維持性血液透析患者使用甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展分析

陳燕玲 劉潮涌 周燕 王美霞

摘要：近幾年來(lái)，我國(guó)范圍內(nèi)接受維持性血液透析治療疾病的患者人數(shù)表現(xiàn)出了逐年上升的勢(shì)態(tài)。與之伴隨的骨質(zhì)疏松疾病發(fā)生概率也明顯增加。甲狀旁腺激素（PHT）于骨代謝中有著增加骨骼密度以及促進(jìn)骨骼重建的效用。針對(duì)于維持性血液透析骨質(zhì)疏松患者使用甲狀旁腺激素治療疾病，能取得滿意效果。為了全面分析維持性血液透析患者使用甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展情況，本文對(duì)上述命題開(kāi)展分析，旨意為相關(guān)人員的研究工作提供參考文獻(xiàn)。

關(guān)鍵詞：維持性血液透析;甲狀旁腺激素;骨質(zhì)疏松;25羥基維生素D;治療;機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R816.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）02-01

當(dāng)前，我國(guó)慢性腎臟?。–KD）的發(fā)生概率表現(xiàn)出了逐年上升的勢(shì)態(tài)。在此背景下，因CKD疾病接受維持性血液透析（MHD）的病患數(shù)目也有所增加，與之伴隨的骨質(zhì)疏松以及骨折疾病發(fā)生率顯著上升。有文獻(xiàn)表明：血液透析針對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折而言是一個(gè)高危因素[1]。

患者發(fā)生骨質(zhì)疏松之后，骨質(zhì)吸收量增加，總骨量降低，進(jìn)而表現(xiàn)出骨骼脆性增加以及骨骼疼痛的癥狀。該疾病患者的骨組織顯微結(jié)構(gòu)異常，這種情況會(huì)對(duì)人體骨基質(zhì)和骨礦成分比例造成影響。隨著疾病的進(jìn)展，最終引起患者骨質(zhì)變薄，骨骼承重能力降低，骨骼強(qiáng)度改變，患者發(fā)生骨折的概率倍增。骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響患者的日常生活，因此，選擇一類有效的方案對(duì)該疾病患者開(kāi)展治療意義重大。為了分析維持性血液透析患者使用甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展情況，本文對(duì)上述命題加以探討，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1.維持性血液透析發(fā)生骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)研究情況

從當(dāng)前情況來(lái)看[2]，中國(guó)還缺少針對(duì)于維持性血液透析合并骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。有研究表明：透析患者群體在矯正種族、性別以及年齡因素之后，發(fā)現(xiàn)該群體的髖部骨折總發(fā)生概率比普通人群高出約17.4倍左右;患者出現(xiàn)髖部骨折后1年死亡率高達(dá)64%，其比普通人群高約2.4倍。另有文獻(xiàn)表明[3]：ESRD病患出現(xiàn)髖部骨折疾病的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的4倍。從上述內(nèi)容中我們可以知曉：維持性血液透析患者合并骨質(zhì)疏松以及骨折的情況并不罕見(jiàn)。這一現(xiàn)象的發(fā)生與兩大原因有關(guān)。第一、MHD患者往往存在骨代謝紊亂的情況，流失骨質(zhì)量比較多。第二、很多MHD患者年齡偏高，而高齡為發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要高危因素。

2.25羥基維生素D對(duì)維持性血液透析患者骨代謝影響

有文獻(xiàn)表明[4]：在慢性腎臟病群體之內(nèi)，尤其是終末期腎病接受維持性血液透析的病患，隨著其疾病不斷進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)貧血癥狀。該類并發(fā)癥的出現(xiàn)增加了病患全因死亡率以及心血管意外事件發(fā)生率。接受維持性血液透析病患存在比較嚴(yán)重的骨代謝紊亂情況。該學(xué)者表明：接受維持性血液透析病患者中，有75.00%的概率存在維生素D缺乏的情況，如果25 羥基維生素D3 [25 （OH）D]在30ng/ml以下，即可被認(rèn)定為維生素D缺乏癥。另有學(xué)者對(duì)于維生素D3 [25 （OH）D]針對(duì)鈣磷代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)進(jìn)行深入性分析[5]，其證實(shí)：維生素D和腫瘤、心血管疾病、2型糖尿病、自身免疫性疾病、感染、肺功能等諸多疾病存在關(guān)聯(lián)性。出現(xiàn)這種情況的原因很可能和維生素D針對(duì)于微炎癥狀態(tài)調(diào)節(jié)效用有關(guān)。維持性血液透析病患隨著透析的進(jìn)行，一般存在微炎癥狀態(tài)，CRP為其機(jī)體主要標(biāo)志物。使用羥基維生素D對(duì)接受維持性血液透析患者開(kāi)展治療，能改善骨代謝以及貧血癥狀。

3.PTH功能和結(jié)構(gòu)

人體的甲狀旁腺為分泌出甲狀旁腺激素。其為一類經(jīng)由共計(jì)48個(gè)氨基酸所構(gòu)成的多肽鏈，分子量為9500。甲狀旁腺激素會(huì)作用在人體的腎臟以及骨骼之中，其為維持鈣磷代謝平衡的激素種類。PTH針對(duì)于腎臟作用為提升鈣重吸收量、降低尿液內(nèi)鈣含量，增加磷排泄，避免血液內(nèi)磷濃度水平上升，有效激活1，25-二羥基維生素D3合成量，提升人體腸道針對(duì)于鈣的重吸收量。PTH針對(duì)于骨骼作用主要為加強(qiáng)骨連接骨強(qiáng)度以及骨密度。通過(guò)上述機(jī)制，有效改善人體的骨骼微結(jié)構(gòu)。在此過(guò)程中增加骨礦物溶解速率，加大鈣磷與血液內(nèi)的釋放量，有效提升血磷以及血鈣水平?？梢赃@樣講，PTH針對(duì)于腎臟以及骨骼的作用相互協(xié)同。如果患者血鈣水平下降，PTH分泌量就會(huì)增加，經(jīng)促進(jìn)腎小管針對(duì)于鈣重吸收和骨組織溶解、鈣入血等等路徑，用以提升血液內(nèi)鈣離子水平。與之相反，倘若血液內(nèi)鈣離子水平過(guò)高，會(huì)降低PTH的分泌量。在此刻腎臟會(huì)發(fā)揮出保林作用。與此同時(shí)減緩股骨長(zhǎng)物溶解速率。在這種情況下，機(jī)體內(nèi)血鈣水平降低。

4.PTH作用在骨質(zhì)疏松的機(jī)理分析

從PTH作用在維持性血液透析患者骨質(zhì)疏松的機(jī)理方面來(lái)看主要為以下幾點(diǎn)，詳細(xì)為：當(dāng)前指出PTH為一類效果良好的刺激骨形成藥品。有文獻(xiàn)研究表明[6]：PTH用于刺激人體骨生長(zhǎng)機(jī)制主要為經(jīng)過(guò)和成骨細(xì)胞中PTH受體低親和力結(jié)合力區(qū)域相互結(jié)合，用以激活蛋白激酶A信息傳遞通路。其主要途徑包含具備刺激成骨細(xì)胞分泌IGF-1以及TGF-β等等促骨形成生長(zhǎng)因子，另外也會(huì)刺激骨髓質(zhì)內(nèi)成骨細(xì)胞前體增殖分化成為成骨細(xì)胞，強(qiáng)化成骨細(xì)胞活力水平，刺激骨形成。另有學(xué)者使用了c-fos -/-小鼠為模型，得出了PTH促骨合成效用為破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的結(jié)論。c-fos -/-為動(dòng)物機(jī)體中破骨細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子。c-fos -/-小鼠會(huì)表現(xiàn)出破骨細(xì)胞生成缺陷的情況，利用PTH對(duì)該模型小鼠進(jìn)行處理，無(wú)法刺激其成骨細(xì)胞合成與增殖。把c-fos -/-模型小鼠的椎骨移植到裸鼠體中，為裸鼠注射PTH（1-34）可發(fā)現(xiàn)對(duì)于移植骨表現(xiàn)出促合成作用。出現(xiàn)這種情況的原因，主要由于移植骨募集了源于裸鼠正常破骨細(xì)胞，當(dāng)受到破骨細(xì)胞介導(dǎo)作用影響之后，PTH能夠有效促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與骨合成。

5.PTH治療維持性血液透析骨質(zhì)疏松癥的效果分析

維持性血液透析患者非常容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，而骨質(zhì)疏松為一類臨床中比較常見(jiàn)的骨代謝性疾病，其也為造成患者發(fā)生骨折的高危因素。倘若患者沒(méi)有在第一時(shí)間積極治療骨質(zhì)疏松，極有可能引起系列性臨床表現(xiàn)，并導(dǎo)致比較高的死亡率。現(xiàn)如今，臨床所使用的治療骨質(zhì)疏松藥品，主要從下述兩大方面著手：其一為應(yīng)用破骨細(xì)胞抑制藥物。比如說(shuō)臨床常用的降鈣素、雌激素、二磷酸鹽等等。上述物質(zhì)能夠抑制或者減緩破骨細(xì)胞的活性程度，有效延緩骨質(zhì)疏松疾病進(jìn)程。但值得說(shuō)明的是，上述制劑無(wú)法直接刺激人體的成骨細(xì)胞生成強(qiáng)壯新骨。也就是說(shuō)：破骨細(xì)胞抑制藥物只能夠發(fā)揮出延緩骨吸收速度的效果[7]。其二為骨形成刺激。比如說(shuō)PTH、氟制劑等等。PTH和氟制劑治療機(jī)制有所不同，受到PTH刺激所形成的骨骼組織是正常的，這些新生骨骼的骨密度良好，骨質(zhì)疏松患者使用PTH治療疾病能夠顯著降低骨折疾病發(fā)生概率。由此能夠看出，針對(duì)維持性血液透析合并骨質(zhì)疏松患者來(lái)講，應(yīng)用PTH治療不但能夠發(fā)揮出增加病患骨密度的效果，同時(shí)也可在極大程度上減少患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于PTH作用機(jī)制主要是創(chuàng)建于針對(duì)骨質(zhì)疏松骨合成基因表達(dá)方面，人體的骨科基因表達(dá)上升會(huì)加速骨骼形成。由此能夠看出，PTH不同于其他抗骨吸收藥品的作用。PTH經(jīng)內(nèi)生骨量增加的機(jī)制，有效促進(jìn)人體骨骼形成，重建骨骼。且該制劑不會(huì)發(fā)揮出抗骨吸收的效果，PTH有著骶骨吸收率以及持續(xù)性促骨形成的特點(diǎn)。應(yīng)用這種藥物對(duì)患者開(kāi)展治療，能夠有效提高患者的骨質(zhì)量水平。有文獻(xiàn)研究表明：PTH能夠發(fā)揮出增加人體髖部以及腰椎骨密度的效果，同時(shí)也可減少骨質(zhì)疏松患者發(fā)生椎體以及椎體外骨折的概率。

有學(xué)者為了分析Rh PTH針對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防性作用[8]。其在諸多數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇了1966年-2005年相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，同時(shí)對(duì)這些文獻(xiàn)開(kāi)展了系統(tǒng)化評(píng)價(jià)。結(jié)果表明：RhPTH（1-34）在進(jìn)入到人體之后，能夠明顯加大腰椎骨密度水平，同時(shí)也可輕度增加全髖關(guān)節(jié)以及股骨頸等骨骼密度。Rh PTH（1-84）能夠發(fā)揮出增加腰椎骨密度的效果。針對(duì)存在脊椎骨折史的絕經(jīng)期女性，應(yīng)用rhPTH 能夠明顯減少其發(fā)生非脊柱骨折以及脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

有學(xué)者開(kāi)展了動(dòng)物研究試驗(yàn)，結(jié)果表明：針對(duì)于SD大鼠間接性應(yīng)用PTH（1-34）能夠強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)大鼠牽引成骨術(shù)后新生骨骼機(jī)械強(qiáng)度及骨密度。

另有學(xué)者選擇了6月齡SD大鼠為研究對(duì)象[9]，對(duì)這些實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行雙側(cè)去卵巢術(shù)處理，3個(gè)月后每日每組經(jīng)皮下注射劑量為5-40μg/kg的Rh PTH（1-34）治療，共計(jì)3個(gè)月。結(jié)果證實(shí)：5μg/kg干預(yù)組的小鼠骨灰重量、骨干重量以及BMD等等骨量指標(biāo)比對(duì)照組明顯更高，組間數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且具體的治療作用會(huì)隨著注射劑量增加而提高。應(yīng)用PTH治療實(shí)驗(yàn)大鼠股骨三點(diǎn)彎曲以及腰椎壓縮載荷明顯提升。使用該法對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠開(kāi)展治療，能夠有效改善其骨小梁結(jié)構(gòu)，提升大鼠的抗骨折能力水平。從該項(xiàng)結(jié)果中我們不難看出，應(yīng)用rhPTH（1-34）治療骨質(zhì)疏松，能夠發(fā)揮出顯著效果。

6.針對(duì)維持性血液透析合并骨質(zhì)疏松者使用PTH治療疾病的安全性

特立帕肽為人類PTH類似物。當(dāng)前有諸多文獻(xiàn)證實(shí)：針對(duì)骨質(zhì)疏松患者而言，應(yīng)用特立帕肽治療疾病過(guò)程中存在一些不良反應(yīng)。當(dāng)前已知的不良反應(yīng)最嚴(yán)重的種類當(dāng)屬肉骨瘤。有文獻(xiàn)研究證實(shí)[10]：實(shí)驗(yàn)大鼠長(zhǎng)期、高劑量使用特立帕肽，會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生肉骨瘤的概率上升?；谶@種情況，建議存在pagt骨疾病以及骨骼植入放療史等有著較高骨肉瘤潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者避免使用特立帕肽。這種藥物經(jīng)注射之后，其余不良反應(yīng)包含肌肉痙攣、頭暈、頭痛、惡心、后背疼痛等等。但上述不良反應(yīng)的出現(xiàn)和病患給藥劑量以及年齡無(wú)顯著相關(guān)性。當(dāng)前研究認(rèn)為：PTH針對(duì)于人體骨代謝作用有雙重性的特點(diǎn)。基于這種情況，在對(duì)骨質(zhì)疏松患者使用PTH，以后松質(zhì)骨骨量增加、皮質(zhì)骨丟失量增加。而如果皮質(zhì)股丟失量過(guò)大，人體高皮質(zhì)骨含量的位置骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)變大。此外不容忽視的是，在使用特立帕肽之后有可能增加人體血尿酸以及尿鈣水平?；谶@種情況，有痛風(fēng)疾病史以及腎結(jié)石的患者盡量不要使用特立帕肽治療疾病。

7.小結(jié)

綜上所述，維持性血液透析為造成患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要因素。選擇一類有效方式對(duì)于MHD合并骨質(zhì)疏松患者開(kāi)展疾病治療意義重大。從當(dāng)前情況來(lái)看，PTH于臨床中應(yīng)用尚處于起步階段。目前和PTH針對(duì)人體各位置骨組織骨質(zhì)量、骨礦含量、骨折發(fā)生概率影響和不良反應(yīng)也需要進(jìn)一步分析。當(dāng)前市面上的PTH制劑價(jià)格比較昂貴，普及起來(lái)比較困難?；谶@種情況，日后制造價(jià)格經(jīng)濟(jì)、療效顯著、功能單一、安全性強(qiáng)的PTH制劑能夠?yàn)槿蘸笾委煿琴|(zhì)疏松癥提供滿意的醫(yī)學(xué)前景。

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課題項(xiàng)目：2021年度江西省衛(wèi)生健康委科技計(jì)劃項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：202131135;承擔(dān)單位：聯(lián)勤保障部隊(duì)廬山康復(fù)療養(yǎng)中心（原171醫(yī)院）;

作者簡(jiǎn)介：第一作者，陳燕玲（1985.12-），女，江西撫州人，本科，主管技師，研究方向：臨床檢驗(yàn)診斷 通訊作者 王美霞