性激素結合球蛋白在生殖醫(yī)學中的應用研究進展

葉雅萍，李萍

(廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院(廈門市婦幼保健院)生殖醫(yī)學科,廈門市生殖與遺傳重點實驗室，廈門 361000)

性激素結合球蛋白(SHBG)在醫(yī)學中應用廣泛，其在婦產科疾病、性早熟、乳腺發(fā)育、妊娠期高血壓疾病、糖尿病、甲狀腺疾病、絕經后骨密度改變、絕經后冠心病、肺結核輔助診斷等中的應用價值均有文獻報道[1-5]。本文就SHBG在生殖醫(yī)學中的最新應用進行綜述如下。

一、SHBG的結構、生理功能及基因型

SHBG是氨基酸殘基組成的多肽鏈同型二聚體，其具有單一結合位點，能與性激素結合，結合位點分布在兩個單體之間且結構牢固[6]。體內性激素水平可以調節(jié)血清SHBG水平，雌激素刺激SHBG生成，總睪酮(T)則抑制SHBG生成。每種性激素與SHBG的親和力不同，SHBG主要與T結合，與T的親和力是雌激素的3倍，與E2的親和力是雌酮(E1)的4倍[7]。性激素與SHBG結合形成復合物，以避免被血管吸附、生物及化學降解[8]。體內只有游離的性激素才具有生物活性，SHBG通過與性激素特異結合，調節(jié)性激素活性、穩(wěn)定其濃度[9]。血清SHBG水平也受胰島素調控，當機體胰島素對血糖敏感性降低時，胰島素代償性分泌增加，肝臟合成SHBG減少[6]。SHBG可直接作用于部分組織受體，在子宮內膜、乳腺、附睪等局部組織表達[10]。SHBG還與男性生育力相關，參與生精功能調節(jié)，并與精子活力呈正相關[11]。SHBG在人類生殖過程中發(fā)揮著重要的作用。

SHBG基因由8個外顯子和7個內含子組成，編碼區(qū)在第17對染色體短臂p12～p13上[11]。SHBG的產生受遺傳、激素、營養(yǎng)及代謝等方面的調節(jié)，遺傳因素決定SHBG表達水平[12]。SHBG基因多態(tài)性可能改變蛋白的產生及分解，從而使得不同個體間存在SHBG表達差異。SHBG基因多態(tài)性影響人血清SHBG水平和疾病表達的類型[13]。SHBG基因多態(tài)性可能與某些生殖疾病相關，需要進一步研究來明確其在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，以提高人類的生殖健康水平，并為臨床提供新的診療思路及預測方法。

二、SHBG與多囊卵巢綜合征(PCOS)

PCOS是一種最常見的婦科內分泌疾病，在臨床上常表現為雄激素過高、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變。PCOS不僅會引起生殖功能障礙，還常伴有糖脂代謝異常、胰島素抵抗及心血管疾病等。及早診斷、及時治療可以幫助PCOS患者成功受孕。血清SHBG水平降低是PCOS患者最顯著的特征之一。PCOS患者的高胰島素血癥抑制肝臟合成SHBG，SHBG濃度下降，游離雄激素升高，從而影響胰島素代謝，產生胰島素抵抗，促使機體代償性分泌更多胰島素[14-15]，最終導致糖代謝紊亂，形成惡性循環(huán)。高胰島素血癥也可作用于卵泡，促使雄激素分泌增多，促進卵泡募集，竇卵泡數量增加[16]，抗苗勒管激素(AMH)水平升高。雄激素過多則抑制卵泡發(fā)育，導致卵巢囊性增大，甚至排卵障礙[17]。有研究顯示，PCOS患者體內硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)水平高于非PCOS患者[18-19]。20%～30%的PCOS患者血清DHEA-S水平顯著升高，且血清DHEA-S水平與SHBG水平呈負相關[20]，這可能是由于PCOS患者體內胰島素水平升高，腎上腺對促腎上腺皮質激素的敏感性增強，從而促使血清DHEA-S水平升高，SHBG水平降低。有研究發(fā)現，PCOS患者血清AMH、DHEA-S、T水平顯著高于對照組，而SHBG水平顯著低于對照組，SHBG與DHEA-S、AMH、T、胰島素抵抗呈負相關，血清SHBG水平可作為PCOS的有效監(jiān)測指標[21]。PCOS患者孕前血清SHBG水平越低，其孕期發(fā)生妊娠期糖尿病(GDM)的可能性越大，提示PCOS患者孕前血清SHBG水平是預測GDM的可靠指標[22-23]。PCOS患者進行SHBG、T與胰島素檢測，能為早期PCOS干預提供可靠的實驗依據。

三、SHBG與高雄激素血癥

臨床上常用血清總T來診斷高雄激素血癥，但僅游離T才具有生物活性。血中SHBG可與80%的雄激素結合。游離睪酮指數(FAI)是判斷體內高雄激素血癥的可靠指標[24]。高雄激素血癥可能與高胰島素和低SHBG水平有關。下列因素可促進雄激素合成：(1)卵巢胰島素受體通過胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體增加雄激素合成；(2)胰島素促進IGF-1生成，抑制肝臟IGF結合球蛋白合成，增強IGF-1生物利用度，雄激素合成增多；(3)胰島素抑制SHBG合成，游離T水平升高；(4)LH作用于卵巢卵泡膜細胞，胰島素增強垂體LH釋放，卵泡膜細胞產生更多雄激素。何均等[25]發(fā)現，血清SHBG水平低的患者雄激素水平顯著高于對照組，而正常受精率、胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著低于對照組，表明雄激素對卵泡局部微環(huán)境不利并影響妊娠結局。

四、SHBG與肥胖

在生殖門診發(fā)現，肥胖與性激素水平改變、代謝紊亂、月經改變、稀發(fā)排卵/無排卵、不孕、流產等關系密切，尤其是肥胖PCOS不孕癥患者。肥胖與血清SHBG水平呈負相關，肥胖會加重PCOS患者胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高雄激素血癥、不孕等，并引起一系列相互關聯的疾病[26]。Silfen等[27]研究發(fā)現，肥胖癥患者血清LH及SHBG水平下降，雄激素升高時，出現自發(fā)排卵困難、促排藥物用量難以把握、多卵泡發(fā)育等。肥胖可加劇不孕和月經紊亂，增加流產風險，這也可能與自身免疫反應或炎癥因子分泌失調有關。許娟等[28]發(fā)現，PCOS不孕癥患者中肥胖組胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白、膽固醇水平顯著高于非肥胖組；心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征等疾病的發(fā)生風險顯著高于非肥胖組。合理控制飲食和運動可減輕體重、增加胰島素敏感性、提高SHBG水平可以改善高雄激素血癥臨床癥狀及月經周期，促進卵泡發(fā)育，甚至恢復排卵并有助于受孕。減輕體重有利于改善患者不孕的治療結局并規(guī)避母嬰遠期健康風險[29]，這對提高優(yōu)生優(yōu)育水平具有積極和長遠的意義。

五、SHBG與代謝疾病

1.SHBG與胰島素抵抗：胰島素抵抗是指生理狀態(tài)下，機體組織、器官對葡萄糖的吸收和利用效能降低，血糖水平正?；蛏撸葝u素水平升高。SHBG受血漿胰島素調控，胰島素對血糖敏感性下降時，其代償性分泌增加，胰島素水平升高，抑制SHBG合成與分泌，肝臟合成減少，代謝紊亂進一步加重，從而形成惡性循環(huán)。SHBG與體質量指數(BMI)、胰島素抵抗的關系與多因素有關，且具有雙向性。血清SHBG水平降低是高胰島素血癥、胰島素抵抗的特有標志。PCOS患者血清SHBG水平與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、BMI、腰圍和甘油三酯呈負相關[30]。

2.SHBG與代謝綜合征(MS)：MS是一組以肥胖、高血糖、血脂異常以及高血壓等聚集發(fā)病、嚴重影響機體健康的臨床癥候群。Hua 等[31]研究證實，SHBG與MS具有獨立相關性。陳國芳等[32]研究發(fā)現，血清SHBG水平變化與HOMA-IR、甘油三酯水平呈負相關，與MS的發(fā)生呈正相關。低SHBG水平可預測MS的發(fā)病風險，高SHBG水平可能延緩MS的發(fā)生、發(fā)展。血清SHBG水平有望成為篩查代謝性疾病的新指標，為預防代謝性疾病提供新思路。

六、SHBG與男性生育力

SHBG基因多態(tài)性與男性生育力存在一定相關性。有學者發(fā)現，SHBG等位基因型或變異Asn等位基因的男性患者體內SHBG水平較高時，其發(fā)生不育的風險較低[33]。SHBG與男性精液質量密切相關。SHBG不僅可與性激素結合，還可調節(jié)生精功能。T/雌激素比例的下降與男性不育有關，可出現生精功能障礙。SHBG水平也與男性精子成熟相關，SHBG與T結合并運到附睪，調控局部雄激素作用并由此影響精子成熟。另外，SHBG水平還與男性勃起功能障礙、少弱畸形精子癥有關[11]。

七、SHBG與其他

1.SHBG與女性月經周期：Xita 等[34]研究發(fā)現，SHBG基因多態(tài)性與月經初潮年齡相關。SHBG能改變血清性激素水平從而引起女性月經周期紊亂[35]；月經周期紊亂且肥胖的女性患者血清SHBG水平顯著低于月經周期正常者，其雄激素水平顯著高于月經周期正常者[36]。

2.SHBG與反復性流產(RSA)的相關性：沈娟娟等[37]對RSA患者孕早期血清胰島素HOMA-IR和SHBG水平進行分析發(fā)現，RSA患者孕早期SHBG水平降低、雄激素及HOMA-IR水平升高，推測胰島素抵抗和SHBG水平下降可能與RSA有關。RSA患者體內胰島素水平高，SHBG合成少，雄激素分泌過多[38]，容易導致流產。子宮內膜容受性異常也可能是導致RSA的原因，雄激素與子宮內膜上的雄激素受體結合，導致子宮內膜增生，出現分泌期反應及蛻膜樣等變化。

3.SHBG在IVF助孕中的應用：多數學者認為，不孕患者血清SHBG水平與IVF助孕結局呈正相關。張鑫等[39]研究發(fā)現，IVF-ET助孕患者HCG日血清SHBG水平與促性腺激素(Gn)用量、FAI呈負相關，與獲卵數、可利用胚胎數、優(yōu)質胚胎數呈正相關；HCG日高血清SHBG水平組Gn用量少，可利用胚胎數及優(yōu)質胚胎數增加。任娟等[6]也提出在黃體期短效GnRH-a長方案促排中，PCOS不孕癥患者體內SHBG水平與Gn用量成反比。胡玥玥等[40]發(fā)現，在IVF助孕中觀察組[游離睪酮指數(FTI)≥3.08]的BMI、T、HOMA-IR、低密度脂蛋白顯著高于對照組(FTI<3.08)，而血清SHBG水平、優(yōu)質胚胎率、臨床妊娠率、活產率顯著低于對照組；PCOS患者FTI與IVF妊娠率成負相關。張淑平等[41]研究發(fā)現，扳機日SHBG/基礎SHBG比值可預測安宮黃體酮方案的IVF助孕臨床結局。何均等[25]一項隨機對照實驗發(fā)現，PCOS不孕癥患者行IVF時血清SHBG水平越高，助孕效果越好。陳小莉等[42]研究發(fā)現，PCOS患者行IVF助孕時血清SHBG低表達可能會降低妊娠率。

綜上所述，血清SHBG水平能夠有效預測PCOS、MS、GDM等疾病發(fā)生的風險，對可疑人群進行SHBG水平篩查有利于疾病的診治，具有重要的臨床意義。但是，SHBG與各類疾病之間的作用機制尚未完全掌握，今后將繼續(xù)深入探究SHBG和各類生殖疾病的關系，以期找尋更有效的治療手段。