cb1C型甲基丙二酸血癥伴關(guān)節(jié)炎1例報道及診治體會

鄭小煌 肖繼紅

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科/廈門市兒科重點實驗室/廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所 (福建 廈門 361003)

甲基丙二酸血癥(methylmalonic academia，MMA)是一種有機酸代謝異常的常染色體隱性疾病，是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或其輔酶鈷胺素缺陷導(dǎo)致機體三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化障礙，使甲基丙二酸、丙酸及β羥丁酸等異常代謝產(chǎn)物蓄積，造成以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)損害[1-2]。而關(guān)于有機酸代謝異常疾病累及關(guān)節(jié)的相關(guān)報道較少，具體機制尚不明確。本文以我院收治的1例MMA合并關(guān)節(jié)炎的病例為切入點，探討兩種疾病可能存在的相關(guān)性。

1 臨床資料

患兒女，2歲1個月，因“左膝關(guān)節(jié)腫脹20余天”收入院，該患兒20余天前出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫脹，伴有行走困難，跛行，外院關(guān)節(jié)MRI提示：左側(cè)膝關(guān)節(jié)滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液，左側(cè)股骨下段可疑骨質(zhì)異常。查體：體重9kg，身高91cm，消瘦外觀，神志清楚，頸軟，無抵抗。心肺肺部查體未見明顯異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性，左側(cè)膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛不能站立和下蹲，皮溫高，四字征陰性，其余關(guān)節(jié)檢查正常，脊柱無畸形。個人史：患兒語言發(fā)育落后，不會叫爸爸媽媽，不能完全明白家長與其交談的內(nèi)容。家族史：患兒哥哥，外院血尿遺傳代謝篩查提示甲基丙二酸血癥可能，6月齡時夭折。檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.62×109個/L，血紅蛋白96g/L，血小板計數(shù)549×109個/L，C反應(yīng)蛋白51.79mg/L；血沉94mm/h；降鈣素原0.072ng/mL，白介素-640.14pg/mL；白蛋白33.6g/L；尿常規(guī)尿沉渣鏡檢：均正常；肝功能腎功能電解質(zhì)正常，免疫球蛋白及自身抗體、HLA-B27等均陰性；肺炎支原體、結(jié)核相關(guān)檢查均陰性。骨髓穿刺細胞學(xué)檢查正常，甲胎蛋白、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等指標(biāo)均正常，膝關(guān)節(jié)MRI平掃+增強(圖1)：左膝關(guān)節(jié)腔、髕上囊和周圍滑囊滑膜異常增厚并大量積液，提示滑膜炎；顱腦MRI提示(圖2)：雙側(cè)腦室增寬；視頻腦電圖檢查：未見異常；肺功能：潮氣呼吸功能正常；肺部高分辨CT提示：右肺中葉內(nèi)側(cè)段輕度炎癥可能，間質(zhì)性改變?yōu)橹?；Gesell智力測查提示重度低下；外送血串聯(lián)質(zhì)譜提示：丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，尿串聯(lián)質(zhì)譜：未見明顯異常。

圖1 膝關(guān)節(jié)MRI平掃+增強。圖2 頭顱MRI平掃+增強+DWI。

2 診療結(jié)果

因患兒生長發(fā)育落后，且其哥哥為可疑甲基丙二酸血癥患者，與家長溝通后完善相關(guān)基因檢查。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長知情同意后，取患兒及父母靜脈血各2mL，外送全外顯子，結(jié)果回報：患兒MMACHC基因c.G438A:p.W146X純合變異，檢驗其父母基因結(jié)果回報：患兒父母雙方均為雜合子?；驕y序結(jié)果見圖3～圖5。

圖3 患兒。圖4 患兒父親。圖5 患兒母親。

治療：自診斷開始大劑量維生素B12肌注(隔日服用，1mg/次)，調(diào)整飲食蛋白質(zhì)，“甲氨蝶呤”口服治療關(guān)節(jié)炎癥，“扶他林”消炎鎮(zhèn)痛，3個月后患兒關(guān)節(jié)癥狀較前好轉(zhuǎn)，但仍有活動時關(guān)節(jié)疼痛，且血沉波動40mm/h左右，CRP波動在30～40mg/L，考慮關(guān)節(jié)炎活動度沒有完全控制在低疾病活動度，故開始加用腫瘤壞死因子拮抗劑，“安佰諾”0.8mg/(kg·w)皮下注射治療，定期隨訪現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹明顯好轉(zhuǎn)，無關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)皮溫正常，能正常行走和下蹲無明顯活動受限，復(fù)查CRP、血沉等指標(biāo)基本維持正常。

2 討 論

MMA是一種以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)累及等有機酸代謝異常疾病，可分為MCM缺陷和維生素B12代謝障礙，其中維生素B12代謝障礙的MMA包括cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb1F和cb1H[2]。cb1H基因尚未定位和克隆，cb1A、cb1B、cb1C、cb1D和cb1F相應(yīng)編碼基因分別為MMAA、MMA、MMACHC、MMADHC及LMBRD1。其中cb1C、cb1D和cb1F3個亞型導(dǎo)致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷，血同型半胱氨酸(Hcy)增高，故稱為MMA合并同型半胱氨酸血癥[3]。本資料中患兒突變基因為MMACHC基因c.G438A:p.W146X純合變異，為cb1C型，故該患兒為cb1C型MMA，cb1C、cb1D和cb1F3個亞型為維生素B12有效型[4]，本研究患兒表現(xiàn)為維生素B12有效型，與基因結(jié)果相一致。

在我院該病例資料中，該患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為智力及發(fā)育落后，但其卻以關(guān)節(jié)局部腫脹為首診癥狀。檢索相關(guān)文獻尚未有關(guān)遺傳代謝性疾病在關(guān)節(jié)炎方面的報道[5-8]。閱讀資料考慮MMA導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥機制考慮如下：Dawson等[9]的研究表明，高胱氨酸血癥對T淋巴細胞有活化作用，可導(dǎo)致炎性細胞因子(如IFN-γ、IL-2、TNF-α)產(chǎn)生增多，但對Th2細胞分泌的細胞因子沒有影響。此外，有研究顯示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中檢測到高水平血清Hcy，且其疾病活動度與血清Hcy水平呈正相關(guān)，可能與Hcy激活免疫系統(tǒng)并誘導(dǎo)促炎因子的表達，誘導(dǎo)如IL-6、IL-8、IL-1受體拮抗劑和C反應(yīng)蛋白等人血管細胞和單核細胞趨化因子和趨化因子受體表達相關(guān)[10]。另外所認識的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA) 其存在多種免疫狀態(tài)的異常, JIA患兒關(guān)節(jié)滑膜明顯增厚, 滑膜組織中存在大量如巨噬細胞、T、B淋巴細胞、樹突狀細胞、漿細胞等炎癥細胞[11-12]。其中T淋巴細胞為主要的炎癥細胞，這些T淋巴細胞分泌的細胞因子呈Th1傾向。CD4+T淋巴細胞處于活化記憶狀態(tài)，且表面高表達趨化因子受體CXCR3、CCR5等；趨化因子在T淋巴細胞遷移過程中起重要作用，參與活化T淋巴細胞與血管內(nèi)皮細胞之間的識別和直接黏附，促進大量的特異性炎性細胞浸潤[13]。JIA患兒滑膜中浸潤的中性粒細胞和單核細胞可以釋放IL-1、TNF-α等細胞因子引起滑膜炎性反應(yīng)，IL-1α和TNF-α在各種類型JIA血清和受累關(guān)節(jié)的滑膜液中均明顯增加[14-15]。 結(jié)合以上考慮如下：該患兒體內(nèi)Hyc水平增高導(dǎo)致T淋巴細胞活化，可導(dǎo)致IFN-γ、IL-2、TNF-α等致炎性細胞因子產(chǎn)生增多，同時使IL-6、IL-8、IL-1受體拮抗劑表達，其中這些炎性細胞因子表達并且作用于關(guān)節(jié)滑膜，致使關(guān)節(jié)滑膜異常增厚從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹等癥狀。綜上，MMA及JIA患兒可能存在共同或者相互影響通路。

綜上所述，MMA患兒臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏無特異性，病情輕重不同，大部分病例以神經(jīng)系統(tǒng)為主首發(fā)癥狀，但存在部分不典型病例，可有心血管、消化、呼吸等系統(tǒng)的損害。關(guān)于MMA或者其他遺傳代謝性疾病關(guān)于合并關(guān)節(jié)損害方面報道甚少，在該例疾病中病初維生素B12聯(lián)合DMAS及解熱陣痛藥治療，臨床癥狀改善不理想，且實驗室指標(biāo)仍異常，考慮關(guān)節(jié)炎活動度沒有完全控制，最終加用腫瘤壞死因子拮抗劑，疾病得以完全控制。通過該資料提示兒童風(fēng)濕免疫科醫(yī)師臨床上合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、家族相關(guān)病史或治療效果不佳，可及時完善血尿有機酸代謝病篩查，必要時完善相關(guān)基因檢查；亦或小兒神經(jīng)?？漆t(yī)師在診斷為MMA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)等癥狀時應(yīng)及時完善關(guān)節(jié)MRI、免疫相關(guān)指標(biāo)等檢查，期待在臨床中這類患兒能被早期診斷并且能同時治療兩種疾病，并且有可能減少致殘率，從而改善預(yù)后。