乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張預(yù)測模型的構(gòu)建: 一項病例對照研究

榮亞梅, 張洪文, 張君虹, 劉 澎, 高海德

榮亞梅, 張洪文, 張君虹, 劉澎, 高海德, 天津市北辰醫(yī)院消化科 天津市 300134

榮亞梅, 主治醫(yī)師, 碩士研究生, 研究方向為消化內(nèi)鏡操作及治療.

0 引言

食管胃底靜脈曲張是肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥, 并可能因其破裂出血而危及患者生命. 有報道稱, 肝硬化患者食管靜脈曲張的患病率約為60%-80%, 首次發(fā)現(xiàn)靜脈曲張1年內(nèi)出血發(fā)生率約為12%, 這其中5%為低風(fēng)險靜脈曲張, 15%為高風(fēng)險靜脈曲張. 上消化道內(nèi)鏡(胃鏡)檢查通常用于診斷和鑒別肝硬化患者是否存在食管胃底靜脈曲張, 并可評估其出血風(fēng)險、進(jìn)行預(yù)防性治療. 由于胃鏡檢查為侵入性檢查, 臨床上并非全部代償期肝硬化患者都可以接受. 此外, 由于我國乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染導(dǎo)致的代償性肝硬化人群基數(shù)眾多, 對全部患者進(jìn)行胃鏡篩查較為困難. 盡管大部分代償性肝硬化患者沒有靜脈曲張或僅有低風(fēng)險靜脈曲張, 但對于高風(fēng)險靜脈曲張患者其破裂出血風(fēng)險高, 危及患者生命. 因此, 急需一種非侵襲性方法來識別HBV代償性肝硬化患者高風(fēng)險食管靜脈曲張. 在過去的幾年中, 已經(jīng)建立了多個非侵襲性方法來識別存在食管胃底靜脈曲張患者. 其中基于Baveno Ⅵ共識的瞬時彈性成像和超聲脾臟硬度對食管胃底靜脈曲張的預(yù)測效能已得到認(rèn)可. 此外, 基于血小板(platelet, PLT)、白蛋白(albumin, ALB)等預(yù)測模型也在不同肝硬化患者的靜脈曲張預(yù)測中報道了一定優(yōu)勢. 但由于肝臟瞬時彈性成像結(jié)果受到患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和腹壁脂肪影響教大, 同時其在非肝病科和多數(shù)基層醫(yī)院肝臟瞬時彈性成像技術(shù)普及性受限. 此外, 目前也尚無針對乙肝代償期肝硬化群體的預(yù)測高風(fēng)險靜脈曲張存在的模型, 基于此我們開發(fā)一種針對結(jié)合影像學(xué)和血清學(xué)的無創(chuàng)高風(fēng)險靜脈曲張預(yù)測模型, 以期增加對代償期肝硬化高風(fēng)險食管靜脈曲張的篩查方法.

1 材料與方法

1.1 材料 回顧性分析2018-01/2020-12于天津市北辰醫(yī)院和武警特色醫(yī)學(xué)中心就診的乙肝相關(guān)代償期肝硬化患者的臨床資料. 納入標(biāo)準(zhǔn): (1)血清乙型肝炎表面抗原陽性＞6個月; (2)抗病毒藥物治療6個月以上; (3)年齡≥18歲; (4)超聲檢查和胃鏡檢查間隔時間不超過3個月. 排除標(biāo)準(zhǔn)如下: (1)存在肝硬化失代償表現(xiàn), 如嚴(yán)重黃疸、腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血及治療史、門靜脈或脾靜脈血栓形成、脾切除術(shù)、脾栓塞、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等; (2)肝細(xì)胞癌或肝移植史. 本研究獲得了我院倫理委員會批準(zhǔn)(TJBCYYLL-2020041).

1.2 方法 采取回顧性病例對照方法進(jìn)行本研究. 收集資料前使用G Power 3樣本量軟件計算樣本量,檢驗水準(zhǔn)α為0.05, 把握度1-β為0.95, 選擇雙尾t檢驗計算,計算得每組最小樣本量為76.

收集患者的年齡、性別等一般資料, 收集實驗室檢查中的PLT、ALB、肌酐、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR). 根據(jù)患者臨床和生化資料計算常見肝臟評分指標(biāo)如MELD評分[R = 9.6×ln肌酐(mg/dL)+3.8×ln膽紅素(mg/dL)+11.2×ln INR+6.4]、APRI[(AST除以AST參考值上限×100]/PLT計數(shù)(10/L)]、FIB-4[年齡(歲)×AST(U/L)/PLT計數(shù)(10/L)×ALT(U/L)的平方根].

1.3 肝臟超聲檢查及代償期肝硬化判斷 收集患者超聲報告資料, 收集超聲報告參數(shù)中的脾靜脈寬度、門靜脈寬度. 根據(jù)超聲檢查結(jié)果判斷患者是否存在代償期肝硬化, 超聲表現(xiàn)為肝臟表面結(jié)節(jié)不規(guī)則, 超聲檢查邊緣變鈍定義為存在肝硬化. 對于具有多次超聲檢查患者, 上述參數(shù)收集以末次檢查結(jié)果納入本研究.

1.4 胃鏡檢查 收集患者胃鏡檢查結(jié)果, 我院胃鏡均由具有10年以上經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)生使用奧林巴斯CV-290胃鏡進(jìn)行檢查. 根據(jù)Baveno Ⅵ共識標(biāo)準(zhǔn)記錄食管胃底靜脈曲張分級: G1: 靜脈曲張呈直線或略有迂曲, 無紅色征; 食管充氣后曲張靜脈可變扁平; G2: 靜脈曲張呈蛇形迂曲, 呈直線或略迂曲伴有紅色征. 食管充氣后曲張靜脈在食管內(nèi)仍可見; G3: 曲張靜脈呈蛇形、串珠、結(jié)節(jié)、或瘤狀, 呈紅色征; 充氣后靜脈曲張仍可見. 將GI定義為低風(fēng)險靜脈曲張, G2和G3定義為高風(fēng)險靜脈曲張.

使用SPSS 23對研究全部數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析. 患者年齡、生化檢查等計量資料使用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行分布檢驗, 滿足正態(tài)分布的采用mean±SD進(jìn)行描述, 兩組差異使用t檢驗. 性別、Child-Pugh分級等計數(shù)資料用n(%)進(jìn)行描述, 組間差異采用χ檢驗, 理論頻數(shù)＜5時使用Fisher精確概率法. 以發(fā)生高風(fēng)險靜脈曲張為因變量使用多變量Logistic回歸分析探索可能的影響因素, 并使用所得因素和對應(yīng)參數(shù)構(gòu)建預(yù)測模型. 使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC)分析用所構(gòu)建預(yù)測高風(fēng)險靜脈曲張模型的診斷性能, 使用Youden指數(shù)確定最佳診斷界值及對應(yīng)的敏感度和特異度. P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 乙肝代償期肝硬化患者一般資料收集 共納入276例乙肝代償期肝硬化患者臨床資料, 根據(jù)胃鏡檢查其中152例(55.07%)患者無靜脈曲張, 43例(15.57%)患者為低風(fēng)險靜脈曲張, 81例(29.34%)患者為高風(fēng)險靜脈曲張. 在臨床生化和超聲資料對比方面, 高風(fēng)險靜脈曲張組較非高風(fēng)險靜脈曲張組具有更高的膽紅素水平、更長的凝血酶原時間, 更低的ALB水平(P＜0.05). 在常見肝臟纖維化和預(yù)后評分方面, 高風(fēng)險靜脈曲張組的MELD評分、APRI、FIB-4評分均較高(P＜0.05). 詳見表1.

2.2 影響乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險靜脈曲張發(fā)生的因素分析 以乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險靜脈曲張為因變量, 以表1中單因素有意義的因素為自變量, 使用Logistic回歸模型分析可能影響高風(fēng)險靜脈曲張的因素. 結(jié)果可見患者的ALB水平降低(OR = 0.825, 95%CI: 0.779-0.873, P = 0.000)、PLT水平降低(OR = 0.934, 95%CI: 0.895-0.975, P = 0.001)、門靜脈寬度增加(OR = 1.481, 95%CI: 1.141-1.922, P = 0.002)是影響乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險靜脈曲張發(fā)生的危險因素,詳見表2.

2.3 乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險靜脈曲張模型構(gòu)建及驗證 根據(jù)結(jié)果2.2部分所得出乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險靜脈曲張危險因素和對應(yīng)參數(shù)構(gòu)建預(yù)測模型如下: Y = -0.192×ALB(g/L)-0.068×PLT(10/L)+0.393×門靜脈寬度(mm)+6.87. 計算全部患者的預(yù)測模型Y賦值, 使用該賦值構(gòu)建預(yù)測乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的ROC曲線, 可見其曲線下面積為0.976, 最佳診斷切點為Y = 0.767, 此時的敏感度為0.968, 特異度為0.882. 詳見圖1.

表 1 高風(fēng)險靜脈曲張與非高風(fēng)險靜脈曲張患者臨床資料對比

表 2 影響乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險靜脈曲張發(fā)生的Logistic回歸分析

圖 1 所構(gòu)建預(yù)測模型預(yù)測診斷高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的ROC曲線. ROC: 受試者工作特征曲線.

3 討論

慢性乙型肝炎病毒感染是造成我國肝硬化的主要原因. 由于研究已經(jīng)證實, 代償期肝硬化患者也可發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血, 因此如何識別具有高風(fēng)險的食管胃底靜脈曲張對患者臨床管理至關(guān)重要. 本研究基于此, 開發(fā)并驗證了一種基于血清學(xué)和超聲的針對乙肝代償期肝硬化患者高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的預(yù)測模型. 本研究首先對比了高風(fēng)險和低風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的臨床資料, 并使用Logistic回歸分析構(gòu)建了基于PLT、ALB和門靜脈寬度的預(yù)測模型.

ALB是肝硬化合成功能下降的直接表現(xiàn), ALB降低反應(yīng)肝臟實質(zhì)存在纖維化和功能障礙, 多處于失代償期. 而ALB降低和食管胃底靜脈曲張都是肝纖維化和肝硬化的反應(yīng). 因此, 已經(jīng)有研究提示了ALB水平與乙肝肝硬化患者出血風(fēng)險和預(yù)后相關(guān). 近年來關(guān)于ALB預(yù)測食管靜脈曲張的研究的報道不斷增加. 國外同樣有研究證明, ALB是靜脈曲張存在的獨立影響因素. 這些結(jié)果表明ALB可能是預(yù)測高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的潛在變量.

門脈高壓是食管胃底靜脈曲張形成的原始驅(qū)動因素. 眾所周知, 門靜脈寬度伴隨著門靜脈高壓癥進(jìn)展而增加. 國內(nèi)有學(xué)者曾報道, 門靜脈寬度大于11.5 mm可作為預(yù)測肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的重要參數(shù).

肝硬化患者外周血PLT計數(shù)降低是門脈高壓造成脾功能亢進(jìn)的直接表現(xiàn). Baveno Ⅵ共識建議將PLT作為關(guān)鍵變量與瞬時彈性成像參數(shù)相結(jié)合, 以篩選高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張. Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)所提出的肝臟瞬時彈性成像硬度值＜20 kPa和PLT＞150×10/L是目前被廣泛接受的無創(chuàng)高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張篩查方法. 幾項大樣本研究證實, 該標(biāo)準(zhǔn)可減少約15-35%代償期肝硬化患者的胃鏡檢查. 但真實世界中, 該標(biāo)準(zhǔn)仍存在＞5%的誤診率. 由于肝臟瞬時彈性成像目前尚不能在部分醫(yī)院實現(xiàn), 因此本研究所得模型具有一定優(yōu)勢. 所納入PLT、ALB、門靜脈寬度均為可及性較強、經(jīng)濟方便的常用臨床參數(shù).

既往也有多個研究表明, 使用ALB、PLT結(jié)合其他參數(shù)對高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張預(yù)測具有較高效能. 而PLT聯(lián)合患者脾厚徑作為預(yù)測高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的效能也得到證實. Calvaruso等人研究證實, 通過ALB＜36 g/L和PLT＜120×10/L兩項指標(biāo)聯(lián)合, 可識別超過30%的高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張患者免于進(jìn)行胃鏡檢查. Jangouk等人報道, PLT＞150×10/L或MELD = 6可以減少30-54%代償期肝硬化患者的胃鏡檢查, 并可預(yù)測高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張發(fā)生. Tosetti等人在乙肝代償期肝硬化經(jīng)治患者中也證實PLT＞150×10/L或MELD = 6可作為需進(jìn)行內(nèi)鏡治療的食管胃底靜脈曲張患者識別參數(shù). 與上述這些研究相比, 本研究所得出的模型理論上可減少約97%的代償期肝硬化患者進(jìn)行胃鏡篩查, 識別高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張發(fā)生準(zhǔn)確度更高.

當(dāng)然本研究存在一定局限性. (1)本研究構(gòu)建模型是基于超聲和胃鏡檢查進(jìn)行, 代償期肝硬化缺少肝穿證實; (2)盡管超聲、胃鏡的操作和診斷受到操作員經(jīng)驗影響可能造成一定偏差, 如經(jīng)門靜脈測量切面按照門靜脈與右助緣下第一肝門縱斷面, 在距第一肝門1 cm-2 cm處為標(biāo)準(zhǔn)測量切面進(jìn)行超聲測量, 但可能由于操作者不同造成一定診斷結(jié)果偏倚; (3)納入的乙肝相關(guān)肝硬化患者絕大多數(shù)為Child-Pugh A級, 該模型其他分級或病因患者的判斷效能仍需要進(jìn)一步探索; (4)本研究模型能否對其他病因的肝硬化代償期患者有較高預(yù)測效能, 尤其是自身免疫性肝病的診斷價值, 仍需要多中心的前瞻性研究和驗證隊列進(jìn)一步研究和探索.

4 結(jié)論

綜上所述, 我們開發(fā)的基于PLT、ALB和門靜脈寬度的針對代償期肝硬化患者高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張預(yù)測模型具有較高診斷效能.該模型基于常規(guī)實驗室和超聲檢查, 參數(shù)可及性較高, 因此具有一定優(yōu)勢. 然而本研究為病例對照研究,只能得出研究指標(biāo)與結(jié)論的相關(guān)關(guān)系, 因此今后值得進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性大樣本的多中心隊列研究進(jìn)一步驗證和開發(fā)更精準(zhǔn)的預(yù)測模型.

乙肝代償性肝硬化患者發(fā)生高風(fēng)險食管靜脈曲張后存在破裂出血風(fēng)險, 影響患者預(yù)后.識別肝硬化患者高風(fēng)險食管靜脈曲張的重要方法仍然依靠胃鏡篩查.

目前已經(jīng)有多個非侵襲性方法診斷食管胃底靜脈曲張, 但對于高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張的無創(chuàng)診斷仍需要進(jìn)一步探討, 本研究主要探索一種新的無創(chuàng)預(yù)測模型.

建立乙肝代償性肝硬化高風(fēng)險食管靜脈曲張的無創(chuàng)預(yù)測模型,并驗證其效能.

根據(jù)胃鏡報告的乙肝代償性肝硬化高風(fēng)險食管靜脈曲張為金標(biāo)準(zhǔn), 以血清學(xué)和超聲學(xué)報告參數(shù)為自變量, 構(gòu)建預(yù)測診斷的Logistic模型, 使用受試者工作曲線預(yù)測模型準(zhǔn)確度.

血清血小板、白蛋白和超聲門靜脈寬度是高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張患者的危險因素. 基于上述三個指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測模型受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC)下面積為0.976.

基于血清血小板、白蛋白和超聲門靜脈寬度的預(yù)測模型對高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張診斷效能較高.

本研究所構(gòu)建的代償期肝硬化患者高風(fēng)險食管胃底靜脈曲張預(yù)測模型具有較高診斷效能, 是對胃鏡檢查的很好補充, 易于在肝硬化人群中進(jìn)行初步篩查, 值得今后進(jìn)一步研究.