妊娠期特異性肝病的研究進展

賀伊 孫健

妊娠期特異性肝病包括妊娠劇吐(HG)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征(ICP)、子癇相關(guān)的肝功能異常，溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征(HELLP)，肝梗塞和肝破裂，妊娠期急性脂肪肝(AFLP)。發(fā)病率約為3%[1]，因引發(fā)孕產(chǎn)婦及新生兒中極高的死亡率而引起廣泛重視。

妊娠期肝病需與初發(fā)的慢性肝病(如原發(fā)性膽管炎)，以及妊娠期間出現(xiàn)的急性肝病(如急性丙型肝炎)相鑒別。妊娠期也會出現(xiàn)一系列與肝病類似的生理性變化，如高雌激素狀態(tài)下可出現(xiàn)蜘蛛痣及肝掌。血流動力學(xué)變化可導(dǎo)致或加重門脈高壓，因為血液稀釋和堿性磷酸酶升高，白蛋白在孕期前3個月逐漸下降。妊娠晚期餐后總血清膽汁酸濃度增加[2]。妊娠期間血液呈高凝狀態(tài)，特異性凝血因子和纖維蛋白原增加，但凝血酶原時間和部分凝血活酶時間保持正常。當(dāng)AST、ALT、總膽紅素和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)水平升高時，需要警惕新發(fā)肝臟疾病并全面評估肝功能?？焖倥R床評估對于區(qū)分妊娠特異性肝病和非妊娠相關(guān)的肝功能障礙至關(guān)重要，以確保及時、適當(dāng)?shù)呐R床管理并降低孕婦及其胎兒的風(fēng)險。

一、妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum，HG)

HG被定義為在妊娠22周前出現(xiàn)的持續(xù)性嚴重嘔吐，會導(dǎo)致脫水和體質(zhì)量下降。對飲食調(diào)整或止吐藥治療無效，其發(fā)生率約為0.3%～3.6%[3]。50%的孕婦在妊娠早期會出現(xiàn)輕微的暫時性的惡心和嘔吐。HG是多因素疾病，患者常合并感染幽門螺桿菌，以及其他相關(guān)疾病，包括葡萄胎妊娠、多胎妊娠、腎上腺功能減退、甲狀腺功能亢進、腦惡性腫瘤和胃腸道阻塞等。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，GDF15及其受體GFRAL基因變異可能致病相關(guān)，動物模型表現(xiàn)出食欲不振和味覺厭惡等癥狀[4]。

HG常出現(xiàn)在妊娠6～8周，嚴重的可以持續(xù)整個孕期。大約50%的HG患者會由于饑餓出現(xiàn)可逆的血清轉(zhuǎn)氨酶升高。肝功能損害通常較輕，ALT平均升高至50 U/L，少數(shù)伴有黃疸[5]。HG導(dǎo)致的嚴重并發(fā)癥包括血栓、Wernicke’s 腦病(由于VB1缺乏)、胃腸道出血和電解質(zhì)異常，如低鈉血癥或低鉀血癥，都可能導(dǎo)致致命的心律失常。嚴重HG會導(dǎo)致自殺傾向[6]，7%的患病女性選擇終止妊娠。胎兒生長受限率是否隨之升高還尚有爭議。有的研究發(fā)現(xiàn)，HG患者子女出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育遲緩和自閉癥譜系障礙的風(fēng)險增加[7]。

國外指南中關(guān)于HG治療的建議大體一致[8]。生姜、維生素B6和穴位按摩對抑制輕度妊娠期惡心和嘔吐有一定作用。國外指南建議最初使用抗組胺藥和吩噻嗪治療，無法口服止吐藥時可以靜脈給藥。美國指南推薦多西拉敏與維生素B6聯(lián)合使用。如果對一線藥物有不良反應(yīng)，則可以添加如丙氯拉嗪、甲氧氯普胺和昂丹司瓊等其他藥物[9]，所有這些藥物都具有良好的妊娠安全數(shù)據(jù)。同時應(yīng)警惕甲氧氯普胺可能引起的錐體外系不良反應(yīng)，如果發(fā)生應(yīng)立即停藥。對于無法維持水分攝入或體質(zhì)量的難治性HG，需要住院治療使用皮質(zhì)類固醇。所有長期嘔吐入院的患者均應(yīng)補充硫胺素(維生素B1)。建議選擇生理鹽水補液，并補充氯化鉀，以解決電解質(zhì)失衡，緩慢糾正低鈉血癥，以避免腦橋中央髓鞘溶解。若存在VB1缺乏癥，使用葡萄糖補液可能會誘發(fā)Wernicke腦病。如果有胃食管反流癥狀，可以使用質(zhì)子泵抑制劑。所有措施均無效時可能需要應(yīng)用腸內(nèi)喂養(yǎng)，同時應(yīng)關(guān)注自殺意念的高發(fā)生率，必要時轉(zhuǎn)診尋求心理健康支持。

二、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)

ICP 是最常見的妊娠期肝病，發(fā)病率約為4%[1]。更常見于多胎妊娠以及接受體外受精(IVF)治療的患者。ICP病因復(fù)雜，包括遺傳、激素和環(huán)境等因素。隨著妊娠過程，生殖激素及其代謝物濃度升高會導(dǎo)致血清膽汁酸升高，并且在遺傳易感的女性中導(dǎo)致膽汁淤積。一些既往患有膽汁淤積性肝病的婦女在妊娠期會導(dǎo)致瘙癢加重。一項研究發(fā)現(xiàn)，存在相關(guān)性原發(fā)性硬化性膽管炎或原發(fā)性膽汁性膽管炎女性自發(fā)性早產(chǎn)與母體生化異常有關(guān)[10]。肝硬化或肝移植后的女性妊娠期更常出現(xiàn)膽汁淤積[11]。

ICP患者通常在妊娠32～34周出現(xiàn)瘙癢等癥狀，也會出現(xiàn)在妊娠早期。瘙癢最常發(fā)生在手掌和腳底，及全身任何部位，無皮疹。其他癥狀包括黃疸或脂肪瀉。血檢驗提示血清膽汁酸濃度升高，可確診ICP。美國肝臟研究協(xié)會指南建議ICP的血清膽汁酸濃度診斷為>10 mmol/L[8]，有研究表明，妊娠期餐后血清膽汁酸濃度會升高，非空腹診斷閾值可提高到19 mmol/L[2]。肝轉(zhuǎn)氨酶水平可升高10～20倍，同時伴膽紅素升高。有些患有隱匿肝病的患者會在妊娠期出現(xiàn)以ICP為特征的肝病表現(xiàn)。應(yīng)進行血檢驗和影像學(xué)檢查以確定該患者是否患有原發(fā)性膽汁性膽管炎、硬化性膽管炎、膽結(jié)石或丙型肝炎。并在產(chǎn)后3個月內(nèi)隨訪癥狀是否消失、生化和血清膽汁酸濃度是否恢復(fù)正常。

ICP 可能并發(fā)不良妊娠結(jié)局，包括胎兒宮內(nèi)死亡、早產(chǎn)、羊水糞染等。對5 269例患者的薈萃研究表明，血清膽汁酸濃度>40 mmol/L，自發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險增加，膽汁酸濃度>100 mmol/L時，死產(chǎn)風(fēng)險增加[12]。ICP相關(guān)宮內(nèi)死亡的機制尚不清楚，可能是繼發(fā)于胎盤血管收縮的胎兒缺氧導(dǎo)致ICP胎兒死亡，有證據(jù)表明膽汁酸濃度升高會導(dǎo)致心律失常及自發(fā)性早產(chǎn)[13]。

ICP的治療原則包括抑制瘙癢、糾正高膽汁酸水平、肝功能異常以及改善妊娠結(jié)局。熊去氧膽酸(UDCA)是最常用于治療ICP的藥物[14]。UDCA可降低 AST/ALT[14]，并減少ICP女性血清中升高的原生膽汁酸，輕度改善瘙癢癥狀。目前缺乏UDCA降低胎兒出生風(fēng)險的數(shù)據(jù)[8]。但一項包含來自6974例ICP患病孕婦的薈萃分析表明，UDCA治療可減少自發(fā)早產(chǎn)[15]。利福平與UDCA聯(lián)合治療可以緩解瘙癢并降低血清膽汁酸濃度。使用s-腺苷蛋氨酸、消膽胺和活性炭可改善瘙癢或血清膽汁酸水平[16]，但并無證據(jù)證明可以減少圍生兒不良結(jié)局。局部涂抹潤膚露可以舒緩瘙癢皮膚。所有治療方案無效的嚴重病例可以選擇血漿置換，在部分改善生化紊亂的同時改善嚴重瘙癢[17]。

ICP患病女性在下次妊娠中有70%的復(fù)發(fā)率[3]。對于既往早發(fā)性ICP且血清膽汁酸濃度≥40 mmol/L的女性，20%可能攜帶ABCB11/ABCB4的致病性突變[18]。既往有ICP病史的女性患者及其親屬出現(xiàn)膽結(jié)石、胰腺炎、膽管炎以及肝癌、膽管癌的風(fēng)險增加[19]。因此建議對重度、早發(fā)性ICP或有肝膽疾病家族史的患者提供基因咨詢，指導(dǎo)其未來健康和妊娠管理。如果需要輔助受孕，選擇最佳治療方案以最大程度地降低激素誘導(dǎo)的膽汁淤積的風(fēng)險。同時建議避免多胎妊娠以降低膽汁淤積的風(fēng)險。

三、先兆子癇/HELLP(Preeclampsia/HELLP)

妊娠期高血壓病是全世界孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期死亡的主要原因，先兆子癇/子癇在妊娠期并發(fā)癥中約占2%～8%[20]，在嚴重孕產(chǎn)婦并發(fā)癥中占25%。HELLP綜合征是由血小板減少、肝酶升高和溶血為表現(xiàn)的綜合征。發(fā)病率約為0.2%～0.6%，10%～20%的先兆子癇患者會發(fā)展為HELLP。25%的HELLP發(fā)生在產(chǎn)后48 h內(nèi)。

先兆子癇病理生理的核心是胎盤，淺層滋養(yǎng)層侵入影響螺旋動脈的重塑，導(dǎo)致子宮胎盤血流量減少和胎盤氧化應(yīng)激增加，隨著胎盤娩出癥狀逐漸消退。在HELLP中，肝酶升高反映了溶血過程以及與微血栓相關(guān)的缺血性肝損傷。在肝臟內(nèi)導(dǎo)致的缺血性損傷會引發(fā)促炎調(diào)控因子的釋放、肝細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和更強的肝細胞損傷[21]。

HELLP綜合征的特征是溶血性貧血，肝酶升高和血小板降低，當(dāng)只有1或2個表現(xiàn)存在時，稱為不完全 HELLP綜合征。臨床常見癥狀是嚴重頭痛、視覺模糊、上腹或右上腹疼痛、惡心和嘔吐、面部或手腳突然腫脹。HELLP表現(xiàn)也可能不典型，20%的患者血壓正常，15%的患者無蛋白尿。6%～32%的HELLP患者會發(fā)生顯性彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[22]。對于妊娠高血壓和血清轉(zhuǎn)氨酶水平異常的女性，進一步檢查有助于鑒別先兆子癇/HELLP與AFLP和非妊娠相關(guān)肝臟疾病。

先兆子癇患者ALT的中位水平為200 U/L[23]，嚴重可達>1 000～5 000 U/L，特別是在合并肝梗塞時。其他癥狀包括乳酸脫氫酶升高(肝臟和紅細胞來源)、尿酸升高和間接高膽紅素血癥(與溶血有關(guān))。更嚴重的病例出現(xiàn)凝血酶原時間增加和DIC。右上腹疼痛或肝酶急性升高應(yīng)考慮肝梗塞及血腫。磁共振成像可以用以評估嚴重程度[8]。

孕產(chǎn)婦風(fēng)險與先兆子癇的嚴重程度相關(guān)，HELLP孕產(chǎn)婦死亡率為2%～10%，圍產(chǎn)期死亡率為0%～15%。HELLP綜合征的直接并發(fā)癥是胎盤早剝、DIC和急性腎功能衰竭。胎盤早剝時DIC發(fā)生率顯著升高[22]。早于37周若有嚴重先兆子癇、疑似急性胎盤早剝等產(chǎn)婦并發(fā)癥或胎兒窘迫等征兆，應(yīng)盡早終止妊娠。

建議高危孕婦從孕12周開始預(yù)防性使用阿司匹林[24]。美國婦產(chǎn)科學(xué)院和RCOG建議先兆子癇高風(fēng)險孕婦(既往先兆子癇、多胎妊娠、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病、糖尿病和慢性高血壓)從低劑量(81 mg/d)開始使用，從孕16周前一直持續(xù)到分娩。有1種以上中度危險因素的孕婦也應(yīng)接受低劑量預(yù)防性阿司匹林治療。

復(fù)發(fā)性先兆子癇發(fā)生率為12%～65%[25]。復(fù)發(fā)風(fēng)險受高血壓、肥胖或腎臟疾病等慢性疾病的影響。先兆子癇孕產(chǎn)婦終生患心血管疾病的風(fēng)險增加1.5～3倍，卒中風(fēng)險增加2～3倍，需長期管理預(yù)防長期并發(fā)癥，預(yù)防下次妊娠的復(fù)發(fā)性先兆子癇[25]，產(chǎn)后需要管理肝功能恢復(fù)正常水平。

四、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)

目前認為AFLP的發(fā)病率從1/1 000～1/35 000例妊娠不等[26]。大多數(shù)出現(xiàn)在妊娠晚期，5%～25%的病例在產(chǎn)后確診[27]。與AFLP密切相關(guān)的母體因素有首次妊娠、多胎妊娠、男性胎兒和低體質(zhì)量指數(shù)[27]。臨床表現(xiàn)有些僅是輕度生化異常，有的是以快速進展性肝功能衰竭伴多器官衰竭為特征的重度表現(xiàn)。

AFLP的發(fā)病機制尚不清楚，部分病例中出現(xiàn)了脂肪酸氧化功能障礙。目前研究發(fā)現(xiàn)，可能與AFLP致病相關(guān)的有LCHAD和其他脂肪酸氧化基因突變。LCHAD是一種常染色體隱性遺傳病，晚期妊娠的血漿甘油三酯和游離脂肪酸濃度急劇升高[28]。

Swansea標(biāo)準(zhǔn)目前普遍作為AFLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)患有AFLP的女性至少符合6條標(biāo)準(zhǔn)[29]，但仍需注意與其他急性肝功能衰竭相鑒別。除了黃疸之外，最常見的是惡心和嘔吐、腹痛和其他的癥狀如多尿和煩渴，發(fā)生的原因可能是繼發(fā)于肝臟對胎盤血管加壓酶降解功能受損。AFLP的并發(fā)癥包括急性肝衰竭的各種常見并發(fā)癥，如肝性腦病、急性腎損傷、肺水腫、胃腸道出血和腹水。AFLP女性與非患病女性相比，產(chǎn)后出血更常見[27]。

AFLP患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常低于500 U/L，很少升高>1000 U/L，除非出現(xiàn)肝梗塞或肝破裂[1]。AFLP偶爾會出現(xiàn)低血糖，是可用于與先兆子癇/HELLP綜合征鑒別的特異性表現(xiàn)。AFLP中的低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率遠高于HELLP[30]。HELLP和AFLP均可出現(xiàn)高尿酸血癥，但AFLP患者的變化幅度更大。AFLP常出現(xiàn)腎功能損害，因此需要完善代謝性酸中毒的檢查?？蛇M一步完善腹部影像學(xué)檢查、以排除其他肝臟疾病。肝組織活檢不適用于診斷，但對產(chǎn)后肝臟功能未能恢復(fù)正常的患者有一定的診斷意義。

AFLP是產(chǎn)科急癥，孕產(chǎn)婦和胎兒死亡率與嚴重程度呈正相關(guān)，其治療原則是立即結(jié)束分娩。分娩方式目前沒有共識，大多數(shù)選擇立即剖宮產(chǎn)。AFLP病死率高，可能迅速發(fā)展為肝功能衰竭，表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙和肝性腦病。臨床上需要積極處理肝功能衰竭的并發(fā)癥，包括腦水腫、凝血障礙、低血糖和腎功能衰竭。N-乙酰半胱氨酸雖然推薦用于多種病因的急性肝衰竭患者[31]，但缺少在AFLP患者中的研究。所有急性肝衰竭患者都應(yīng)考慮肝移植治療。血漿交換和白蛋白透析裝置、連續(xù)腎臟替代治療等可用于分娩后AFLP患者支持治療[32]。其預(yù)后與多器官衰竭狀態(tài)相關(guān)。患者通常在分娩后第3～4天可達臨床康復(fù)，生化指標(biāo)異?？赡艹掷m(xù)到5～7 d甚至更長時間(AST/ALT、血小板、凝血酶原時間、膽紅素)[26]。

AFLP患者分娩的新生兒應(yīng)接受脂肪酸氧化疾病的分子檢測。對于具有基因致病性突變的孕產(chǎn)婦應(yīng)對其發(fā)生嚴重肝臟疾病的風(fēng)險進行適時的遺傳咨詢。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，既往AFLP不會對孕產(chǎn)婦造成嚴重的遠期后果。肝功能未能恢復(fù)到正常的產(chǎn)后水平的女性應(yīng)評估其慢性肝病的患病風(fēng)險。

五、展望

妊娠相關(guān)特異性肝臟疾病并不多見，但是亟需盡早發(fā)現(xiàn)、盡早診斷并得到成功的臨床干預(yù)措施。對于妊娠相關(guān)特異性肝病未來的研究需求包括：(1)妊娠劇吐需進一步確定潛在病因，設(shè)計個性化管理策略，探究營養(yǎng)缺乏對母嬰結(jié)局的影響，評估藥物治療對母嬰的長期安全性，同時加強心理支持；(2)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥有待研究改善妊娠結(jié)局和母體瘙癢的新療法，使用基因檢測來識別未來有肝膽疾病風(fēng)險的女性(和親屬)并對其進行長期健康管理；(3)先兆子癇/HELLP在改進現(xiàn)有的生物預(yù)測標(biāo)志的同時，加強血栓并發(fā)癥的管理；(4)妊娠期急性脂肪肝患者非酒精性脂肪肝的發(fā)生率，除脂肪酸氧化以外其他可能的致病性基因突變，早期識別高危妊娠，盡量減少母嬰并發(fā)癥。需要具有更高敏感性和特異性的 AFLP新標(biāo)準(zhǔn)，以改善預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。