同T0相比，T1、T2兩個時間點平均動脈壓和心率均呈下降趨勢（P均< 0.05），但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表2。

三、硝酸甘油組和對照組圍術期ST-T異常發(fā)生率比較

在T0、T1和T2時間點，2組的ST-T異常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表3。

四、硝酸甘油組和對照組血清Ang-Ⅱ和IL-6水平比較

血清Ang-Ⅱ和IL-6存在不同分組與時間的交互效應。組內相比，T0、T1和T2 3個時間點的血清Ang-Ⅱ、IL-6水平逐漸升高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05）。對照組和硝酸甘油組T0比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;T1和T2 2組相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05），見表4。

五、硝酸甘油組和對照組血清apelin-12比較

血清apelin-12存在不同分組與時間的交互效應。組內相比，T0、T1和T2 3個時間點的血清apelin-12含量逐漸下降（P均< 0.05）。對照組和硝酸甘油組之間T0差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;T1和T2 2組相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05），見表5。

討 論

腹腔技術的發(fā)展為腹腔鏡婦科手術的可視化提供便捷，但研究表明腹腔鏡手術持續(xù)的氣腹壓力（13～15 mm Hg）狀態(tài)可導致氧化應激。已知氣腹誘導的氧化應激與NO失活相關[4]。隨著氣腹時間的延長，NO的生物利用度降低，血漿炎癥細胞因子增加，RAAS系統(tǒng)被激活，導致腹內外器官損傷和應激反應的發(fā)生發(fā)展[5-6]。而這種全身的應激和炎癥反應被認為會顯著增加合并有心血管疾病患者圍術期的風險。近年來NO在減輕氧化應激方面的保護作用在多項研究中得到證實[7]。除此之外，NO在高血壓患者內皮功能障礙的病理生理改變中也起著關鍵的作用[8-9]。高血壓患者通過調節(jié)一氧化氮合酶（NOS）促進ROS的生成增加了清除NO的能力，從而加重內皮細胞功能障礙和氧化應激[10]。因此調節(jié)內皮功能，同時降低氧化應激是潛在的減少高血壓患者手術并發(fā)癥的治療措施[11-12]。由此也引發(fā)了關于NO代謝與心血管疾病患者圍術期關系的臨床研究。本研究旨在通過硝酸甘油預處理減輕高血壓患者腹腔鏡手術的應激程度及探討可能的潛在機制。

硝酸甘油作為非內皮依賴性NO供體，通過釋放NO激活鳥苷酸環(huán)化酶調節(jié)循環(huán)穩(wěn)定，同時改善應激狀態(tài)導致的微循環(huán)功能障礙。實驗結果表明，硝酸甘油組和對照組平均動脈壓與心率差異均無統(tǒng)計學意義，2組ST-T改變在3個時間點沒有明顯差異，表明亞臨床劑量的硝酸甘油對高血壓患者血流動力學不產(chǎn)生影響，ST-T改變對于圍術期心血管不良事件發(fā)生率的預測沒有意義。

Ang-Ⅱ是心血管系統(tǒng)中ROS生成的重要刺激因子[13]。Forrester等[14]研究表明Ang-Ⅱ誘導的高血壓大鼠中，ROS和炎癥反應被激活，血管壁NO活性降低從而導致內皮功能障礙和炎癥產(chǎn)生[15]。在本研究中，Ang-Ⅱ和IL-6的血漿濃度隨著氣腹時間的增加而逐漸增高，表明氧化應激程度隨著氣腹時間的增加而加重;組間相比，硝酸甘油組Ang-Ⅱ和IL-6的血漿濃度升高程度低于對照組，表明硝酸甘油對腹腔鏡手術高血壓患者氧化應激產(chǎn)生保護效應。

近年來發(fā)現(xiàn)apelin/APJ系統(tǒng)是心腦血管穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)系統(tǒng)[16]。研究證明apelin/APJ與RAAS系統(tǒng)發(fā)揮交互抑制作用[17]。Lu等[18]發(fā)現(xiàn)apelin/APJ系統(tǒng)通過增加NO的表達削弱了Ang-Ⅱ導致的心血管病理生理學改變的作用。Foussal等[19]證實apelin可以通過消除ROS的形成，增加抗氧化酶的活性最終減輕氧化應激。apelin/APJ系統(tǒng)還可以通過激活PI3K/Akt/eNOS和ERK信號通路減輕機體缺血再灌注所致的大鼠肺損傷[20]。從而揭示apelin可作為治療氧化應激相關疾病新靶點的可能[21]。本研究中組內相比，隨著氣腹時間的延長，apelin-12濃度逐漸下降，表明氧化應激可下調apelin-12的表達。組間相比，硝酸甘油的干預可以增加apelin-12的血清濃度，提示apelin-12可能通過NO緩沖氧化應激程度。由此我們可以推測內源性apelin在腔鏡手術中通過拮抗RAAS協(xié)同NO發(fā)揮減輕應激反應的正向作用。

綜上所述，小劑量硝酸甘油可以緩解腹腔鏡下行子宮全切術合并高血壓患者的應激反應，apelin-12可能協(xié)同一氧化氮延緩氧化應激的發(fā)生發(fā)展。這些結果為減輕腹腔鏡手術的不良后果提供了一個新的臨床思路，同時在合并有心血管疾病的狀態(tài)下為降低此類手術圍術期風險提供了有意義的參考。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-06-25）

（本文編輯：楊江瑜）