干預(yù)交感神經(jīng)過度激活治療心力衰竭的研究進展

張 艷 包明威

心力衰竭(heart failure, HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能受損，心排出量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體液活動受限和體液潴留?！?021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》更新了慢性HF的分類，依據(jù)左心室射血分數(shù)將慢性HF分為3大類，射血分數(shù)降低的心力衰竭(herat failure with reduced ejection fraction,HFrEF;LVEF≤40%)、射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF;LVEF>40%且<50%)、射血分數(shù)保留的心力衰竭(herat failure with preserved ejection fraction,HFpEF;LVEF≥50%)[1]。我國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，35～74歲人群HF患病率高達0.9%。隨著我國人口老齡化現(xiàn)象的加劇，我國HF的發(fā)生率和患病率仍呈持續(xù)升高的趨勢[2]。

在心力衰竭的病理生理學(xué)方面，交感神經(jīng)過度興奮占據(jù)著重要地位。左心室收縮和舒張功能障礙均存在過度的交感興奮，其機制多種多樣，如動脈壓力反射功能衰竭、心肺反射調(diào)節(jié)減弱、與心肺充盈壓力升高、睡眠呼吸暫停、心肌缺血、肥胖和肌肉運動相關(guān)的心臟交感神經(jīng)興奮反射[3]。雖然已經(jīng)有了各種心力衰竭的藥物和非藥物療法，且治療已經(jīng)取得顯著的療效，但是HF患者再住院率仍然處于一個較高的水平，其預(yù)后仍較差[4]。為了進一步降低心力衰竭的發(fā)生率和病死率，壓力反射感受器刺激療法、腎去交感神經(jīng)支配、內(nèi)臟神經(jīng)阻滯和左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配等直接靶向干預(yù)交感神經(jīng)療法也已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出治療HF的未來前景。本文將對干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)治療HF的機制及治療方式進行概述。

一、交感神經(jīng)系統(tǒng)的解剖及功能

自主神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的神經(jīng)支配作用，幾乎涉及人體的每一個器官系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)為其重要組成部分之一，主要涉及中樞部以及周圍部。中樞部為交感神經(jīng)的低級中樞，位于脊髓胸1～腰2或腰3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)柱的中間帶外側(cè)核。周圍部包括交感干、交感神經(jīng)節(jié)以及由交感神經(jīng)節(jié)發(fā)出的分支和交感神經(jīng)叢等，根據(jù)交感神經(jīng)節(jié)所在位置不同，又可分為椎旁節(jié)和椎前節(jié)。外周交感神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前纖維起源于胸腰椎區(qū)域的細胞體，沿椎旁神經(jīng)節(jié)與3個頸神經(jīng)節(jié)即頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)或頸下神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié))、11個胸神經(jīng)節(jié)、4個腰神經(jīng)節(jié)和4～5個骶神經(jīng)節(jié)進行突觸連接，還有位于主動脈和脊柱前面的椎前神經(jīng)節(jié)，包括腹腔神經(jīng)節(jié)、主動脈-腎神經(jīng)節(jié)和腸系膜上、下神經(jīng)節(jié)，以及一些毗鄰目標器官的內(nèi)臟前(末端)神經(jīng)節(jié)等[5]。

心臟交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元局限于 T1～T6脊髓節(jié)段，軸突通過腹側(cè)根離開脊髓，投射到星狀神經(jīng)節(jié)以及頸上、頸中以及頸胸神經(jīng)節(jié)，所有心臟節(jié)后神經(jīng)元都位于這些神經(jīng)節(jié)中，并投射到心臟的不同區(qū)域[6]，并通過去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y調(diào)控心臟活動。交感神經(jīng)系統(tǒng)作用廣泛，其主要目的負責(zé)維持體內(nèi)平衡。除調(diào)控心臟活動以外，節(jié)后交感神經(jīng)元也支配全身的內(nèi)分泌和外分泌腺體、平滑肌，執(zhí)行血管舒縮、毛發(fā)、分泌、泌汗和瞳孔擴張等功能，調(diào)節(jié)體溫、血壓、呼吸、血糖水平、胃腸道蠕動、排尿和射精等生理過程[7]。

二、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活與心力衰竭

全身和心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活是心力衰竭中最快的適應(yīng)性反應(yīng)機制。在早期階段，心臟交感神經(jīng)的激活提供了一種代償性生理反應(yīng)。在心血管事件后，心臟缺乏維持心排出量和適當(dāng)組織灌注的能力，由壓力感受器感知血壓的變化；化學(xué)感受器感知二氧化碳在頸動脈、主動脈弓和腎臟周圍的升高，將傳入神經(jīng)信號整合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的自主調(diào)節(jié)中心，通過下丘腦和其他自主神經(jīng)中樞，交感傳出神經(jīng)活動可以提供初始代償[8,9]。

心臟交感神經(jīng)主要通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)和心臟中β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)結(jié)合來調(diào)控心臟。β-AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族，包括β1、β2和β3-AR 3個亞型。β1-AR密度最高，β3-AR密度最低，正常情況下，交感神經(jīng)末梢與心肌形成突觸聯(lián)系釋放的去甲腎上腺素結(jié)合β1-AR激活G蛋白， 進一步激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，cAMP結(jié)合蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的調(diào)節(jié)亞基并誘導(dǎo)依賴性蛋白激酶催化亞基(cAMP-dependent protein kinase catalytic subunits，PKAC)的釋放，PKAC使得下游的靶蛋白磷酸化以增加心排出量、基因轉(zhuǎn)錄和代謝[10]。然而，在慢性HF后期，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活可產(chǎn)生病理效應(yīng)。如血漿腎上腺素對心肌細胞的直接毒性，并誘導(dǎo)心肌細胞肥大和凋亡；去甲腎上腺素引起不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，如β1-AR下調(diào)或β2-AR解偶聯(lián)；β1-AR的激活誘發(fā)反射性心動過速、惡性室性心律失常；交感神經(jīng)興奮可導(dǎo)致外周血管收縮，急劇縮短心室不應(yīng)期，降低心室顫動閾值；全身和局部血管收縮的不適應(yīng)進一步導(dǎo)致不同器官的衰竭，如腎衰竭、肺動脈高壓等[11～13]。

三、干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療靶點

β受體阻滯劑已被證明可改善患者的生存，降低心力衰竭住院的風(fēng)險，減輕HFrEF患者的癥狀，同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)類藥物以及醛固酮受體拮抗劑，3類藥物的聯(lián)合治療方案已經(jīng)成為治療心力衰竭金標準，即“金三角”。指南也明確提出，應(yīng)將劑量提高到臨床試驗中使用的劑量，或者提高到最大耐受劑量[1]。根據(jù)藥理作用機制，β受體阻滯劑被分為選擇性和非選擇性兩大類，其中選擇性β1受體阻滯劑主要包括比索洛爾、美托洛爾和奈必洛爾，而卡維地洛為可同時阻斷α和 β受體，COMET 試驗比較了美托洛爾與卡維地洛的療效，研究者認為與選擇性 β1受體美托洛爾比較，卡維地洛可延長生存期[14]。但近年來有研究團隊進行PHARMO數(shù)據(jù)庫中的回顧性隊列研究結(jié)果顯示，與選擇性β受體阻滯劑比較，使用卡維地洛的HF患者具有更高或至少相差不大的HF再入院風(fēng)險[15]。

目前β受體阻滯劑對于HFmrEF和HFpEF的治療效益仍然未確定。有研究發(fā)現(xiàn)，對于的LVEF<40% 且為竇性心律的心力衰竭患者，β 受體阻滯劑可改善左心室收縮功能并降低心血管發(fā)生率和病死率，這些益處也適用于 LVEF為40%～49%的患者，然而在 LVEF≥50% 的患者中未觀察到任何益處[16]。甚至有研究表明，HFpEF患者使用β受體阻滯劑會帶來不利的影響。Markus Meyer團隊對使用醛固酮受體拮抗劑的治療HFpEF臨床試驗的數(shù)據(jù)進行事后分析表明，對于射血分數(shù)≥50%的患者，β受體阻滯劑的使用與循環(huán)中腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平升高相關(guān)，且與心力衰竭住院的風(fēng)險之間呈正相關(guān)[17]。

四、干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)的非藥物治療策略

盡管HF的藥物治療已經(jīng)取得了顯著進展，但HF的發(fā)生率和病死率仍然很高。近年來已經(jīng)報道了直接針對交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的成功人體研究，下面將主要就壓力感受器刺激療法、腎去交感神經(jīng)支配、內(nèi)臟神經(jīng)阻滯術(shù)、心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配干預(yù)交感神經(jīng)治療HF的研究進行概述。

1.壓力反射感受器刺激療法：自主神經(jīng)調(diào)節(jié)一般采用3種方法，即脊髓刺激、直接迷走神經(jīng)刺激和頸動脈壓力感受器反射激活療法。其中，壓力反射感受器刺激療法通過頸動脈竇神經(jīng)向大腦傳遞傳入信號，抑制交感神經(jīng)，促進副交感神經(jīng)信號，從而使得自主神經(jīng)重新平衡。研究發(fā)現(xiàn)，在快速心室起搏導(dǎo)致的HF動物犬模型中，同時予以頸動脈竇壓力感受器電刺激可顯著抑制交感過度激活，改善心力衰竭犬的癥狀，降低BNP的水平，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低心室顫動誘發(fā)率[12]。

壓力反射感受器刺激療法已廣泛用于治療頑固性高血壓，在治療心力衰竭也已進入臨床前階段，一項納入408例的多中心隨機對照臨床試驗結(jié)果顯示，壓力反射感受器刺激療法顯著地改善了以患者為中心的生活質(zhì)量和運動能力的癥狀終點，并顯著降低了NYHA功能Ⅲ級(或最近有NYHA功能Ⅲ級病史的NYHA功能Ⅱ級患者)、射血分數(shù)<35%、NT-proBNP<1600pg/ml、沒有CRT Ⅰ類適應(yīng)證的患者的NT-proBNP的水平，其方法的安全性也得到很好的驗證[18]。對于在基線水平生活質(zhì)量更低的女性HF患者，壓力反射感受器刺激療法對其生活質(zhì)量以及運動能力的改善也可達到與男性患者相似的水平，甚至可能使NT-proBNP水平降低的幅度更為顯著[19]。導(dǎo)致心力衰竭的病因眾多，可主要分為缺血性及非缺血性兩類，而研究表明壓力反射感受器刺激療法對缺血性和非缺血性心肌病引起的心力衰竭患者均是安全有效的，且安全性或治療效果都沒有明顯差異[20]。研究表明，壓力反射感受器刺激療法可發(fā)揮深遠的交感神經(jīng)抑制作用，幾乎能完全恢復(fù)HF患者交感神經(jīng)功能至生理水平[21]。以上結(jié)果表明，壓力反射感受器刺激療法作為自主神經(jīng)再平衡手段在今后的臨床HF治療中有著良好的應(yīng)用前景。

2.內(nèi)臟神經(jīng)阻滯法：在HF中，心肺充盈壓的升高，無論是由容量滯留還是容量再分配引起的，都是運動耐量的重要決定因素，一個關(guān)鍵機制是異常的血流動力學(xué)反應(yīng)[22]。腹腔室高度血管化的器官，如肝臟、脾臟和腸，是血管內(nèi)血容量的主要儲存室，被認為是血容量重新分配的主要因素。然而，HF時，整體交感神經(jīng)張力升高，內(nèi)臟血管室儲存或緩沖血液容量的能力受損，內(nèi)臟神經(jīng)為腹腔提供交感神經(jīng)纖維，是內(nèi)臟血管張力的主要調(diào)節(jié)劑[23]。因此，有針對性地降低急性或慢性HF患者的內(nèi)臟交感神經(jīng)張力可能成為心肺充血患者潛在的新治療選擇。內(nèi)臟神經(jīng)阻滯法，旨在通過微創(chuàng)的區(qū)域神經(jīng)阻滯來調(diào)節(jié)內(nèi)臟交感神經(jīng)張力，降低慢性心力衰竭患者靜息和運動誘導(dǎo)的肺動脈壓和楔壓，對心排出量和運動功能，中樞和外周血流動力學(xué)均有良好的影響[24,25]。研究結(jié)果表明，在因急性失代償性住院的晚期 HFrEF 患者中，使用利多卡因臨時阻滯雙側(cè)內(nèi)臟大神經(jīng)，可降低靜息右側(cè)和左側(cè)充盈壓，并在無需手術(shù)的情況下改善心排出量和神經(jīng)阻滯相關(guān)并發(fā)癥[26]。

在慢性 HF(主要是 HFrEF)患者中，使用羅哌卡因(作用時間 <24h)的內(nèi)臟大神經(jīng)阻滯將靜息肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)從 28.3±7.6mmHg 降低到 20.3±9.5mmHg，PCWP峰值運動從34.8±10.0mmHg降至 25.1±10.7mmHg，峰值運動時心臟指數(shù)從3.4±1.2L/(min·m2)降至3.8±1.1L/(min·m2)，峰值耗氧量從9.1±2.5ml/(kg·min)降至9.8±2.7ml/(kg·min)[25]。此外，近年來的一項調(diào)查永久性手術(shù)切除受試者的右側(cè)內(nèi)臟大神經(jīng)治療 HFpEF 的可行性臨床研究，納入了10例在休息或運動期間 PCWP 升高，心功能分級 (NYHA) Ⅲ 級的HF患者，在術(shù)后 3個月，與基線比較，患者PCWP減少4.5mmHg，NYHA 等級和生活質(zhì)量在術(shù)后12個月時也有所改善，在長達 12 個月的任何患者中均未觀察到直立性或胃腸道動力障礙，同時研究結(jié)果也表明上述治療效果與左心室射血分數(shù)無關(guān)[27]。內(nèi)臟神經(jīng)阻滯治療HF的有效性已經(jīng)初步被證明，未來的研究將需要在更大的隨機研究中解決內(nèi)臟神經(jīng)阻滯的長期耐受性。

3.腎去交感神經(jīng)支配：腎臟的神經(jīng)控制在 HF 中與刺激腎交感神經(jīng)導(dǎo)致腎素釋放增加、鈉重吸收和腎灌注減少相關(guān)，由此產(chǎn)生的靜脈回流增加觸發(fā)心臟舒張末期容積和每搏排出量的增加。過度和長期暴露于腎上腺素驅(qū)動會對各種器官產(chǎn)生不利的全身影響，并嚴重促進 HF 的進展，包括心肌缺血和隨著心室腔擴大而重塑和心室顫動閾值降低，導(dǎo)致心源性猝死和預(yù)后惡化[28]。

腎去神經(jīng)(renal denervation，RDN)是一種射頻能量消融腎傳入和傳出的交感神經(jīng)活動的血管內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)，越來越多的研究表明，RDN可改善心臟的自主神經(jīng)控制，降低交感神經(jīng)活動。研究表明， RDN可降低腎兒茶酚胺水平，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，抑制腦啡肽酶活性，增加循環(huán)系統(tǒng)中可發(fā)揮強大心臟保護作用的利鈉肽的水平，改善冠脈血管運動，減少心臟纖維化，最終改善左心室結(jié)構(gòu)和功能，在臨床前的大動物模型中阻止HF的進展，且安全有效[29,30]。同時RDN治療可顯著改善重度心力衰竭大鼠血管對內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管擴張劑的反應(yīng)性以及血管順應(yīng)性，發(fā)揮心臟保護作用且不依賴于收縮壓和舒張壓的變化[31]。在心力衰竭綿羊模型中，基于導(dǎo)管RDN處理24h后，心臟交感神經(jīng)活動的的動脈壓力反射控制左移，盡管RDN對心率和交感神經(jīng)活動的動脈壓力反射控制的長期影響尚不清楚[32]。與RDN 降低 CSNA 的能力一致，慢性心力衰竭患者在 RDN 后 6 個月時室性快速性心律失常發(fā)生較少[33]。

近年來開展的一項基于導(dǎo)管的腎去神經(jīng)支配對射血分數(shù)降低心力衰竭影響的隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果表明，在標準心力衰竭治療中添加基于導(dǎo)管的 RDN 可以在射血分數(shù)降低的HF中可改善左心室功能和運動能力[34]。RDN對于EFpHF的患者，也表現(xiàn)出了一定的治療效果，Karl-Patrik Kresoja等對2011～2018年在單中心接受RDN治療的EFpHF患者和無HF患者進行回顧性分析結(jié)果表明，與無 HF 患者比較，接受 RDN 的 HFpEF 患者表現(xiàn)出更高的腦卒中容積指數(shù)、血管和左心室硬度，在RDN之后，這些血流動力學(xué)改變以及收縮期和舒張期左心室硬度降低部分正?；痆35]。RDN是治療心臟損傷和HF的一種有前途的微創(chuàng)治療方法，有可能成為提高心力衰竭患者生存率和運動能力的重要治療選擇。

4.心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配：在 HF 患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在心臟重塑和致死性心律失常的發(fā)生中起重要作用。心臟去交感神經(jīng)(cardiac sympathetic denervation，CSD)主要被用作嚴重室性心律失?；颊叩目剐穆墒СＶ委?，通過手術(shù)切除星狀神經(jīng)節(jié)和胸神經(jīng)節(jié)(T1～T4)的下半部分，消除傳入信號和交感神經(jīng)節(jié)后傳出到心臟的信號。該療法對HF的療效也已逐漸被證明。Concei??o-Souza 等[36]進行了一項初步研究，其中 15例有癥狀的 HF 患者(LVEF≤40%)被隨機分配到左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配(n=10)和非左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配組(n=5)，在研究期間，所有受試者繼續(xù)接受最佳藥物治療，結(jié)果表明，左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配術(shù)后6個月，顯著抑制了心力衰竭的進展，明顯改善 LVEF(從25%±6.6%至33%±5.2%)和6分鐘步行測試結(jié)果(從167±35m至198±47m)。目前，正在進行一項關(guān)于證明左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配術(shù)安全、可行和有效的前瞻性隨機試驗[37]。

綜上所述，近年來在干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)治療心力衰竭的研究上取得不少新的進展，但仍有以下兩方面尚未明確。(1)不同治療方法所產(chǎn)生的交感神經(jīng)抑制作用是否不僅能達到可以減少腎上腺素能心血管驅(qū)動力，還能使其恢復(fù)到正常水平。(2)心力衰竭治療干預(yù)引起的交感神經(jīng)失活是否以及在多大程度上有助于延長接受治療的患者的生存期。因此，無論是基于藥物還是非藥物干預(yù)交感神經(jīng)治療心力衰竭，均還需開展大量研究工作予以證實。