舒洛地特聯(lián)合雷公藤治療糖尿病腎病的臨床分析

戴嵐?jié)?，林丹華

福建省莆田學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，福建莆田 351100

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，同時(shí)也是患者出現(xiàn)腎衰竭的重要原因，主要發(fā)病原因?yàn)榛颊吣I小球硬化，具體發(fā)病原因并不清楚，可能和患者糖代謝紊亂以及細(xì)胞因子、血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，患者常會(huì)出現(xiàn)水腫以及蛋白尿等問題[1]。近年隨著人們對(duì)于糖尿病腎病炎癥因子重視，針對(duì)炎癥干預(yù)已經(jīng)成為疾病防治的關(guān)鍵。雷公藤為治療該病的常用藥物，由于有良好免疫抑制、抗炎作用，因此可有效降低炎癥反應(yīng)，改善患者腎小球損傷，延緩病情發(fā)展。舒洛地特則為HMGCoA還原酶抑制劑，不僅可有效控制系膜細(xì)胞增殖，同時(shí)也可幫助患者改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)腎臟血流量，降低患者腎小管間質(zhì)損傷，進(jìn)而提升患者腎功能。也有研究認(rèn)為雷公藤和舒洛地特聯(lián)合治療時(shí)可有效提升治療效果，控制炎癥反應(yīng)[2]。為促進(jìn)患者盡早康復(fù)，現(xiàn)便利選取福建省莆田學(xué)院附屬醫(yī)院2019年9月—2020年11月收治的92例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，對(duì)比各種治療方式效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取本院收治的92例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，以交替分組法分為兩組。對(duì)照組46例，男25例，女21例；年齡36～72歲，平均（54.29±2.40）歲；病程6～15年，平均（11.10±0.12）年。觀察組46例，男26例，女20例；年齡35～73歲，平均（54.32±2.32）歲；病程6～16年，平均（11.15±0.19）年。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者完全符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②患者24 h尿總蛋白>0.03 g；③患者接受腎活檢之后確診；④患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重腎臟功能損傷患者；②手術(shù)以及嚴(yán)重外傷使得患者腎臟功能受影響患者；③合并肝臟疾病活檢急慢性腎炎患者；④近期服用激素藥物患者。

1.3 方法

所有患者均需進(jìn)行降糖治療，控制血脂以及血壓治療，患者臨床指標(biāo)應(yīng)處于安全范圍內(nèi)。

對(duì)照組應(yīng)用雷公藤（國藥準(zhǔn)字Z42021534）治療，2片/次，3次/d，治療30 d。

觀察組患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合舒洛地特膠囊進(jìn)行（注冊(cè)證號(hào)H20140120；規(guī)格：250 mg∶12粒/盒）進(jìn)行治療，2次/d，連續(xù)治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①對(duì)比患者治療總有效率。參照《糖尿病腎病分期分型辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[4]，顯效：患者癥狀積分降低>50%，患者尿微量白蛋白排泄率減少率<50%；有效：患者癥狀積分降低>30%，尿微量白蛋白減少>30%；無效：患者癥狀和腎功能并無顯著改善。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/46×100.000%。②對(duì)比患者炎癥因子水平。其中主要對(duì)比患者C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素-6（inter?leukin-6, IL-6）。選取血標(biāo)本離心血漿之后將其保存于-80℃冰箱內(nèi)，ELISA法檢測(cè)患者治療前、治療后血漿炎癥因子水平。③對(duì)比患者腎功能指標(biāo)。主要于治療前、治療后14 d，抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心分離3 000 r/min，離心時(shí)間為10 min,選取血清之后，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者：血肌酐（serum creatinine,Scr）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion, UAER）、24 h尿蛋白。④對(duì)比患者不良反應(yīng)率。其中主要對(duì)比患者發(fā)熱、頭暈、食欲不振發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率比較

觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者CRP、IL-6指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組炎癥因子水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比(±s)Table 2 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比(±s)Table 2 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups of patients(±s)

組別對(duì)照組(n=46)觀察組(n=46)t值P值CRP（mg/L）治療前13.15±2.12 13.20±1.76 0.123 0.902治療后7.35±1.20 5.16±0.96 9.665<0.001 IL-6（ng/L）治療前189.36±5.34 190.19±5.29 0.749 0.456治療后100.80±4.72 80.69±3.29 23.760<0.001

2.3 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者腎功能指標(biāo)水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組腎功能指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of renal function indexes between the two groups of patients(±s)

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of renal function indexes between the two groups of patients(±s)

組別對(duì)照組(n=46)觀察組(n=46)t值P值24 h尿蛋白（mg）治療前319.54±37.80 325.70±40.16 0.758 0.451治療后297.67±35.20 168.70±34.90 17.647<0.001 UAER（mg/24 h）治療前120.45±18.60 124.69±17.46 1.127 0.263治療后83.42±17.60 56.87±15.27 7.728<0.001 Scr（μmol/L）治療前100.19±16.70 105.76±15.98 1.634 0.106治療后98.82±8.70 70.13±7.60 16.844<0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)率比較

觀察組患者不良反應(yīng)率和對(duì)照組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)率對(duì)比Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups of patients

3 討論

糖尿病腎病屬于糖尿病患者嚴(yán)重并發(fā)癥，患者早期主要表現(xiàn)為腎小球系膜纖維化、腎小球硬化，進(jìn)而產(chǎn)生不可逆損傷。糖尿病腎病具體發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，在現(xiàn)階段并未被完全闡述清楚，多數(shù)研究認(rèn)為疾病和脂代謝紊亂以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常以及遺傳因素相關(guān)，為有效控制疾病發(fā)展，主要采用藥物治療[5-6]。

探究疾病發(fā)展過程時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者患病早期腎小球?yàn)V過屏障已經(jīng)被損傷，此時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)微量蛋白尿以及腎臟增大，但并無其他顯著癥狀[7]。后期糖尿病腎病患者則會(huì)發(fā)生持續(xù)性大量尿蛋白，得不到治療則會(huì)發(fā)展為終末期腎衰竭。因此，在治療疾病時(shí)主要降低血糖、血栓以幫助患者保護(hù)腎臟。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病為“虛勞”“水腫”“消渴”范疇疾病，治療時(shí)主要方式為補(bǔ)益肝腎、利水消腫、溫補(bǔ)脾腎、清利濕熱。其中雷公藤為常規(guī)中藥提取物，同時(shí)也是市場(chǎng)常用非甾體免疫抑制劑，對(duì)于體液、細(xì)胞免疫有良好抑制效果，同時(shí)雷公藤也可控制淋巴細(xì)胞于單核細(xì)胞內(nèi)增殖，降低抗體生成，抑制補(bǔ)體和細(xì)胞表面黏附分子合成[8-10]。同時(shí)此種藥物也可有效降低患者腎組織病變，有效阻止患者腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)聚集。雷公藤甲素則為免疫抑制劑重要組成部分，不僅可抑制白細(xì)胞介素-2產(chǎn)生，同時(shí)也可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，活化淋巴細(xì)胞，抑制核因子kB活性，起到抗炎效果。有研究表明此種藥物可有效抑制腎臟炎癥，控制尿蛋白，進(jìn)而延緩糖尿病腎病發(fā)展[11]。舒洛地特則為高純度天然葡萄糖胺聚糖，主要由80%硫酸艾杜糖葡萄糖胺聚糖以及20%硫酸皮膚素組成，可有效抑制凝血酶釋放，起到抗血小板聚集、防止腎微血管形成的效果。藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)舒洛地特藥物進(jìn)入患者機(jī)體之后，兩種藥物成分內(nèi)藥代曲線波峰和波谷之間完全一致，猶如復(fù)合物發(fā)揮自身作用，且由于自身獨(dú)特抗血栓功能，也可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。舒洛地特藥物分布容積相對(duì)較大，其中約90%的藥物可快速被血管內(nèi)皮攝取，作為低分子肝素藥物，可在降低出血前提下充分發(fā)揮自身抗血栓功能，同時(shí)也有半衰期時(shí)間長，高脂解能力，降低出血參數(shù)。也有研究認(rèn)為，舒洛地特可有效起到抗凝、降脂和纖溶的效果，幫助患者降低蛋白尿，延緩腎衰竭[13-14]。當(dāng)兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)，患者腎小球血管以及腎小球基質(zhì)內(nèi)葡萄糖胺聚糖濃度逐步降低，分子屏障以及電荷屏障損傷逐步改善，進(jìn)而使得患者腎小球血管、基底膜通透度逐步提升，進(jìn)而有效提升疾病治療向。同時(shí)聯(lián)合治療時(shí)也可有效保存患者血管壁正常電荷屏障，減少蛋白尿，改善臨床指標(biāo)，提升整體治療效果。對(duì)比患者疾病治療效果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療總有效率（97.83%）顯著高于對(duì)照組（82.61%）（P<0.05）。此種情況主要原因?yàn)?，兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)可充分發(fā)揮自身協(xié)同作用，幫助患者控制腎功能損傷，改善臨床癥狀，進(jìn)而有效提升疾病治療總有效率。其他學(xué)者研究結(jié)果中，觀察組患者聯(lián)合舒洛地特之后時(shí)總有效率（88.00%）顯著高于對(duì)照組（68.00%）（P<0.05），和本次研究結(jié)果一致[15]。對(duì)于患者進(jìn)行體外研究或者體內(nèi)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病后常會(huì)出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤以及細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)水平逐步提升，其中主要原因?yàn)楦哐强芍苯蛹せ罨颊吣I臟內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子。同時(shí)隨著患者基底膜增厚以及腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化加重，炎癥因子水平則會(huì)逐步提升。對(duì)比患者炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，觀察組患者接受治療后CRP、IL-6指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。此種情況主要原因?yàn)椋坠俳邮苤委煏r(shí)可有效控制系膜細(xì)胞增殖，進(jìn)而降低IL-6水平。兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)不僅可有效減輕腎組織病變，同時(shí)也可控制腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生，有效控制患者炎癥指標(biāo)水平發(fā)展[16]。

糖尿病腎病患者主要病理性機(jī)制為腎小球基底膜加厚以及腎臟過度肥大，進(jìn)而引發(fā)腎小球硬化。其中24 h尿蛋白以及Scr、UAER則可有效反應(yīng)患者腎臟功能狀態(tài)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組24 h尿蛋白、UAER、Scr指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。此種情況主要原因?yàn)?，?dāng)患者接受雷公藤進(jìn)行治療時(shí)可有效抑制淋巴細(xì)胞以及單核細(xì)胞增殖，也可減少抗體生成，幫助患者控制補(bǔ)體生成，活化細(xì)胞表面黏附分子，也可減輕腎組織病變。舒洛地特則可則幫助患者保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性前提下保護(hù)腎臟功能，因此患者接受聯(lián)合治療時(shí)可有效提升腎臟功能，降低UAER、Scr等指標(biāo)水平[17]。

對(duì)比患者各種不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者頭暈、食欲不振等各種不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)照組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此，可知患者接受兩種藥物治療時(shí)均較為嚴(yán)重，雖然問題有所增多，但均在可控范圍內(nèi)，患者可安全服用藥物、接受治療。

綜上所述，采用舒洛地特聯(lián)合雷公藤治療糖尿病腎病患者時(shí)可有效提升患者疾病治療總有效率，降低24 h尿蛋白、UAER、Scr水平以及炎癥因子水平，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。