新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)真實場景臨床實施效果綜合評價的多中心臨床研究方案

肖甜甜 竇亞蘭 莊德義 胡旭紅 康文清 郭琳 趙曉芬張鵬 嚴愷 嚴衛(wèi)麗 程國強 周文浩

（1.國家兒童醫(yī)學中心復旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201101；2.國家兒童醫(yī)學中心復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學研究室和臨床試驗中心，上海 201012；3.廈門市兒童醫(yī)院新生兒科，福建廈門 361006；4.成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科，四川成都 610000；5.河南省兒童醫(yī)院新生兒科，河南鄭州 450018；6.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新生兒科，四川瀘州 646099；7.昆明市兒童醫(yī)院新生兒科，云南昆明 650103）

1 研究背景

新生兒驚厥是臨床中最常見且急需診治的危重癥之一。在新生兒期，驚厥往往是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病首發(fā)且唯一的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率在不同胎齡、體重和日齡新生兒中的異質性大?？傮w來說，驚厥最常發(fā)生于出生后第1周，發(fā)生率為1.5/1 000～5.5/1 000，在新生兒重癥監(jiān)護病房的發(fā)生率在8.6/1 000。一項基于連續(xù)腦電圖（continue electroen-cephalography，cEEG）確診的新生兒驚厥隊列研究發(fā)現(xiàn)，胎齡31+0～36+6周新生兒驚厥的發(fā)生率為5.0/1 000，28+0～30+6周為54.9/1 000，小于28周為85.6/1 000［1］。常見的病因主要包括新生兒腦病、缺血性和出血性腦卒中、全身感染或中樞系統(tǒng)感染、代謝異常、遺傳相關因素。研究表明，驚厥病因、發(fā)作頻率和時長及抗驚厥藥物的使用均與神經(jīng)系統(tǒng)的遠期發(fā)育密切相關［2-3］。因此，及時準確的診斷，明確病因，進行正確的抗驚厥藥物治療及對因治療，可進一步減少或逆轉腦損傷［3］。但與其他年齡階段相比，新生兒驚厥有其特殊性［4-5］。比如，電-臨床相關性差，2/3以上的驚厥發(fā)作為亞臨床驚厥；大部分為局灶性發(fā)作；部分患兒在抗驚厥藥物使用后，雖無明顯的臨床發(fā)作形式，但可見持續(xù)的電驚厥發(fā)作。因此，美國臨床神經(jīng)生理學會推薦8通道cEEG監(jiān)測作為新生兒驚厥診療的標準方式，且電驚厥發(fā)作為新生兒驚厥的診斷金標準［4，6］。

但在臨床工作中，由于判讀原始cEEG的?？漆t(yī)生有限，因此抗驚厥藥物的使用主要依賴臨床觀察性判斷，但驚厥診斷的準確性僅為50%。臨床醫(yī)生難以獲取及時的腦電圖報告，給新生兒驚厥的診斷治療帶來了難度。近年來，隨著機器學習技術的發(fā)展，基于原始腦電信號的自動化驚厥報告系統(tǒng)或可彌補臨床這一短板，實現(xiàn)新生兒驚厥的精準診療。然而，目前在新生兒驚厥領域基于機器學習的相關臨床研究存在以下局限性：（1）機器學習技術主要聚焦在驚厥診斷，極少研究探討其對新生兒驚厥的治療策略、預后的影響［7］；（2）缺乏機器學習技術在驚厥診斷中的泛化性能評價［7］；（3）目前模型的訓練樣本量均較小，約在6～56個樣本不等［8］；（4）構建模型的對象均為足月兒，且病因單一，幾乎均為新生兒缺氧缺血性腦?。?，9］。然而在真實的臨床場景中，早產(chǎn)兒為高發(fā)人群且導致驚厥的原因復雜多樣；（5）基于真實新生兒神經(jīng)重癥場景中的應用研究極少［9］。

因此，本研究的目的是基于前期開發(fā)的適用于不同胎齡、不同病因的新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)，擬在全國6家新生兒重癥監(jiān)護單元實施驚厥智能診療系統(tǒng)對驚厥高危兒的診斷價值評價及臨床療效、預后影響的研究。

2 研究目的

通過在多中心進行新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)的應用，明確在驚厥高危兒中新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)在真實臨床場景中的診斷價值。同時，明確在確診驚厥高危兒中該智能診療系統(tǒng)對抗驚厥藥物的使用及對驚厥高危兒神經(jīng)系統(tǒng)預后的作用。

3 研究內容

3.1 研究設計

根據(jù)研究目的，本研究包含兩部分研究。第一部分為新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)的診斷準確性研究；第二部分為新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)對驚厥高危兒臨床療效和預后作用的隨機對照試驗。

3.2 研究對象

（1）研究中心：在全國范圍內選擇三級以上的新生兒重癥監(jiān)護單元［10］，同時具備1年以上新生兒振幅整合腦電圖（amplitude electroencephalography，aEEG）、8導聯(lián)原始腦電圖的監(jiān)測和解讀經(jīng)驗。

（2）研究對象：臨床疑似驚厥或有異常動作的高?；純海易阍聝喊l(fā)生年齡小于28 d或早產(chǎn)兒校正胎齡不超過40周（未進行腦電圖確診）。具體納入標準（滿足以下條件之一）包括但不限于以下疾?。孩僭\斷或疑似新生兒缺氧缺血性腦?。虎陬^顱MRI或B超提示顱腦結構畸形；③腦梗死；④診斷Ⅱ級以上顱內出血；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；⑥診斷或疑似急性膽紅素腦病或因嚴重高膽紅素血癥需要換血治療；⑦其他可引起驚厥的疾?。罕热鐕乐仉娊赓|紊亂或先天遺傳代謝性疾病。排除標準：因頭顱血腫、頭皮破損等不能行連續(xù)腦電圖監(jiān)測。

（3）知情同意：研究前，由研究人員向研究對象監(jiān)護人詳細講解本研究的目的和內容，使其充分知情研究內容，研究對象的監(jiān)護人自愿簽署知情同意書后方可開始試驗。

4 研究方案

4.1 新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)的診斷準確性研究

4.1.1 數(shù)據(jù)收集及檢測方法驚厥發(fā)生診斷的數(shù)據(jù)采集：研究對象住院期間，采用cEEG（新生兒腦電測量系統(tǒng)OS-610）按照新生兒臨床腦電圖操作規(guī)范采集腦電信號［6］。每次腦電圖監(jiān)測期間至少出現(xiàn)1次臨床疑似驚厥異常動作，若監(jiān)測6 h以上仍未出現(xiàn)臨床疑似驚厥異常動作，可根據(jù)臨床需求停止監(jiān)測。先由經(jīng)培訓后的固定醫(yī)師采用新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)，診斷研究對象的驚厥發(fā)生情況。完成cEEG監(jiān)測后7 d內，對負責cEEG結果讀取的醫(yī)師設盲，令其在完全不知曉智能診療系統(tǒng)診斷結果的情況下，讀取cEEG結果并進行驚厥發(fā)生的診斷。

待測標準：新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)。診斷方法：研究對象住院期間，由固定醫(yī)師采集研究對象的cEEG直接上傳至電腦端的新生兒智能診療模塊（包括原始腦電信號量化處理模塊，量化腦電信號特征分析和特征提取模塊，輸出診斷結果）。根據(jù)智能診療系統(tǒng)的輸出結果（是否驚厥），明確研究對象的驚厥發(fā)生診斷。

金標準：cEEG結果診斷。診斷方法：研究對象完成智能診療系統(tǒng)診斷后的7 d內，對3名專業(yè)培訓合格、cEEG結果讀取經(jīng)驗豐富的醫(yī)師設盲，令其在完全不知曉模型診斷結果的情況下獨立讀圖，評估診斷研究對象是否發(fā)生驚厥。先由2名醫(yī)生對cEEG進行解讀，如2名醫(yī)生的診斷不同，則由第3名醫(yī)生進行最后判讀。新生兒驚厥發(fā)生的診斷標準：在腦電圖上發(fā)現(xiàn)逐漸演變（即異常EEG波形形態(tài)改變或位置跨頭部區(qū)域轉移）的明確異常的cEEG模式，振幅＞2μV且持續(xù)時間≥10 s［11］。

4.1.2 樣本量計算本研究的樣本量基于智能診療模型診斷驚厥發(fā)生的曲線下面積（areas under the curves，AUC）進行計算。既往研究報道的智能診療系統(tǒng)診斷高危新生兒驚厥發(fā)生的AUC為0.95［11］，課題組前期研究數(shù)據(jù)預計本研究的新生兒驚厥智能診療模型可達到的AUC為0.915。進一步結合本研究人群臨床特征，應用PASS16.0軟件“Tests for One ROCCurve”模塊計算，假設本研究人群中智能診療模型診斷驚厥發(fā)生的AUC與既往研究相差0.035，取α=0.05，Power=0.90，至少需要經(jīng)金標準cEEG診斷為驚厥發(fā)生、無驚厥發(fā)生的患兒各167名?？紤]10%脫失率，最終確定需要金標準cEEG診斷為驚厥發(fā)生、無驚厥發(fā)生的患兒各185名。

4.1.3 統(tǒng)計學分析符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的連續(xù)性變量以均數(shù)和標準差進行描述，偏態(tài)分布的連續(xù)性變量以中位數(shù)及四分位數(shù)間距描述，以絕對數(shù)（百分比）描述計數(shù)資料。應用受試者工作特征曲線獲得AUC及95%置信區(qū)間（confidence intervals，CI），獲得新生兒驚厥智能診療模型診斷驚厥發(fā)生的靈敏度和特異度。統(tǒng)計分析采用Stata 16.0軟件（Stata Corp，Texas，USA）進行，以雙側檢驗P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4.2 新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)對驚厥高危兒臨床療效和預后作用的隨機對照試驗

4.2.1 基線資料收集符合納排標準的研究對象在簽署知情同意書被納入研究后，根據(jù)制定的病歷登記系統(tǒng)，收集相關基本臨床信息包括人口學信息、臨床判斷首次驚厥發(fā)生的時間、臨床診斷、抗驚厥藥物使用時間及劑量等。

4.2.2 隨機化分組本研究采用中央?yún)^(qū)組隨機化方法，每4名研究對象為一個區(qū)組，按1∶1的比例被隨機分配到智能診療系統(tǒng)輔助組或常規(guī)臨床診療組。隨機化方案由復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床試驗中心的獨立統(tǒng)計團隊在SASversion 9.4軟件中完成。按照隨機分配序列確定的干預方案將由統(tǒng)計團隊放置在按區(qū)組依序編號、非透明的密封信封中，具體為每個區(qū)組的4個分組方案分別被依序放置在編號1～4的4個非透明、密封的小信封中，再統(tǒng)一放入同一個標有相應區(qū)組編號的大信封中，交由牽頭中心復旦大學附屬兒科醫(yī)院的1名不參與實施干預或者結局觀察的中心協(xié)調員管理。各分中心在納入每個區(qū)組的第1個研究對象之前，由分中心協(xié)調員與牽頭中心協(xié)調員聯(lián)絡，牽頭中心協(xié)調員將標有區(qū)組編號的大信封按聯(lián)絡先后順序分配至各分中心。各分中心醫(yī)生評估患者的合格性、獲得其監(jiān)護人知情同意后將其納入研究，隨后與分中心協(xié)調員聯(lián)系獲取該患者的分配方案。分中心協(xié)調員依照簽署知情同意書的順序，嚴格按照信封編號順序依次拆開信封，然后向參與研究的醫(yī)生告知研究對象的分配方案，并填寫書面登記表。研究對象和實施研究的醫(yī)生均知曉研究對象的分組，負責結局評估的醫(yī)生和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析團隊完全不知曉分組情況。

4.2.3 干預措施及臨床決策對照組：研究對象入組后，采用cEEG儀，按照新生兒臨床腦電圖操作規(guī)范安置腦電電極采集腦電信號（圖1）。該儀器可同步顯示aEEG及cEEG。在監(jiān)測過程中，驚厥的診斷參照臨床表現(xiàn)（如典型的強直動作）、aEEG、cEEG綜合信息做出判斷。對于抗驚厥藥物的適應證和使用說明參照圖2。對于aEEG和cEEG的結果解讀根據(jù)各中心診療常規(guī)進行。

試驗組：研究對象入組后，采用和對照組完全相同的方法和儀器采集腦電信號（圖1）。在常規(guī)監(jiān)測過程的基礎上，輔助連接驚厥智能診療系統(tǒng)，該系統(tǒng)可每15 min自動分析1次之前記錄的cEEG數(shù)據(jù)，隨后報告患兒是否發(fā)生電驚厥，陽性結果會通過報警系統(tǒng)進行床旁提示。臨床醫(yī)生在接受到報警信號后，根據(jù)智能診療系統(tǒng)的報告結果查看aEEG和cEEG的情況，綜合臨床信息做出是否驚厥發(fā)生的判斷。結果判斷和臨床決策均需在獲得金標準cEEG診斷報告之前進行。對于抗驚厥藥物的適應證和使用說明參照圖2。對于aEEG和cEEG的結果解讀根據(jù)各中心診療常規(guī)進行，與對照組一致。

圖1 新生兒腦電圖采集的標準腦電電極放置位置

圖2 新生兒抗驚厥藥物使用流程 紅色虛線以下表示根據(jù)各中心的實際情況選擇用藥或者會診。#示維生素B6的使用適應證為除外癥狀性驚厥（缺氧缺血性腦病、顱內出血、腦結構畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、電解質紊亂、低血糖、急性膽紅素腦?。?/p>

4.2.4 觀察終點首要觀察終點為研究對象住院期間cEEG監(jiān)測結束的時間點，次要觀察終點為研究對象糾正胎齡6個月時。

4.2.5 結局指標主要結局指標：抗驚厥藥物使用錯誤率。抗驚厥藥物錯誤使用的定義（滿足以下條件之一）：經(jīng)金標準cEEG診斷有驚厥發(fā)生，但未用藥治療；經(jīng)金標準cEEG診斷有驚厥發(fā)生，但延遲到正式腦電圖報告生成后方才用藥；經(jīng)金標準cEEG診斷無驚厥發(fā)生，但使用了抗驚厥藥物。

次要結局指標：檢測期間電驚厥持續(xù)時間、電驚厥負荷、糾正胎齡6個月時Gesell評分等。電驚厥負荷=電驚厥發(fā)作次數(shù)/監(jiān)測時間；Gesell發(fā)育量表主要評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，是診斷性量表。該發(fā)育評估由康復科醫(yī)師完成。

結局指標資料收集：根據(jù)制定的病歷登記系統(tǒng)，填寫相關內容。

4.2.6 樣本量估計本研究中試驗組為智能診療系統(tǒng)輔助診斷組，對照組為常規(guī)人工診療組。樣本量計算基于主要結局指標：驚厥高?；純篶EEG監(jiān)測期間的抗驚厥藥物使用錯誤率。根據(jù)課題前期臨床病例數(shù)據(jù)及既往研究［2］，預計常規(guī)診療組的抗驚厥藥物使用錯誤率至少為30%，本研究預期智能診療系統(tǒng)的使用能夠降低15%的錯誤率。應用PASS16.0軟件進行樣本量計算，取Power=0.90，雙側α=0.05，則每組至少各需要161名驚厥高?；純?。考慮10%脫失率，則兩組至少各需179例，最終確定該試驗兩組一共需要至少360例符合條件的驚厥高?；純?。

4.2.7 數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)收集和管理：根據(jù)研究方案和數(shù)據(jù)分析方案，制定病歷登記系統(tǒng)并進行論證。為保證關鍵數(shù)據(jù)完整性，設定必填項。并事先制定病歷登記系統(tǒng)填寫和質量保證的標準方法。由事先指定和培訓合格的研究者填寫，每個入選病例必須完成病歷登記系統(tǒng)。由研究者審查并交由數(shù)據(jù)管理員進行數(shù)據(jù)錄入與管理。

數(shù)據(jù)錄入與管理由專人負責。為保證數(shù)據(jù)的準確性，應由兩個調查員獨立進行雙次錄入，經(jīng)軟件核對及人工糾錯后進行核查。中央數(shù)據(jù)庫管理員確認數(shù)據(jù)庫準確無誤后，進行數(shù)據(jù)庫鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件提交給獨立統(tǒng)計團隊進行分析。

4.2.8 統(tǒng)計學分析研究統(tǒng)計分析由獨立的專業(yè)統(tǒng)計分析團隊承擔。根據(jù)關鍵科學問題、明確設計方案，依據(jù)首要結局指標屬性決定統(tǒng)計分析方法，根據(jù)預期效應計算樣本量。在研究開始納入后至最后1例患者數(shù)據(jù)采集完成期間，進行詳細統(tǒng)計分析計劃的撰寫和論證，上傳至臨床試驗注冊網(wǎng)。以下為統(tǒng)計分析策略和方法概述。

本研究中，統(tǒng)計分析均采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）策略，僅敏感性分析采用符合方案集分析（per-protocol，PP）。ITT包含所有隨機化后的受試者，按原分配方案進行分組分析；PP僅包含符合以下條件受試者：實際中按照被分配方案完成了整個試驗，依從性良好。研究對象偏離干預措施的情況包括：入組患兒未及時連接智能診療系統(tǒng)，醫(yī)生在查看智能診療結果后未做出治療或不治療的決策。

主要結局數(shù)據(jù)分析：主要結局指標為驚厥高危患兒監(jiān)測期間抗驚厥藥物使用錯誤率。應用廣義線性模型（generalized linear model，GLM）比較兩組之間患兒抗驚厥藥物使用錯誤率的差異，將分組作為固定效應，連接函數(shù)為binomial distribution和identity link function，獲得兩組之間的差異效應值（risk ratioor risk difference）及其95%CI。

敏感性分析：采用和上述ITT策略相同的統(tǒng)計學方法，在PP數(shù)據(jù)集中應用GLM，獲得兩組之間的差異效應值及其95%CI。此外，在PP數(shù)據(jù)集中應用GLM，調整協(xié)變量后獲得差異效應值及其95%CI。

亞組分析：按照胎齡將研究對象分為兩層，在每個亞組有足夠研究對象的前提下，應用GLM進行主要結局指標的亞組分析。

次要結局數(shù)據(jù)分析：①連續(xù)型變量：符合或近似正態(tài)分布的連續(xù)型變量應用均數(shù)和標準差來描述其離散趨勢，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述，應用GLM（連接函數(shù)為normal distribution和identity link function）獲得兩組之間的效應值差異及其95%CI。②分類變量：以絕對數(shù)（百分比）描述，應用GLM（連接函數(shù)為binomial distribution和identity link function）獲得兩組之間的差異效應值及其95%CI；應用GLM（連接函數(shù)為binomial distribution和logit link function）獲得兩組之間的oddsratios及其95%CI。

缺失數(shù)據(jù)處理：缺失數(shù)據(jù)將顯示在病歷登記系統(tǒng)記錄中。在進行數(shù)據(jù)填補時，根據(jù)不同的實際缺失原因采用不同的方法。對于隨機缺失的生命體征、實驗室指標檢測、輔助檢查等數(shù)據(jù)，采用多重填補方法等進行缺失數(shù)據(jù)填補。

采用Stata 16.0軟件（Stata Corp，Texas，USA）或SAS 9.4軟件［Copyright（c）2016 by SASInstitute Inc.，Cary，NC，USA）進行統(tǒng)計學分析，所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側檢驗，設檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

5 臨床試驗倫理、臨床研究注冊及知情同意

研究者有責任確保本次試驗的進行符合中國臨床試驗質量管理規(guī)范及赫爾辛基宣言（經(jīng)東京、威尼斯、香港、南非、愛丁堡修改的版本）的要求。研究者應確保本次試驗由有資格的倫理委員會審閱及批準。

本項目已在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（Clinical-Trials.gov）注冊（NCT04991779和NCT05036395）。本研究方案已經(jīng)獲得復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理委員會審批［復兒倫審（2021）305］。

在試驗開始之前，研究者應將本次試驗方案、知情同意書及其他必需的材料交與倫理委員會供其審閱及批準。入選本研究之前，將向受試者充分告知，受試者簽署知情同意書后方可納入研究。

6 安全性評價

研究對象在新生兒重癥監(jiān)護室，因此，若在干預期間發(fā)生腦電檢測處的皮膚損傷等情況，會盡早告知家長，并詳細記錄。發(fā)現(xiàn)不良反應時，研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施，如調整劑量、暫時中斷用藥等，并決定是否終止試驗。出現(xiàn)嚴重不良事件，承擔試驗研究的單位必須立即采取必要的處理措施，保護受試者的安全。

7 討論

本研究方案是基于前期開發(fā)的新生兒驚厥智能診療系統(tǒng)，擬在真實世界中探索該智能系統(tǒng)的實施效果，最終目的在于解決臨床對于新生兒驚厥實時診療的瓶頸。與目前現(xiàn)有的驚厥智能系統(tǒng)相比［7，9］，本智能系統(tǒng)的優(yōu)勢在于適用于早產(chǎn)兒和足月兒，同時不局限于缺氧缺血性腦病所致的驚厥，可適用于多種病因甚至是遺傳病因所致的驚厥。因此，拓展了驚厥智能系統(tǒng)在復雜的臨床場景中的應用范圍。

目前的共識指出新生兒期原始腦電圖的記錄時間依據(jù)不同的監(jiān)測目的有所不同［12］。對于高危新生兒腦電圖背景的評估，一般采用短程記錄，即記錄時間一般在2～4 h之間，應該包括至少1個完整的清醒-活動睡眠-安靜睡眠周期；對于新生兒驚厥的監(jiān)測，推薦長程記錄，即紀錄時間在4 h以上；對于已確診的驚厥患兒建議監(jiān)測持續(xù)到驚厥停止后的12～24 h。本研究設計中，對于原始腦電圖的記錄時間的制定除了考慮上述共識外，還考慮了臨床的可實際操作性及過長時間監(jiān)測造成電極對頭皮的損傷，因此，規(guī)定每次腦電圖監(jiān)測期間至少出現(xiàn)1次臨床疑似驚厥異常動作，若監(jiān)測6 h以上仍未出現(xiàn)臨床疑似驚厥異常動作可根據(jù)臨床需求停止監(jiān)測。

本研究方案的第2部分涉及到對研究對象抗驚厥藥物的使用問題，因此，在設計該研究方案時也充分考慮到常規(guī)組中患兒的安全性問題。對于常規(guī)組采用了標準常規(guī)診療方案，即對高?；純翰捎媚X電圖監(jiān)測，根據(jù)aEEG進行觀察，結合臨床表現(xiàn)，決定用藥?？贵@厥用藥的標準參考國內外指南［13-15］和本研究專家組共同制定。對于所有研究對象的診療操作規(guī)范是符合當前診療標準規(guī)范的，對干預組和對照組患者的臨床治療和預后并不會造成額外的風險和損害。另一方面，我們通過文獻復習及前期數(shù)據(jù)總結預計常規(guī)診療組的抗驚厥藥物使用錯誤率至少為30%左右［2］，這樣的臨床現(xiàn)狀是不容忽視的。因此，本研究旨在探討通過智能診療系統(tǒng)輔助臨床判斷是否能優(yōu)化驚厥高危患兒的臨床用藥現(xiàn)狀，以期為該人群的臨床診療提供進一步建議。