濃縮生長因子促上頜竇底骨增量和竇底黏膜修補的研究進展

邱韻歌?肖晗?文勇

【摘要】 上頜竇位于上頜骨內，呈金字塔形，體積為12～15 cm3。由于其特殊的結構和位置，上頜竇底提升術在植入材料、術式選擇及并發(fā)癥處理方面面臨不斷更新與挑戰(zhàn)。濃縮生長因子（CGF）作為第3代血小板濃縮物，具有致密的網格結構，緩慢釋放生長因子，使組織愈合過程趨于自然，可有效促進軟硬組織再生及創(chuàng)口愈合。近年來，CGF憑借其獨有的優(yōu)勢在口腔種植領域占有一席之地，并已廣泛應用于上頜竇底提升術。本文就其在上頜竇底骨增量和竇底黏膜修補的相關研究進行綜述，以期為CGF的臨床應用提供可靠的理論依據。

【關鍵詞】 濃縮生長因子;上頜竇底提升術;種植;黏膜穿孔;竇底黏膜修補

Research progress on application of concentrated growth factors in maxillary sinus augmentation and sinus mucosal repair Qiu Yunge， Xiao Han， Wen Yong. Department of Oral Implantology， School and Hospital of Stomatology， Cheeloo College of Medicine， Shandong University， Shandong Key Laboratory of Oral Tissue Regeneration， Shandong Engineering Laboratory for Dental Materials and Oral Tissue Regeneration， Jinan 250012， China

Corresponding author， Wen Yong， E-mail： wenyong@sdu.edu.cn

【Abstract】 The maxillary sinus is pyramid-shaped with a volume of 12-15 cm3， located in the maxilla. Due to its special structure and location， maxillary sinus elevation is faced with challenges of bone graft materials， surgical methods and management of complications. Concentrated growth factors （CGF） is the third generation of platelet concentrate with a dense grid structure， which can slowly release growth factors， make the tissue healing process tend to be natural， and effectively promote the regeneration of bone and soft tissues. In recent years， CGF has been adopted in dental implantation with unique advantages， and widely applied in maxillary sinus elevation. In this article， research progresses on CGF in the maxillary sinus augmentation and sinus mucosal repair were reviewed， aiming to provide a reliable theoretical basis for the application of CGF.

【Key words】 Concentrated growth factor; Maxillary sinus elevation; Implant; Mucosal perforation; Sinus mucosal repair

上頜竇底提升是解決上頜后牙區(qū)因牙槽骨吸收、氣化等問題造成骨量不足的常規(guī)方案，包括側壁開窗上頜竇底提升和經牙槽嵴頂上頜竇底提升，通過分離竇底黏膜與竇底骨板從而提供骨增量的空間，而是否植骨、使用何種移植材料以及術中并發(fā)癥的處理一直是上頜竇底提升爭議的熱點問題。

濃縮生長因子（CGF）是由Sacco首先研發(fā)的第三代血漿提取物，通過差速離心獲得。相較于第一、二代血漿提取物，CGF具有更多的生長因子、更高的抗張強度和更好的黏性[1]。且無需添加任何生化試劑，避免了交叉感染及免疫排斥反應。近年來，CGF已廣泛用于口腔種植的軟硬組織再生，為進一步探討其在上頜竇底提升中的應用，本文對CGF的作用機制及其具體應用形式等做一綜述。

一、CGF的成分及作用機制

1.生長因子

CGF中包含血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）、類胰島素生長因子（IGF）、纖維細胞生長因子（FGF）及表皮生長因子（EGF）等，可以促進細胞聚集并活化間充質干細胞和成纖維細胞等，組織一系列復雜的生理行為，促進組織修復、血管重建和組織再生[2]。

2.纖維蛋白

CGF中的纖維蛋白連接交錯，形成的三維網狀結構作為支架黏附白細胞及血小板團塊，這一疏松的多孔網格可以結合并保護其中的生長因子，緩慢釋放生長因子以維持較長時間的生物學效應，并促進細胞遷移。

3. CD34+細胞

Rodella等[3]驗證了CGF中CD34+細胞的存在。CD34+細胞在血管維持和新生血管中發(fā)揮重要作用[4]。

4.白細胞

目前對于CGF中白細胞的具體作用尚無統(tǒng)一定論。CGF中白細胞的存在可以調節(jié)纖維網架結構中生長因子的釋放速度。但亦有學者認為CGF中白細胞濃度的增加可能會加劇術后早期的炎癥反應[5]。

二、CGF的臨床應用形式

1. CGF凝膠

離心后樣本呈現(xiàn)3層液面分層：最上層為貧血小板血漿，中間層為CGF及底層為紅細胞，其中CGF層及紅細胞層呈連續(xù)的凝膠，使用時用無菌剪刀剪斷。

2. CGF膜

將CGF凝膠經擠壓塑形可以制備出具有一定形態(tài)、彈性及韌性的CGF膜。文超舉等[6]分別采用壓膜器法、紗布法和注射器法制備CGF膜，結果顯示3種方式獲得的CGF膜其性能及生長因子的釋放均無統(tǒng)計學差異。CGF膜雖比CGF凝膠降解速度稍快，但體外釋放的VEGF、TGF-β和PDGF等生長因子并無統(tǒng)計學差異，且CGF壓成膜之后的纖維網格結構更為致密，更具韌性。

3. CGF滲出液

CGF凝膠在擠壓過程中分離滲出的液體為CGF滲出液（CGFe）。制取時將CGF凝塊壓縮1 min

后，CGF凝塊轉化為CGF膜的同時，CGFe從固體纖維蛋白膜中分離出來。

4. CGF凍干

CGF凍干是將新鮮的CGF凝膠在真空冷凍干燥器中冷凍過夜，使用時磨碎單獨或混合其他材料使用。這種儲存方式有利于血小板濃縮物長期保持活力[7]。

三、CGF在上頜竇底提升中的應用

1.促上頜竇底骨增量

理想的骨移植材料要求具有良好的骨傳導、骨誘導和骨再生能力。CGF的纖維蛋白支架保證了良好的骨傳導性，其富含的生長因子及骨形成蛋白可以誘導間充質干細胞分化為成軟骨細胞或成骨細胞，從而形成新骨[8-9]。血小板濃縮物具有的3個標準特性：作為支架、作為生長因子的來源以及含有活細胞，使其成為臨床實踐中組織再生的理想材料[7]。現(xiàn)已證實，CGF有助于獲得種植體周圍垂直骨增量，并顯著提高新生骨的質量[10]。但目前對于其在上頜竇底提升中到底是單獨使用還是聯(lián)合使用尚無統(tǒng)一結論。

1.1單獨使用

Kim等[11]在上頜竇內提升中將CGF凝膠單獨置于上頜竇膜分離后所形成的空間里，術后23.8周竇底平均骨高度提升（8.23±2.88）mm。Sohn等[12]在61例側壁開窗上頜竇提升中僅放入CGF凝膠，同期植入113顆種植體，平均提升高度（9.53±2.64）mm，術后10個月，種植體的成功率為98.2%。 Kurtzman等[13]在上頜竇外提升中，將取下的上頜竇側壁骨板浸泡在CGFe中備用，并用多層CGF膜包裹突入上頜竇腔內的種植體根部，直至充滿種植體周圍整個區(qū)域，術后3個月獲得了明顯的骨增量效果。一項系統(tǒng)研究表明，在上頜竇底提升術中單獨使用血小板濃縮物有利于提高種植體存活率，促進骨再生及軟硬組織愈合，但由于缺少隨機對照試驗，目前尚沒有足夠的證據證明血小板濃縮物作為唯一的移植材料使用時，能獲得較其他骨移植材料更佳的成骨效果[14]。然而Shetty等[15]發(fā)表了相反的實驗結論，發(fā)現(xiàn)在上頜竇外提升時僅使用CGF凝膠平均骨提升高度，顯著小于未加任何移植物組，并推測此差距是由CGF的早期降解造成。

1.2聯(lián)合其他移植材料使用

CGF可以與其他骨移植材料如自體骨、同種異體骨、羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、膠原蛋白及抗氧化物等聯(lián)合使用。其獨特的纖維網狀支架與另一種材料支架的結合改變生長因子釋放的動態(tài)，提供更多的空間界面以供細胞的依附及遷移[16]。研究證實β-磷酸三鈣促進CGF中生長因子尤其是BMP-2和BMP-7的釋放[17]。與膠原蛋白及異種小牛骨混合可以釋放更多的PDGF和FGF[18]。CGF與Bio-Oss骨膠原混合形成的黏性骨可以穩(wěn)定材料，防止各種宏觀和微觀運動，促進組織愈合，增加骨密度和新生骨量[19-20]。此外，血小板濃縮物與自體移植物混合對骨組織的生成有協(xié)同促進作用，這得益于自體移植物中豐富的骨髓間充質干細胞。

劉瑞敏等[21]采用CGF凝膠聯(lián)合Bio-Oss骨粉行上頜竇側壁開窗提升術，術后6個月CGF與Bio-Oss骨粉聯(lián)合使用組，其骨密度增長速率顯著高于未添加CGF組。Forabosco等[22]發(fā)現(xiàn)CGF （70%）與異種骨（30%）聯(lián)合使用大大降低了術后疼痛和腫脹，可以作為異種骨移植材料的替代品，從而降低臨床成本并減少術后不適。Adali等[23]對10位需要雙側上頜竇外提升的患者一側使用同種異體骨材料，另一側使用同種異體骨混合CGF，術后即刻骨提升高度無統(tǒng)計學差異，但6個月后發(fā)現(xiàn)，添加了CGF的一側骨高度的降低量明顯較小，證明CGF可以有效地維持移植物的體積和新骨的穩(wěn)定性。

由此可見，CGF單獨或與其他骨移植材料聯(lián)合使用均有效地提升了上頜竇底骨高度。單獨使用CGF可以避免使用自體骨造成的第二術區(qū)，避免由于使用異體、異種或合成材料造成的感染排異等潛在并發(fā)癥，是一種安全經濟的骨替代材料。然而骨的形成及改建是一個漫長而復雜的過程，由于上頜竇特殊的解剖結構，對骨移植材料維持穩(wěn)定提升空間的能力有一定要求，基于CGF降解快、空間維持時效短的考量，CGF在上頜竇中的單獨使用應由有經驗的醫(yī)師嚴格篩選合適的病例。綜上，CGF在上頜竇內是單獨應用還是聯(lián)合使用，應該根據上頜竇的大小、形態(tài)，上頜竇黏膜的狀態(tài)以及植入時機等因素進行綜合考慮。建議在上頜竇寬度<10 mm且同期植入植體時單獨使用CGF，而在延期植入或上頜竇寬度>10 mm時，將CGF與其他骨替代材料聯(lián)合使用以獲得更穩(wěn)定的空間維持能力。

2.竇底黏膜修補

2.1封閉側壁開窗窗口

側壁開窗上頜竇底提升的骨窗可以使用游離骨塊或生物屏障膜覆蓋。CGF膜抗拉伸強度高，可阻擋軟組織長入骨內，發(fā)揮屏障膜的作用。王娜等[24]對120例患者行側壁開窗上頜竇底提升，術中在頰側骨壁開窗處覆蓋Bio-Gide膠原膜，將CGF膜覆蓋在Bio-Gide膠原膜外以關閉骨窗，可以穩(wěn)固植骨材料，防止材料流失，從而有利于新骨形成。CGF作為屏障膜，釋放的生長因子引導未分化的間充質細胞趨化、黏附和分化到骨缺損表面，依靠纖維蛋白支架，逐漸增殖、礦化和融合骨成分，實現(xiàn)新骨形成的目標，通過恢復血運增強修復和再生過程，還可有效緩解術后疼痛、腫脹等不適，促進軟組織愈合[25-27]。CGF膜作為屏障膜，可以在體內降解，無需二次手術取出，臨床操作性能好，無需鈦膜釘等輔助固位，術后創(chuàng)口裂開和膜暴露的風險低。但也有學者認為，單獨使用CGF作屏障膜，因其降解速度快，并不能達到理想的屏障效果，而與膠原膜聯(lián)合使用，亦未有明顯的加成效果[28]。

2.2修復上頜竇黏膜穿孔

上頜竇黏膜穿孔是上頜竇提升手術常見的并發(fā)癥，常發(fā)生于上頜竇黏膜較薄或上頜竇中隔處。一項體外研究發(fā)現(xiàn)CGFe對于上頜竇黏膜細胞的增殖和遷移有明顯促進作用，為CGF修復上頜竇黏膜穿孔提供了理論依據[29]。史衍康等[30]對15例上頜竇黏膜穿孔的患者進行修補，術中將CGF凝膠填塞入種植窩內，并用CGF膜置于創(chuàng)面牙槽嵴頂后縫合創(chuàng)口，術后穿孔消失，牙齦和牙槽骨愈合良好。而臨床上更常見的是CGF膜直接覆蓋穿孔來進行修復，對于術中<5 mm的穿孔，先覆蓋CGF膜，表面與Bio-Gide膜光滑面貼和，形成雙層膜或單獨使用CGF膜修復2 mm穿孔，均取得了良好的修復效果[23-24]。一篇系統(tǒng)綜述表示血小板濃縮物通過釋放生長因子激活血管系統(tǒng)，促進血管生成，其高強度纖維蛋白網防止移植物顆粒游離到上頜竇腔內，并且建議當穿孔在5～10 mm之間，使用可吸收膠原膜配合血小板濃縮物，在促進穿孔閉合的同時促進組織再生[31]。因此，了解穿孔的確切大小對于制定正確的治療計劃至關重要。穿孔的大小決定了CGF能否有效修復穿孔以及最終應用形式。

四、小 結

綜上所述，CGF來源于自體，安全經濟，已被證實可以在上頜竇底提升術中提高骨再生速率，縮短材料骨愈合時間，避免諸多術后并發(fā)癥，有效性得到了廣泛的認可。其主要應用形式是作為骨移植單獨或聯(lián)合使用，關閉上頜竇外提升入路，覆蓋上頜竇黏膜預防或修復穿孔。但單獨使用吸收較快會導致過早失去支架的作用，空間維持能力不足，慎用在牙槽嵴過于寬大的病例。而且目前對于CGF在上頜竇底提升術中的臨床研究樣本量過少，缺乏長時間的隨訪觀察，其遠期效果需要進一步探究。

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（收稿日期：2021-07-07）

（本文編輯：鄭巧蘭）