壓電支架材料在骨組織工程的應(yīng)用*

姚喜軍，商佳琪，黃秋瑾，胡子琪，任怡帆，鄧久鵬

(華北理工大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，唐山 063000)

引言

臨床上,大多數(shù)骨缺損由骨外傷、感染或腫瘤引起[1-2]，大面積的骨缺損需要人為手術(shù)干預(yù)進(jìn)行治療。目前可利用自體骨、同種異體骨、異種骨、人工骨以及組織工程骨通過(guò)移植等方式修復(fù)骨缺損[3]。但自體骨移植的手術(shù)取材有限，且可能會(huì)給移植患者帶來(lái)新創(chuàng)傷；同種異體骨有攜帶病毒的危險(xiǎn)，臨床應(yīng)用受限；異種骨移植可能存在多種疾病傳播和自體免疫系統(tǒng)排斥的巨大風(fēng)險(xiǎn)[4]。而組織工程骨具有較好的生物相容性，在骨修復(fù)和骨再生方面有著巨大潛力[5-7]。隨著骨科技術(shù)的進(jìn)步和生物材料性能的提高,骨修復(fù)和置換技術(shù)均得到了較大發(fā)展,人工合成骨組織修復(fù)材料已逐漸應(yīng)用于臨床治療。

生物電現(xiàn)象在促進(jìn)骨發(fā)育和骨折愈合過(guò)程中已得到了廣泛研究[8]。天然骨本身無(wú)壓電,骨骼在身體受到一定壓力下，會(huì)產(chǎn)生一定的自然電流,形成天然骨的生物電信號(hào)，該壓電反應(yīng)行為是骨骼個(gè)體進(jìn)行自我修復(fù)和自然重塑的必要條件。

壓電支架材料自身?yè)碛辛己玫纳飳W(xué)性能,并且可誘導(dǎo)與骨相似的電活性反應(yīng),因此，成為組織工程領(lǐng)域探究骨修復(fù)的新方向。本文主要介紹了天然骨中電活性反應(yīng)與骨修復(fù)的關(guān)系以及壓電材料在骨修復(fù)中的應(yīng)用。從骨組織工程角度分析了壓電支架材料的應(yīng)用特性，并提出了壓電支架材料在未來(lái)的挑戰(zhàn)與發(fā)展。

1 天然骨的電活性反應(yīng)及壓電效應(yīng)

電介質(zhì)通過(guò)正負(fù)電荷之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)或分離產(chǎn)生偶極子稱為極化[9]。天然骨的極化能力主要由膠原蛋白和羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)中的氫鍵負(fù)責(zé)[10]。膠原纖維在機(jī)械力作用下相互滑移是天然骨產(chǎn)生壓電的具體原因[11]。壓電產(chǎn)生的電荷表面極性取決于機(jī)械應(yīng)力或骨變形的方向[12]，壓縮和拉伸分別產(chǎn)生負(fù)電荷和正電荷。生理性壓縮增加了天然骨中的負(fù)電荷，這些負(fù)電荷能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性和功能,增強(qiáng)骨折部位的基質(zhì)礦化，從而促進(jìn)骨再生[12-13]。有研究報(bào)道,電刺激可通過(guò)一定途徑產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β),TGF-β是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、細(xì)胞外基質(zhì)合成、炎癥和組織修復(fù)等細(xì)胞過(guò)程的潛在關(guān)鍵因子[14]。TGF-β中的多肽參與控制骨和軟骨組織中細(xì)胞活動(dòng)和代謝過(guò)程[15]。

2 壓電材料的特性

2.1 表面結(jié)構(gòu)特征

壓電支架材料的表面形貌可調(diào)節(jié)蛋白粘附,從而影響細(xì)胞行為[16]，指導(dǎo)細(xì)胞附著[17]。在引入羥基磷灰石形成復(fù)合支架材料研究中,Tulinski等[18]認(rèn)為表面粗糙度和表面形貌能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖。有研究證明[19-20],材料的表面功能化可提高成骨細(xì)胞的附著能力。Marques-Almeida等[21]研究表明更多的各向異性表面微觀結(jié)構(gòu)能夠顯著促進(jìn)骨分化。

孔隙率和降解率等對(duì)壓電材料具有重要影響。有學(xué)者通過(guò)引入孔隙率,創(chuàng)建特定性能的復(fù)合支架材料[22，34]。Curecheriu等[23]證實(shí)，通過(guò)控制孔隙的連通性和各向異性,可以控制壓電材料的介電常數(shù)和可調(diào)性。調(diào)節(jié)支架的孔隙率,能夠確保細(xì)胞遷移、加強(qiáng)力學(xué)強(qiáng)度和壓電性能[24]。據(jù)報(bào)道，介電、鐵電、壓電等性能主要受稀釋效應(yīng)影響,多孔率與壓電常數(shù)成反比關(guān)系[25-26]。Zhang等[27]制備了多孔鋯鈦酸鉛(PZT)陶瓷,使其獲得了較高的壓電性能。當(dāng)前不可降解成為多數(shù)壓電材料的主要限制因素，因此，利用聚乳酸[28]等天然聚合物作為壓電支架的可降解基質(zhì)受到了廣泛關(guān)注。

2.2 生物學(xué)性能

壓電材料能夠通過(guò)細(xì)胞間相互作用、振動(dòng)刺激或兩者同時(shí)發(fā)生而產(chǎn)生表面電荷來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞行為。穩(wěn)態(tài)生物電勢(shì)(在非應(yīng)力狀態(tài)下骨中出現(xiàn))和骨折引起的骨損傷電勢(shì)在調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)、重塑和再生中起著至關(guān)重要的作用[29-30]。壓電支架材料中誘導(dǎo)的電勢(shì)可潛在地增強(qiáng)硬組織再生的生物活性和細(xì)胞反應(yīng)[31]。

3 壓電材料及壓電聚合物

3.1 鈦酸鋇BaTiO3(BTO)

BTO具有良好的壓電特性，并能通過(guò)極化產(chǎn)生表面電荷，構(gòu)建骨生長(zhǎng)所需的電學(xué)微環(huán)境，顯著提高細(xì)胞增殖能力[32]，促進(jìn)骨再生與修復(fù)。Fan、Liu等[33-34]制備電活性BTO涂層復(fù)合支架，通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其壓電作用能顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖、骨修復(fù)和骨整合。有研究表明，在多孔BTO和HA復(fù)合支架材料中，顯示出良好的細(xì)胞相容性和附著性，能夠促進(jìn)骨生長(zhǎng)[35]。

3.2 氧化鋅納米顆粒(ZnO-NPs)

ZnO-NPs是一種常見(jiàn)的鋅氧化物納米顆粒，其具有低毒性及抗菌、抗癌和促成骨作用[36]，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛關(guān)注。研究表明,氧化鋅的多種納米結(jié)構(gòu),可促進(jìn)細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)和分化[39]。Khader等[38]研究證明了含ZnO-NPs復(fù)合支架材料作為骨組織工程潛在支架的可行性。

3.3 鈮酸鉀鈉(KNN)

KNN無(wú)鉛壓電材料具有鈣鈦礦結(jié)構(gòu),但其自身電磁性能不佳，通常對(duì)KNN壓電支架材料進(jìn)行摻雜改性、調(diào)節(jié)K/Na 比例或添加燒結(jié)助劑等[39]，改善其晶體結(jié)構(gòu)，提高壓電性能。鋰(Li)的加入在很大程度上增強(qiáng)了KNN的壓電性能,但當(dāng)其暴露在生物環(huán)境中時(shí),鋰離子的釋放會(huì)增加細(xì)胞毒性[40]。極化KNN壓電支架通過(guò)生理負(fù)載產(chǎn)生表面電荷,能夠刺激骨再生[41-42]。Chen等[43]構(gòu)建了生物相容性KNN支架材料,并證明了極化KNN支架表面的牛血清白蛋白(BSA)的吸附能力和細(xì)胞增殖能力均優(yōu)于未極化KNN支架。研究表明,KNN植入材料具有良好的生物學(xué)性能、壓電性能和抗菌性能[44]。因此，無(wú)鉛KNN[45]壓電支架材料在組織再生方面有著巨大潛力。

3.4 聚偏氟乙烯(PVDF)

PVDF是一種眾所周知的壓電共聚物。由于其高靈活性和無(wú)毒性,PVDF從組織工程支架到可植入自供電裝置，已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[46]。PVDF支架材料在極化后所形成的負(fù)電荷可促進(jìn)細(xì)胞的粘附和增殖。Luo[47]證實(shí)三維靜電紡絲PVDF支架具有良好的壓電效應(yīng)。Dong等[48]通過(guò)功能化聚己內(nèi)酯-磷酸三鈣(PCL-TCP)薄膜和PVDF涂層制備了壓電支架材料,在MC3T3-E1細(xì)胞上表現(xiàn)出明顯的骨誘導(dǎo)特性，PEMFs和壓電支架對(duì)成骨的協(xié)同作用為骨誘導(dǎo)提供了一種新的方法與思路。

3.5 左旋聚乳酸(PLLA)

PLLA是一種可降解的生物相容性聚合物，無(wú)需極化來(lái)產(chǎn)生壓電。在細(xì)胞方面,納米羥基磷灰石/PLLA復(fù)合支架材料促進(jìn)了脂肪組織中分離的骨祖細(xì)胞(hASC)形成[49]。Li等[50]通過(guò)利用靜電振動(dòng)紡絲技術(shù)制備了PLLA納米生物纖維,研究在體外誘導(dǎo)成骨分化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，載有抗藥性的納米生物纖維的骨支架可誘導(dǎo)體外成骨活性分化。Yu等[51]通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了結(jié)合生物活性鎂離子(Mg2+)的PLLA基質(zhì)可促進(jìn)骨再生。

3.6 天然壓電聚合物

天然聚合物主要是蛋白質(zhì)和多糖，如膠原蛋白、角蛋白、纖維蛋白和纖維素等。人體壓電反應(yīng)主要來(lái)源于骨骼膠原蛋白的天然壓電性[52]。由于壓電膠原的存在,使天然骨通過(guò)施加機(jī)械應(yīng)力產(chǎn)生電信號(hào),指導(dǎo)骨骼進(jìn)行自我修復(fù)。Moreira等[53]實(shí)驗(yàn)證明水解處理的膠原纖維也可促進(jìn)牛成骨細(xì)胞的增殖和分化。Oh等[54]制備的聚己內(nèi)酯(PCL)-成骨鮑魚腸胃腸消化物(AIGIDs)-魚膠原蛋白(Col)復(fù)合支架材料在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出較強(qiáng)的骨誘導(dǎo)能力。因此，天然聚合物壓電支架材料在骨修復(fù)和骨再生方面有廣泛的應(yīng)用前景。

4 討論與展望

壓電支架材料在骨組織工程和骨再生,特別是骨修復(fù)方面顯示了巨大潛力和優(yōu)勢(shì)。壓電支架材料產(chǎn)生的電刺激能夠引起并促進(jìn)相關(guān)的生物活性、細(xì)胞反應(yīng)和組織再生，然而其也有一定的自限性,往往需要結(jié)合適當(dāng)?shù)幕|(zhì)以得到機(jī)械性能、表面特性、生物學(xué)性能和壓電性能具佳的復(fù)合壓電支架材料。在一些需要穩(wěn)定壓電性能的支架材料中，極化處理成為關(guān)鍵步驟。極化的電場(chǎng)、溫度和時(shí)間等都是不穩(wěn)定因素，且存在極化時(shí)效性、電勢(shì)差不易掌控等問(wèn)題，壓電材料的極化處理問(wèn)題仍需進(jìn)一步探究。壓電聚合物在部分方面能夠解決上述問(wèn)題,但其支架材料的制備要求過(guò)高，往往需要復(fù)雜工藝或流程才能制備。壓電支架材料的流體力學(xué)性能仍是一個(gè)難題，還遠(yuǎn)不能達(dá)到臨床骨移植的應(yīng)用要求[55]。因此，盡管壓電支架材料表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)，但上述問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究，以便在未來(lái)制備出性能優(yōu)異的可植入壓電支架材料用于臨床治療。