妊娠期生殖道B族鏈球菌感染與母嬰結(jié)局研究現(xiàn)狀

王亞培，普翠芬

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000)

B族鏈球菌(group B streptococcus，GBS)又被稱為無乳鏈球菌，是一種存在于人體胃腸道的革蘭氏陽性鏈球菌，也是目前發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致妊娠期女性感染的重要致病菌之一，妊娠期婦女感染GBS后可引起多種不良的妊娠結(jié)局，例如胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)感染、產(chǎn)褥感染等，GBS還能引起新生兒敗血癥、新生兒腦炎、新生兒肺炎等多種并發(fā)癥，且新生兒病死率高。近年來由于GBS感染引起的嚴(yán)重的圍產(chǎn)期疾病已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，GBS感染的妊娠期女性在陰道分娩的過程中，可通過生殖道垂直傳播感染新生兒，因此早期準(zhǔn)確識(shí)別GBS感染并在產(chǎn)時(shí)給予適當(dāng)干預(yù)措施有助于減少新生兒感染率。本文通過GBS的生物學(xué)特征，感染機(jī)制，檢測(cè)方法，母嬰結(jié)局，和預(yù)防與治療等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期引起臨床醫(yī)務(wù)人員在診療過程中對(duì)GBS感染的重視。

1 GBS的生物學(xué)特質(zhì)

GBS是一種β-溶血性兼性厭氧革蘭氏陽性球菌，又被稱為無乳鏈球菌。GBS的毒力與其莢膜多糖(capsular polysaccharide，CPS)、脂磷壁酸、神經(jīng)氨酸酶等有關(guān)，其中CPS是最主要的毒力因子。GBS是腸道、泌尿道及陰道菌群組成微生物生態(tài)環(huán)境的一部分，它在健康的宿主中茁壯成長，但在與人類的共同進(jìn)化過程中并沒有失去其潛在的毒性。GBS具有高度侵入性的潛力，仍然是一種典型的致病微生物。GBS的分型方法較多，目前常用的是根據(jù)該細(xì)菌細(xì)胞壁上的特異性 S物質(zhì)進(jìn)行分類，可分為10種血清型,主要致病類型為Ⅰa、Ⅰb、Ⅲ、Ⅴ型,其中 Ⅲ型毒性最強(qiáng)。

2 GBS的感染機(jī)制

女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)特殊，陰道微生物群種類繁多，內(nèi)有多種細(xì)菌和機(jī)會(huì)致病菌寄居。正常情況下，陰道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群為乳酸桿菌，乳酸桿菌能夠分泌乳酸，使陰道處于酸性環(huán)境，可抑制其他病原體生長，維持陰道微生態(tài)環(huán)境平衡，若陰道微生態(tài)環(huán)境平衡被打破，則可能導(dǎo)致陰道感染的發(fā)生[1]。

妊娠期女性體內(nèi)雌激素和孕激素水平改變、免疫防御力下降，以及細(xì)胞內(nèi)糖原含量的增加，均可能使陰道酸性環(huán)境改變，導(dǎo)致乳酸桿菌含量下降，陰道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境菌群失調(diào)，B族溶血性鏈球菌繁殖增加。同時(shí)妊娠期各種疾病如妊娠合并肥胖癥、妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病以高齡、低齡產(chǎn)婦、多次妊娠史、既往性生活活躍、陰道炎等多種因素均可引起陰道內(nèi)環(huán)境的改變，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致B族溶血性鏈球菌繁殖增加，使B族溶血性鏈球菌成為致病菌，從而引起感染[3]。

以上各種因素導(dǎo)致的陰道內(nèi)環(huán)境改變，都會(huì)降低宮頸防御機(jī)制，此時(shí)GBS可沿陰道、宮頸上行感染，引發(fā)胎膜早破，胎兒宮內(nèi)感染等[4]。當(dāng)孕婦機(jī)體免疫力下降或病原菌基數(shù)增大、侵襲力增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致病原菌穿過胎膜進(jìn)入羊膜腔，致使羊水、胎膜、胎盤感染，引起產(chǎn)褥感染、胎兒宮內(nèi)窘迫及新生兒感染[5]。為了減少GBS感染帶來的危害，可在妊娠早期進(jìn)行GBS感染篩查，以便在妊娠早期進(jìn)行干預(yù)治療，減少不良妊娠結(jié)局及新生兒健康危害的發(fā)生[6]。

影響GBS檢出率的因素很多，如南北地理差異，采取的檢測(cè)部位和不同的檢測(cè)方法等。有研究[2-3]表明，歐美國家為5%～35%，我國為10.1%～32.4%。妊娠早期和孕晚期孕婦檢出率分別為4.67%和5.29%，且各地區(qū)致病菌株也有所不同。

3 GBS的檢測(cè)方法

目前大部分的研究中多數(shù)使用細(xì)菌培養(yǎng)法、免疫層析法、PCR法進(jìn)行檢測(cè)B族溶血性鏈球菌，但受其檢測(cè)方法不同，檢出率也各有差異。細(xì)菌培養(yǎng)法仍是目前采用較多的GBS篩查方法，相對(duì)檢測(cè)準(zhǔn)確，但耗時(shí)長，檢出結(jié)果很容易會(huì)受到外在因素的影響，且容易發(fā)生漏診情況。免疫層析法檢測(cè)比較方便簡(jiǎn)單，對(duì)于檢測(cè)人員專業(yè)技術(shù)要求低，檢測(cè)時(shí)間也較短，但其靈敏度相對(duì)不高，較適合條件有限的基層醫(yī)院使用。PCR法檢測(cè)過程迅速,靈敏性好,但成本較高,且方法復(fù)雜，僅適用于醫(yī)療衛(wèi)生條件好的醫(yī)院[7-9]。GBS檢測(cè)時(shí)間目前大多在妊娠晚期(35～37周)進(jìn)行，檢測(cè)部位通常為采集陰道中下1/3、直腸下段、肛門、宮頸等部位。

4 GBS感染的母嬰結(jié)局

4.1 GBS感染對(duì)妊娠結(jié)局的影響 孕期GBS 病原菌通過陰道上行感染進(jìn)入子宮腔內(nèi)并侵入到妊娠組織、羊膜腔內(nèi)或者可直接與胎盤胎兒面進(jìn)行接觸，最終導(dǎo)致發(fā)生絨毛膜-羊膜炎或胎盤炎癥，若發(fā)生絨毛膜-羊膜炎后，炎癥因子可導(dǎo)致胎盤中供給胎兒營養(yǎng)的血管阻力增大，胎盤的血流灌注量不足，進(jìn)而引起胎兒發(fā)生宮內(nèi)的缺血缺氧、生長受限等不良后果，甚至可能造成孕婦發(fā)生胎膜早破，引發(fā)早產(chǎn)、死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。盡管在妊娠期間若發(fā)現(xiàn)孕婦生殖道存在GBS感染，在產(chǎn)時(shí)適時(shí)予以抗生素預(yù)防治療后可降低早發(fā)性新生兒感染的發(fā)生率，但這些措施并不能預(yù)防早產(chǎn)、死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[15]。胎膜的完整是確保羊膜腔處于密閉狀態(tài)，免受細(xì)菌、病毒等侵襲胎兒的重要屏障之一,GBS感染可發(fā)生于妊娠期胎膜早破前的任意時(shí)間內(nèi),是胎膜早破的重要發(fā)生機(jī)制之一,而胎膜早破后又可再次誘發(fā)各種病原體經(jīng)陰道上行感染胎兒,二者互為因果關(guān)系,對(duì)妊娠期母嬰結(jié)局極為不利[16]。

GBS發(fā)生逆行性感染胎膜后會(huì)生成部分蛋白水解酶，誘發(fā)被感染部位的炎癥性細(xì)胞和免疫性細(xì)胞等發(fā)生增殖浸潤，二者的協(xié)同作用可以破壞胎膜的正常組織結(jié)構(gòu)，降低胎膜局部的張力，而造成胎膜早破。胎膜早破后會(huì)刺激PLA2、PG及炎癥細(xì)胞因子的釋放，這些炎癥因子作用于子宮后可引起子宮發(fā)生強(qiáng)烈收縮導(dǎo)致晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)[17-18]。發(fā)生胎膜早破后，羊膜腔與外界相通，不僅能導(dǎo)致外界各種致病菌進(jìn)入宮腔，增加宮內(nèi)胎兒感染發(fā)生的概率，宮內(nèi)感染導(dǎo)致羊水污染，在分娩時(shí)若胎兒吸入被污染的羊水進(jìn)入胎肺，不僅會(huì)造成新生兒吸入性肺炎，甚至造成新生兒敗血癥。生殖道的GBS發(fā)生逆行性感染胎盤，導(dǎo)致絨毛膜的炎性改變和部分胎盤功能減退，會(huì)影響胎兒在宮腔內(nèi)的正常生長發(fā)育，增加低出生體重兒的發(fā)生率[19]。

4.2 GBS感染對(duì)新生兒的影響 新生兒可在宮內(nèi)或陰道分娩過程中發(fā)生GBS感染，引起嚴(yán)重的新生兒感染性疾病，如新生兒敗血癥、新生兒肺炎、腦膜炎等。新生兒GBS敗血癥分為早發(fā)性和遲發(fā)性，早發(fā)性發(fā)生在出生后7 d內(nèi)，遲發(fā)性通常發(fā)生在出生后8～90 d內(nèi)。另外，有研究[23]表明，GBS感染引起的胎膜早破會(huì)引起胎兒宮腔內(nèi)缺氧、酸中毒、出生后窒息等，導(dǎo)致新生兒缺血缺氧性腦病，遠(yuǎn)期甚至可能會(huì)引起嬰兒腦損傷或腦癱。

5 GBS的預(yù)防與治療

5.1 GBS感染檢測(cè)的“經(jīng)典五項(xiàng)” GBS感染檢測(cè)的預(yù)防方法是關(guān)于GBS感染導(dǎo)致的新生兒敗血癥的相關(guān)高危因素，目前在全球范圍內(nèi)得到認(rèn)可的仍然是在北美舉行的首次監(jiān)測(cè)研究中確定的“經(jīng)典五項(xiàng)”：①在懷孕期間任何時(shí)候的GBS菌尿都可能表明GBS陰道大量定植。②絨毛膜羊膜炎、分娩時(shí)母體發(fā)熱(絨毛膜羊膜炎的標(biāo)志)。③分娩前超過18 h的胎膜破裂可能是嬰兒分娩前長期暴露于GBS的信號(hào)。④早產(chǎn)和孕37周前分娩與母體抗體轉(zhuǎn)移不完全有關(guān)，導(dǎo)致與母體GBS定殖株同源的抗莢膜抗體水平低。⑤既往患有侵襲性GBS的兄弟姐妹可能表明母親體內(nèi)特異性GBS抗體水平較低，這是一個(gè)可能在后續(xù)妊娠中持續(xù)存在的風(fēng)險(xiǎn)因素[21]。

但在大多數(shù)GBS感染中，母親并沒有表現(xiàn)出幾個(gè)經(jīng)典的高危因素，新生兒卻發(fā)生了嚴(yán)重的感染性疾病。其他相關(guān)的高危因素，如產(chǎn)科的手術(shù)、孕期內(nèi)多次陰道內(nèi)診等也被部分研究證實(shí)可導(dǎo)致GBS感染。

5.2 GBS感染預(yù)防治療 預(yù)防性抗生素用藥的目的主要是降低母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)，減少胎兒發(fā)生GBS感染率，降低不良孕產(chǎn)結(jié)局，減少新生兒敗血癥、新生兒肺炎及新生兒腦膜炎等感染性疾病的發(fā)生率，美國疾病控制和預(yù)防中心曾推薦將青霉素 G 作為圍產(chǎn)期孕婦GBS感染的首選藥物,若對(duì)青霉素過敏者可選用紅霉素或克林霉素進(jìn)行治療,但不推薦使用四環(huán)素或者萬古霉素。四環(huán)素會(huì)引起胎兒牙齒變色并影響骨骼的發(fā)育,萬古霉素則會(huì)增加新生兒發(fā)生腎損傷、聽力缺陷的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

美國疾病控制和預(yù)防中心曾制定一項(xiàng)方案：①對(duì)既往妊娠過程中有新生兒GBS感染病史的女性或當(dāng)前的妊娠中發(fā)現(xiàn)的GBS細(xì)菌尿的患者實(shí)施產(chǎn)期抗生素預(yù)防。②對(duì)于沒有這些預(yù)先規(guī)定條件的妊娠期女性，在妊娠35～37周時(shí)可使用直腸及陰道拭子聯(lián)合培養(yǎng)對(duì)GBS高發(fā)地區(qū)進(jìn)行普遍篩查，以確定需實(shí)施產(chǎn)期抗生素預(yù)防。③對(duì)于那些未接受篩查或GBS定植結(jié)果未知的患者，實(shí)施產(chǎn)期抗生素預(yù)防應(yīng)基于產(chǎn)前的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括早產(chǎn)、胎膜破裂超過18h和產(chǎn)前發(fā)妊娠晚期GBS感染治療[10]。

加拿大、澳大利亞和新西蘭等一些國家的指南明確建議，如果胎膜早破已經(jīng)持續(xù)時(shí)間超過18 h，并且在整個(gè)妊娠期間GBS狀態(tài)未知，則可以給予適時(shí)使用預(yù)防性抗生素。不僅可以減少新生兒敗血癥的發(fā)生，而且母體發(fā)生絨毛膜羊膜炎和子宮內(nèi)膜炎也顯著減少[20]。

在孕婦分娩階段適時(shí)的使用抗生素進(jìn)行預(yù)防治療，可顯著降低GBS感染的母嬰傳播，但近年來由于國內(nèi)抗生素使用率逐年升高，GBS的耐藥性也在隨之逐漸增加，有研究[12]表明，大部分B族溶血性鏈球菌對(duì)青霉素較為敏感，目前臨床上GBS感染青霉素仍然為首選藥物，GBS感染患者在臨產(chǎn)開始時(shí)給予首劑480萬單位的青霉素靜脈滴注，隨后再給予240萬單位每4小時(shí)一次靜脈滴注直至分娩。若青霉素過敏的患者，大部分情況下可根據(jù)其藥敏結(jié)果選用敏感而又對(duì)胎兒影響小的藥物，如頭孢類，若頭孢過敏的患者，則可選用克林霉素[13]。

抗生素是在分娩時(shí)進(jìn)行的預(yù)防性治療措施，無法防止發(fā)生死產(chǎn)、早產(chǎn)和因GBS感染而導(dǎo)致的流產(chǎn)。如果考慮已發(fā)生宮內(nèi)感染，則應(yīng)及時(shí)更換為更加廣譜的抗生素。另外，擇期剖宮產(chǎn)發(fā)生胎膜早破或臨產(chǎn)時(shí)，需改為急診剖宮產(chǎn)時(shí)，若產(chǎn)前篩查GBS 陽性的患者，抗生素選擇應(yīng)同時(shí)考慮GBS感染和手術(shù)，選用更加廣譜的抗生素[14]。另外，目前也有部分研究表明患者口服益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，也可以減少腸道內(nèi)GBS的定植率。由于遲發(fā)性的GBS敗血癥是橫向傳播的，因而抗生素?zé)o法預(yù)防。

6 展望

國外有研究[24]表明,女性在妊娠前或妊娠期間接種疫苗可能是最有效、最可持續(xù)和最具成本效益的預(yù)防方法，并且可以避免了篩查和抗生素使用的缺點(diǎn)。然而，雖然現(xiàn)在孕婦可以更多地接觸產(chǎn)前護(hù)理保健系統(tǒng)，孕產(chǎn)婦接種疫苗比青少年接種疫苗依從性更高，但是由于害怕增加新生兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施孕婦注射疫苗仍然是令人擔(dān)憂的問題。所以，目前最可行的方法是在妊娠前接種疫苗。青少年可能是最合適的目標(biāo)群體。

新一代疫苗正在研發(fā)中，雖然還沒有已獲得許可的疫苗上市，但GBS疫苗的研究已經(jīng)產(chǎn)生了值得期待的結(jié)果，因此，能夠有效預(yù)防新生兒和成人GBS感染的疫苗或許正在進(jìn)行。

綜上所述，GBS感染對(duì)母嬰存在著嚴(yán)重的健康威脅，孕期進(jìn)行GBS篩查是至關(guān)重要，若可以及時(shí)給予預(yù)防性抗生素進(jìn)行干預(yù)，也可減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率，目前GBS感染的研究仍存在一定的短板之處，對(duì)于醫(yī)務(wù)人員臨床工作中的診療工作的指導(dǎo)仍是有限的，GBS疫苗的研究進(jìn)展仍是目前我們要面臨的難題和挑戰(zhàn)。