葡萄糖目標范圍內(nèi)時間與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究進展

羅淼，曾天舒

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430022

血糖監(jiān)測是糖尿病(DM)管理的重要組成部分，是了解患者血糖控制水平和波動情況的根本，為臨床上指導調(diào)整治療方案提供重要依據(jù)[1]。隨著科技的發(fā)展，血糖監(jiān)測技術(shù)從傳統(tǒng)的頻繁間斷指尖采血到皮下連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)，實現(xiàn)了巨大的技術(shù)飛躍。基于CGM的各項葡萄糖指標逐步應用于科研和臨床中，用于評價短期血糖控制質(zhì)量，其中葡萄糖目標范圍內(nèi)時間(TIR)作為新興指標之一，因其簡單、直觀，且能全面、有效地反映血糖波動情況，越來越受到關(guān)注。近年來很多研究表明TIR與DM慢性并發(fā)癥密切相關(guān)，可作為臨床試驗中的有效終點指標。但目前TIR在臨床工作中使用率較低，患者知曉率低，本文就TIR與DM慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究進展做一綜述，旨在為臨床上DM患者的血糖管理提供參考。

1 TIR的研究進展

1.1 TIR的由來 糖尿病控制和并發(fā)癥研究(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明糖化血紅蛋白(HbA1c)與DM慢性并發(fā)癥密切相關(guān)，從而確立了HbA1c作為血糖控制“金標準”的地位[2-3]。但HbA1c是長期血糖控制指標，反映以往3個月的平均血糖水平，不能評估瞬時血糖水平及血糖波動情況，且受種族、年齡、妊娠、貧血、血紅蛋白異常疾病、肝腎功能不全等諸多因素的影響[4]，在臨床工作及科學研究中，具有一定的局限性，所以探索其他有價值的血糖評價指標顯得尤為重要。CGM是血糖監(jiān)測領域的一項新技術(shù)，是通過傳感器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度變化，可每1～5 min自動檢測1次葡萄糖水平，持續(xù)監(jiān)測3～14 d，CGM可以提供更為全面、可靠的血糖信息，并且可以發(fā)現(xiàn)不易感知到的隱匿性高血糖和低血糖[1]。而TIR在CGM眾多檢測指標中最為簡單、直觀，且能全面、有效地反映血糖波動情況，引起了科研及臨床工作者的廣泛關(guān)注。為規(guī)范臨床上TIR的應用，2019年糖尿病先進技術(shù)與治療大會(ATTD)根據(jù)現(xiàn)有循證證據(jù)，發(fā)表了《TIR臨床應用國際專家共識》(以下簡稱《共識》)，推薦將TIR作為血糖控制的關(guān)鍵指標用于臨床試驗[5]。隨后，2020年美國糖尿病聯(lián)盟(ADA)采納ATTD關(guān)于TIR的推薦，將TIR作為評估DM患者血糖管理的指標納入《糖尿病醫(yī)學診療標準》[6]。從共識到指南，TIR在DM患者血糖管理中的地位迅速提升，有望成為評估個體血糖控制的主要指標。

1.2 TIR的定義 狹義的TIR是指 24 h內(nèi)葡萄糖在目標范圍內(nèi)(通常為3.9～10.0 mmol/L，或3.9～7.8 mmol/L)的時間(通常用min表示)或其所占的百分比[5]。正常人的血糖范圍通常為3.9～7.8 mmol/L[7]。需要注意的是，TIR定義的血糖目標范圍上下限與正常人血糖范圍上下限不同，且不同的DM人群，TIR的目標范圍不同?！豆沧R》對不同DM人群的TIR做出了建議，推薦1型糖尿病(T1DM)及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR為3.9～10.0 mmol/L。對于DM合并妊娠及妊娠糖尿病(GDM)患者，其血糖需控制在較為安全的水平，因此TIR較一般DM人群設定得更加嚴格，為3.5～7.8 mmol/L，與目前大多臨床試驗及ADA《糖尿病醫(yī)學診療標準》推薦的安全范圍一致[8-9]。而對于高齡、預期壽命短、低血糖風險高、合并癥多或者具有較多并發(fā)癥的DM人群，應更多關(guān)注減少低血糖不良事件，因此可適當上調(diào)TIR上限和(或)下限。廣義的TIR是指葡萄糖處于不同范圍內(nèi)的時間，包括葡萄糖高于目標范圍時間(TAR)和葡萄糖低于目標范圍時間(TBR)。TAR和TBR分別反映DM患者高血糖及低血糖的情況，為臨床評估患者的總體血糖控制情況提供更全面的數(shù)據(jù)指標?！豆沧R》根據(jù)血糖高低對TAR和TBR進行了分級，推薦將TAR分為2個等級，包括1級TAR(血糖10.1～13.9 mmol/L)和2級TAR(血糖>13.9 mmol/L)；將TBR分為3個等級，包括1級TBR(血糖3.0～3.8 mmol/L)、2級TBR(血糖<3.0 mmol/L)和3級TBR(又稱嚴重低血糖，指出現(xiàn)意識障礙而需要他人幫助的低血糖，無特定閾值)。當DM患者出現(xiàn)1級TAR/TBR時，需根據(jù)患者的實際情況決定是否采取相應措施；出現(xiàn)2級TAR/TBR或3級TBR時，需立即干預以改善高/低血糖狀態(tài)[5]。將TAR 和TBR分級，可以更明確地評估血糖高低的嚴重程度，從而做出最適當?shù)姆磻?。在臨床應用中，TIR與TAR、TBR及其他血糖指標結(jié)合起來，能綜合反映患者血糖變化，有助于更好地改善血糖控制質(zhì)量。

1.3 TIR的推薦目標值 《共識》指出TIR的控制目標應根據(jù)不同人群而高度個體化，推薦T1DM、T2DM及T1DM合并妊娠的TIR目標值為>70%；對于老年、高風險的DM患者，考慮到其發(fā)生低血糖風險高，將TIR的控制目標降到>50%；而對于T2DM合并妊娠及GDM患者，目前尚沒有證據(jù)證明其最佳TIR目標值，需更多的研究去證實。

1.4 TIR的監(jiān)測方法 目前關(guān)于TIR的相關(guān)研究大都是應用CGM來計算的。CGM每1～5min自動檢測1次葡萄糖水平，可以提供更充分的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，能夠準確且全面地反映血糖波動情況。多項研究表明最少10 d(或14 d的70%)CGM數(shù)據(jù)可以很好地估計3個月總體血糖水平的控制，對TIR的評估最為準確，被認為是計算TIR的最佳工具[10-12]。雖然CGM技術(shù)應用逐漸增多，但因其價格相對昂貴，操作技術(shù)要求高，致使目前開展TIR相關(guān)的大規(guī)模臨床研究仍困難。Beck等[13]利用DCCT中DM患者的自我血糖監(jiān)測(SMBG)數(shù)據(jù)，每3個月采集1 d中的7個時間點指尖血糖，以血糖水平在目標范圍內(nèi)的次數(shù)占總監(jiān)測次數(shù)的百分比來計算TIR，證實SMBG評估TIR是可行的。因為SMBG提供的是時間點的葡萄糖值，而不是血糖隨時間的連續(xù)趨勢，有研究者使用PIR指標代替TIR，亦發(fā)現(xiàn)SMBG的可行性[14]。SMBG因操作方便，價格低廉，目前仍然是一種廣泛應用的血糖監(jiān)測工具。如用SMBG數(shù)據(jù)計算TIR，一般要求檢測點至少為7點(三餐前后+睡前的血糖)[10]。盡管7點SMBG已被用于TIR評估，但最近有證據(jù)表明，該方法的結(jié)果可能與通過CGM獲得的結(jié)果顯著不同[15]。不同監(jiān)測方法評估TIR的等價性尚未得到明確的證明，協(xié)調(diào)及標準化不同監(jiān)測方法所得的TIR具有很大的挑戰(zhàn)性。

1.5 TIR與HbA1c的相關(guān)性 現(xiàn)有的研究大多表明TIR與HbA1c呈線性關(guān)系。Vigersky和McMahon的一項薈萃分析[16]匯總了18項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)TIR和HbA1c之間存在線性負相關(guān)關(guān)系(r=-0.84)，且TIR每變化10%，HbA1c變化0.8%。Beck等[17]分析了4項隨機對照試驗，亦發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，TIR每變化10%，HbA1c變化0.6%，且TIR為70%時對應的HbA1c為7.0%，TIR為50%時對應的HbA1c為8.0%，但該研究指出一定的TIR值對應的HbA1c值比較寬泛，提示TIR與HbA1c作為血糖評價指標反映了血糖信息的不同方面。美國Onduo虛擬糖尿病診所(VDC)[18]進行的一項研究觀察到194例T2DM患者的平均TIR為84%，平均HbA1c為7.0%，加強了TIR和HbA1c之間的相關(guān)性。有研究[19]發(fā)現(xiàn)亞洲印度人中TIR>70%與HbA1c水平<7.5%有關(guān)。上述研究的發(fā)現(xiàn)是《共識》推薦將TIR控制目標值定為>70%的重要依據(jù)。

2 TIR與DM慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究進展

2.1 TIR與DM微血管病變 通常所說的DM微血管病變主要指糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和糖尿病腎病(DN)。DM的微血管病變比較特異，其典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。DR是失明的主要原因之一，而DN是導致終末期腎衰的常見原因。賈偉平教授團隊[20]對3 262例T2DM患者連續(xù)3 d的CGM數(shù)據(jù)計算而來的TIR與DR進行分析后發(fā)現(xiàn)，TIR(血糖3.9～10.0 mmol/L)與DR的嚴重程度呈顯著負相關(guān)，嚴重程度高的DR患者的TIR明顯更低，血糖波動更大，且隨著TIR四分位數(shù)的上升，各階段DR的患病率均顯著下降，自此提出TIR是一種直觀且有重要臨床意義的血糖監(jiān)測指標。隨后Beck等[13]利用DCCT研究中1 440例T1DM患者SMBG數(shù)據(jù)來計算TIR，分析TIR與DM微血管并發(fā)癥的相關(guān)性，結(jié)果顯示TIR每降低10%，DR發(fā)生或進展的風險增加64%，微量白蛋白尿發(fā)生風險增加40%，提示 TIR可作為臨床試驗中的有效終點指標。Yoo等[21]回顧性分析了866例T2DM患者3 d或6 d CGM測定的TIR(血糖3.9～10.0 mmol/L)與蛋白尿的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIR越高，T2DM患者蛋白尿發(fā)生率越低。

2.2 TIR與DM大血管病變 DM大血管病變是在DM基礎上發(fā)生的動脈粥樣硬化，內(nèi)膜增厚失去彈性，斑塊形成致使管腔狹窄甚至閉塞，是DM患者死亡的主要原因之一。同樣也是來自賈偉平教授團隊的一項研究[22]，分析了2 215例T2DM患者CGM中的TIR(血糖3.9～10.0 mmol/L)與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CIMT異常增厚(≥1.0 mm)患者的TIR明顯低于CIMT正?；颊?，且TIR每增加10%，CIMT異常增厚的風險降低6.4%。CIMT是反映頸動脈粥樣硬化的早期臨床指標，被證實是心血管事件的獨立預測因子[23-24]。該研究表明TIR與CIMT顯著相關(guān)，提示TIR可能對DM心血管并發(fā)癥的進展有預測作用。

2.3 TIR與DM神經(jīng)病變 DM神經(jīng)病變是DM常見的慢性并發(fā)癥之一，其可累及多個神經(jīng)系統(tǒng)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng))，其病理學基礎為神經(jīng)和微血管的雙重改變。Guo等[25]納入349例T2DM患者的橫斷面研究分析了TIR與心臟自主神經(jīng)病變(CAN)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著TIR四分位數(shù)增加，CAN嚴重程度降低，且兩者相關(guān)性獨立于HbA1c。Mayeda等[26]研究了105例伴有中重度慢性腎病的T2DM患者的TIR與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TIR與DPN顯著相關(guān)，TIR每降低10%，發(fā)生DPN的風險增加25%，提示改善TIR在預防DPN中的重要性。Li等[27]的一項納入740例T2DM患者的研究中顯示，神經(jīng)傳導速度和波幅綜合Z評分隨著TIR增高而增加，潛伏期綜合Z評分隨TIR三分位數(shù)增加而顯著降低，表明較高的TIR與較好的周圍神經(jīng)功能獨立相關(guān)，提示TIR未來可能成為篩查DPN的一項指標。

3 TIR臨床應用的阻礙

TIR作為CGM數(shù)據(jù)中的關(guān)鍵指標在臨床應用價值巨大，但目前的臨床推廣仍存在許多阻礙。其中最大的阻礙就是CGM技術(shù)在世界上很多地區(qū)還沒有廣泛普及，大部分DM患者沒有使用CGM技術(shù)；其次，CGM價格相對昂貴，且在許多國家尚未納入醫(yī)療保險報銷范圍；再者，部分患者覺得持續(xù)佩戴CGM是一種負擔，佩戴時間長且不方便，也有部分患者出現(xiàn)接觸部位過敏、起皮疹等不適；最后，尚有臨床醫(yī)生對CGM技術(shù)及TIR指標認識不足。這就需要加大相關(guān)技術(shù)的培訓，普及CGM及TIR應用知識，以實現(xiàn)對DM患者更好的血糖管理[28]。

4 總結(jié)

目前，HbA1c仍是DM患者血糖控制的“金標準”，但TIR作為國內(nèi)外相關(guān)指南推薦的血糖監(jiān)測新型指標之一，能全面、有效地反映血糖波動情況，彌補了HbA1c的不足，兩者可相互補充，共同評價DM患者血糖管理水平，以提高血糖達標率。隨著CGM技術(shù)的不斷發(fā)展與進步，CGM技術(shù)會越來越普及，TIR以其特有的優(yōu)勢有望在科研及臨床工作中獲得更多的肯定[29]。