不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的列線圖模型構(gòu)建

陳麗娟，屈鵬飛，鄔晉芳，解晉琳，李娜，施文浩*，師娟子*

(1.西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710003)

世界衛(wèi)生組織(WHO)將不孕癥定義為有規(guī)律性生活、未采取任何避孕措施且至少1年仍未受孕[1]。通過(guò)一系列檢查，大多數(shù)不孕癥夫婦可以找到具體不孕原因，如排卵障礙、盆腔輸卵管因素或男方因素。但有少數(shù)患者經(jīng)過(guò)不孕癥常規(guī)檢查后未發(fā)現(xiàn)明確的不孕原因，此類患者被稱為不明原因不孕[2]。不明原因不孕占不孕癥病因的10%～30%[3-4]。部分不明原因不孕患者可以通過(guò)期待治療、促排卵治療或?qū)m腔內(nèi)人工授精來(lái)解決生育問(wèn)題，但仍有部分患者只能借助試管嬰兒實(shí)現(xiàn)妊娠。對(duì)于不明原因不孕的患者，體外受精(IVF)已被證實(shí)是縮短實(shí)現(xiàn)妊娠時(shí)間的有效治療方法[5]，但I(xiàn)VF的成功率并不是100%，因此，非常有必要讓不孕癥夫婦充分了解其通過(guò)IVF助孕抱嬰回家的概率。

在腫瘤領(lǐng)域，目前已經(jīng)使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法為腫瘤患者選擇最佳的延長(zhǎng)生存時(shí)間的管理方案[6]。在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也有一些預(yù)測(cè)IVF成功率的模型，但它們的研究對(duì)象是排卵障礙患者[7]、男性不育患者[8]或多周期患者[9]等，而且關(guān)注的妊娠結(jié)局是持續(xù)妊娠率[10]、活產(chǎn)率[11-12]或多胎率[13]。目前關(guān)于不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的預(yù)測(cè)模型非常少，本研究旨在開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證基于真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)的列線圖，以預(yù)測(cè)不明原因不孕患者的累積活產(chǎn)率。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月至2018年12月于西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心第1次接受IVF助孕的不明原因不孕患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合不明原因不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即精液分析、子宮輸卵管通暢度、排卵功能3項(xiàng)評(píng)估篩查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)[3]。其中，子宮輸卵管通暢度檢查是根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)《不明原因不孕癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》的建議，采用子宮輸卵管造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)供、受卵周期；(2)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)周期；(3)隨訪期間沒(méi)有活產(chǎn)但仍有剩余冷凍胚胎；(4)失訪；(5)因個(gè)人原因終止妊娠。

最終納入4 804例患者，并隨機(jī)分為兩組，70%的患者(3 405例)為建模組，30%的患者(1 399例)為驗(yàn)證組。本研究經(jīng)西北婦女兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2018002)。

二、研究方法

1.卵巢刺激方案：根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)和基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)制定個(gè)體化卵巢刺激方案，如早卵泡期長(zhǎng)方案、黃體期長(zhǎng)方案、拮抗劑方案等。當(dāng)平均直徑≥17 mm的卵泡占到平均直徑≥14 mm卵泡數(shù)量的60%以上時(shí)使用HCG扳機(jī)，常用的是HCG(珠海麗珠制藥)5 000～10 000 U或重組HCG(艾澤，默克，德國(guó))250 μg，注射后36 h陰道B超引導(dǎo)下取卵[14-15]。

2.相關(guān)因素：所有收集的回顧性數(shù)據(jù)均來(lái)自電子病歷系統(tǒng)(武漢互創(chuàng)，9.2.5.8版)。本研究收集的用于相關(guān)因素分析的指標(biāo)包括母親年齡、BMI、既往孕產(chǎn)次、不孕年限、不孕類型、AFC、bFSH。

3.結(jié)局指標(biāo)[16]：本研究的主要結(jié)局指標(biāo)是累積活產(chǎn)率。累積活產(chǎn)是指在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)每位患者所有新鮮胚胎移植和所有冷凍胚胎移植后獲得的活產(chǎn)。累積活產(chǎn)率=獲得活產(chǎn)的患者數(shù)/進(jìn)入刺激周期的患者數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件和R 3.4.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類變量應(yīng)用百分比(%)表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。在建模組中，應(yīng)用單因素分析及多因素Logistic回歸分析，確定與累積活產(chǎn)率相關(guān)的因素，相關(guān)性用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)表示。采用受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度，采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料比較

本研究共有4 804例不明原因不孕患者的臨床資料被用于構(gòu)建最終預(yù)測(cè)模型，其中建模組3 405例，驗(yàn)證組1 399例。兩組患者的一般情況、不孕年限、不孕類型及總累積活產(chǎn)率均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 各項(xiàng)一般資料在兩組中的分布[n(%)]

二、列線圖的建立

累積活產(chǎn)率潛在相關(guān)因素的單因素分析詳見(jiàn)表2。建模組單因素分析顯示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)因素是女性年齡、BMI、孕次、產(chǎn)次、不孕年限、不孕類型、AFC、bFSH(P<0.05)。

表2 建模組累積活產(chǎn)率預(yù)測(cè)因素的單因素分析[n(%)]

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入預(yù)測(cè)累積活產(chǎn)率的多因素Logistic回歸分析中，多因素回歸模型顯示，累積活產(chǎn)率隨著年齡增長(zhǎng)、BMI及bFSH升高有降低的趨勢(shì)，而隨著AFC的增加有升高趨勢(shì)(表3)。

表3 建模組累積活產(chǎn)率預(yù)測(cè)因素的多因素Logistic回歸分析

基于多因素Logistic回歸分析，女性年齡、BMI、AFC和bFSH是累積活產(chǎn)率獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，遂建立累積活產(chǎn)率的個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型(圖1)，其應(yīng)用如下：基于列線圖，得到每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)之和記為總分，總分對(duì)應(yīng)的即為預(yù)測(cè)的累積活產(chǎn)率。

圖1 預(yù)測(cè)累積活產(chǎn)率的列線圖

三、列線圖的驗(yàn)證

為驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型，本研究繪制了建模組和驗(yàn)證組預(yù)測(cè)概率的ROC，并計(jì)算AUC。建模組和驗(yàn)證組的AUC值分別是0.639[95%CI(0.620，0.658)]、0.644[95%CI(0.615，0.673)](表4、圖2)；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2值為9.732(P=0.284)(圖3)。

表4 建模組和驗(yàn)證組列線圖及Logistic回歸模型變量的AUC

圖2 建模組和驗(yàn)證組的ROC曲線

圖3 校準(zhǔn)圖

討 論

生育力預(yù)測(cè)模型已成為近年來(lái)生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但目前關(guān)于不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的預(yù)測(cè)模型非常少。本研究建立了一個(gè)關(guān)于不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的預(yù)測(cè)模型，基于該模型，我們可以個(gè)體化地預(yù)測(cè)患者經(jīng)歷1次IVF取卵周期后實(shí)現(xiàn)累積活產(chǎn)的概率。本研究是基于4 804例接受IVF助孕的不明原因不孕患者的回顧性隊(duì)列研究，是目前國(guó)內(nèi)關(guān)于不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的較大樣本研究。本研究顯示，不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素是女性年齡、BMI、AFC和bFSH。

女性年齡是影響不明原因不孕患者妊娠結(jié)局的最重要因素。同時(shí)，女性年齡也是預(yù)測(cè)累積活產(chǎn)率的最重要指標(biāo)[17]。女性生育能力從32歲開(kāi)始逐漸下降，37歲以后下降速度加快[18-19]。本研究顯示，女性年齡與累積活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)，年齡越大，實(shí)現(xiàn)累積活產(chǎn)的概率越低[(30～<35)歲vs.(25～<30)歲：OR=0.89，95%CI(0.76，1.05)；(35～<40)歲vs.(25～<30)歲：OR=0.59，95%CI(0.46，0.76)；≥40歲vs.(25～<30)歲：OR=0.17，95%CI(0.09，0.30)]。因此，對(duì)于不明原因不孕患者，應(yīng)根據(jù)女性年齡及其他指標(biāo)等制定個(gè)體化治療方案。

女性BMI也是影響妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)之一[20]。大量研究表明，BMI過(guò)高或過(guò)低均與IVF妊娠率下降有關(guān)[21]。本研究中，BMI與不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率之間的關(guān)系與本團(tuán)隊(duì)既往的研究一致。本研究團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)，與正常體重和超重女性相比，偏瘦女性累積活產(chǎn)率升高，超重女性累積活產(chǎn)率下降；BMI為18.5 kg/m2時(shí)，累積活產(chǎn)率最高[22]。

卵巢儲(chǔ)備功能是人類生育潛能的主要影響因素。理想的卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)應(yīng)該易于測(cè)量、微創(chuàng)、便宜且具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。bFSH是目前研究最多且最常使用的反映女性卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。AFC與剩余原始卵泡數(shù)量成正比，也是反映卵巢儲(chǔ)備功能和妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)[24]。bFSH升高與AFC減少有關(guān)。本研究顯示，不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率與bFSH呈負(fù)相關(guān)，與AFC呈正相關(guān)，該結(jié)果與既往研究[25]相似。

本研究采用的不明原因不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)是精液分析、子宮輸卵管通暢度、排卵功能3項(xiàng)評(píng)估篩查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)[3]。其中，本中心的輸卵管通暢性檢查采用的是子宮輸卵管造影檢查。造影檢查提示雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕癥患者在進(jìn)行腹腔鏡檢查時(shí)，約40%有子宮內(nèi)膜異位癥，因此本研究所納入的病例中部分應(yīng)該是輕中度子宮內(nèi)膜異位癥患者。但2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)《不明原因不孕癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[3]中亦指出，不推薦在不明原因不孕婦女中常規(guī)實(shí)施腹腔鏡初篩，因?yàn)闀?huì)導(dǎo)致過(guò)度檢查。該共識(shí)關(guān)于子宮輸卵管通暢度評(píng)估的推薦意見(jiàn)也進(jìn)一步指出，推薦常規(guī)首選X線下子宮輸卵管造影(證據(jù)等級(jí)1A)；腹腔鏡下亞甲藍(lán)通液是目前評(píng)估輸卵管通暢性最準(zhǔn)確的方法，但因操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴等原因，不推薦腹腔鏡下通液檢查作為不明原因不孕診斷的常規(guī)首選檢查(證據(jù)等級(jí)2C)。此外，本研究中4 804例不明原因不孕患者被隨機(jī)分配至建模組或驗(yàn)證組，以減少偏倚。

本研究根據(jù)女性年齡、BMI、AFC和bFSH成功建立了關(guān)于不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的預(yù)測(cè)模型，建模組和驗(yàn)證組的AUC值分別是0.639[95%CI(0.620，0.658)]、0.644[95%CI(0.615，0.673)]，表明該列線圖預(yù)測(cè)模型具有合適的區(qū)分度。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2值為9.732(P=0.284)，表明該列線圖具有良好的校準(zhǔn)度。該預(yù)測(cè)模型相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)楸狙芯拷M計(jì)劃用該模型為不明原因不孕患者第1次IVF助孕前的臨床咨詢提供證據(jù)支持，后續(xù)將加入第3天可用胚胎數(shù)等建立新的預(yù)測(cè)模型以在移植前再次精準(zhǔn)評(píng)估累積活產(chǎn)率。在本預(yù)測(cè)模型中，BMI和bFSH對(duì)應(yīng)的AUC略低，可能與本研究相關(guān)預(yù)測(cè)因素采用的是分類變量有關(guān)，后續(xù)將嘗試把分類變量改為連續(xù)變量以進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)模型。

綜上所述，女性年齡、BMI、AFC和bFSH是預(yù)測(cè)不明原因不孕患者累積活產(chǎn)率的獨(dú)立因素。通過(guò)本研究建立的列線圖預(yù)測(cè)模型，可以個(gè)體化地預(yù)測(cè)不明原因不孕患者第1次IVF取卵周期實(shí)現(xiàn)累積活產(chǎn)的幾率。該預(yù)測(cè)模型可以在臨床咨詢中為生殖醫(yī)生提供證據(jù)支持，同時(shí)在IVF助孕前幫助不明原因不孕患者正確、理性認(rèn)識(shí)IVF成功率。本研究的局限性在于其是一項(xiàng)回顧性研究，且數(shù)據(jù)來(lái)自單中心，未來(lái)還需要更多的前瞻性、多中心的研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估及驗(yàn)證該預(yù)測(cè)模型的可行性。