乳腺癌運動干預(yù)研究進展的可視化分析

洪陳，彭鑫瑜，郭吟，王靜松

0 引言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020年正式取代肺癌成為全球第一大癌癥，占全部新發(fā)癌癥病例的11.7%[1-2]。乳腺癌幸存者（breast cancer survivor,BCs）生存期長，隨著篩查和治療技術(shù)的不斷進步，乳腺癌死亡率不斷降低，據(jù)統(tǒng)計90%BCs的生存期超過了5年[3]，但與此同時BCs預(yù)后的經(jīng)濟、健康和心理負(fù)擔(dān)等在不斷加重。在過去十幾年中，已有大量研究證實了BCs可以從運動中受益，如提升乳腺癌術(shù)后生活質(zhì)量，預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等。目前乳腺癌運動干預(yù)研究尚處于起步階段，缺乏乳腺癌預(yù)后運動干預(yù)的系統(tǒng)研究。因此，為深入了解乳腺癌運動干預(yù)的研究內(nèi)容，本文對Web of Science核心數(shù)據(jù)庫2015—2020年所收錄的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)綜述，以期為乳腺癌運動干預(yù)方案的設(shè)置提供理論依據(jù)，幫助學(xué)者從龐雜的大數(shù)據(jù)中迅速識別信息線索，了解乳腺癌運動干預(yù)研究現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在Web Of Science核心數(shù)據(jù)庫上檢索[TS=(exercise) OR TS=(physical activity) OR TS=(moving) OR TS=(walking) OR=(lifting)]AND[TS=(breast cancer AND stageⅠ) OR TS=(breast cancer AND stageⅡ) OR TS=(breast cancer AND stageⅢ) OR TS=(breast carcinoma)OR TS=(prognostic) OR TS=(prognosis) OR TS=(breast neoplasm)]，文獻類型選擇Article和Review，語種選擇English，檢索時間跨度為2015-01-01/2020-12-31，累計得出有關(guān)于乳腺癌運動干預(yù)的文章共7 152篇。利用DATA Import/Export進行篩選及除重。最終納入與主題相關(guān)文獻7 134篇，其中Article文章5 613篇，Review文章1 521篇。

1.2 研究方法

1.2.1 軟件設(shè)置方法 時間分割（Time Slicing）設(shè)置為2015—2020年，時間切片選擇1。得到圖譜后進行節(jié)點信息分析：節(jié)點大小，表示出現(xiàn)的次數(shù)，節(jié)點越大則出現(xiàn)的次數(shù)越多；節(jié)點外圈的紫圈，表示該節(jié)點的中介中心性，紫圈越厚，中介中心性越高節(jié)點，中介中心性大于0.1，則表明節(jié)點在該研究領(lǐng)域中有重要的地位；節(jié)點的年輪顏色分布可判斷該節(jié)點具體的時間部分。此外，從關(guān)鍵詞突顯強度和延續(xù)時間可總結(jié)研究熱點和研究趨勢。

1.2.2 學(xué)科分布研究方法 在CiteSpaceⅤ分析軟件界面上進行設(shè)置：節(jié)點類型（Node Types）選擇Category；修剪方法選擇最小樹計算法（Minimum Spanning Tree），生成學(xué)科分布圖。

1.2.3 國家分布研究方法 通過分析國家分布的知識圖譜，有利于了解乳腺癌運動干預(yù)的主要科研力量分布[4]。Node Types選擇Country，選擇標(biāo)準(zhǔn)（Selection Criteria）選擇TOP N，從每個切片中選擇引用次數(shù)最多或發(fā)生次數(shù)最多的前50的項目；修剪選擇最小樹計算法并運行。調(diào)節(jié)圖譜，生成國家分布圖。

1.2.4 研究熱點與研究趨勢 關(guān)鍵詞是文章核心內(nèi)容的概括和提煉，出現(xiàn)的頻次越高，說明研究者越重視[5]。Node Types選擇Keyword；選擇標(biāo)準(zhǔn)為TOP N，從每個切片中選擇引用次數(shù)最多或發(fā)生次數(shù)最多的前200的項目。調(diào)節(jié)圖譜，將重復(fù)意義的關(guān)鍵詞用Add to the Alias List（Primary）和Add to the Alias List（Secondary）進行合并，生成關(guān)鍵詞共線圖譜。在關(guān)鍵詞共線圖譜的基礎(chǔ)上，進行聚類分析和突顯詞分析，某個聚類所包含的節(jié)點越多，說明該領(lǐng)域就越活躍或者是為研究的新興趨勢。關(guān)鍵詞聚類圖譜Q值大于0.3，說明聚類結(jié)構(gòu)顯著；S值大于0.7，說明聚類是有價值的[6]。使用Timeline View生成時間線圖譜，縱軸為聚類編號及名稱，橫軸為引文發(fā)表的時間，該圖譜可以展現(xiàn)出各個子領(lǐng)域研究的時間跨度及進程。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用CiteSpaceⅤ（版本：5.7 R2 7z）和Web of Science自帶的文獻統(tǒng)計工具對乳腺癌運動干預(yù)相關(guān)文獻進行統(tǒng)計和可視化分析。對文獻的發(fā)表年度、學(xué)科分布、國家分布進行統(tǒng)計描述，以了解該領(lǐng)域的總體情況和主要研究力量等。對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析、聚類分析、突顯詞分析和關(guān)鍵詞聚類時間線分析，以研究國際上乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域的基本知識結(jié)構(gòu)、主要研究方向和研究趨勢。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量時間分布

通過對乳腺癌運動干預(yù)這一領(lǐng)域發(fā)文量的分析可以得出該領(lǐng)域的研究熱度變化。從2005年到2014年該領(lǐng)域的發(fā)文量明顯增長，由452篇增長至800篇左右，該區(qū)間有關(guān)于乳腺癌運動干預(yù)類的文章呈逐年緩慢上升趨勢；隨后至2015年該領(lǐng)域發(fā)文量急劇增加，到2020年發(fā)文量達到了1400篇左右，見圖1。表明研究人員日益重視運動在乳腺癌預(yù)后中的作用。

圖1 乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域發(fā)文量時間分布Figure 1 Time distribution of publications in field of exercise intervention on breast cancer

2.2 學(xué)科分布

心血管系統(tǒng)與心臟病學(xué)（Cardiovascular System &Cardiology）頻次最高，該學(xué)科發(fā)表的文章高達1 753篇，其次為腫瘤學(xué)（Oncology）、普通內(nèi)科學(xué)（General &Internal Medicine）等，見表1。研究發(fā)現(xiàn)由于常規(guī)治療，尤其是使用蒽環(huán)類藥物，導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加[7]，因此研究者們集中關(guān)注BCs的心血管風(fēng)險。而作為乳腺癌運動干預(yù)關(guān)聯(lián)的體育科學(xué)（Sport Science），頻次只有254次，且中介中心性僅為0.04，見圖2。乳腺癌運動干預(yù)研究起步時間較晚，初期認(rèn)為BCs術(shù)后應(yīng)靜養(yǎng)，運動干預(yù)對于乳腺癌的有益影響并未得到充分認(rèn)識。在今后的研究中需采用科學(xué)運動的方法才能更好地突出運動防癌、抑癌的益處，而這些都需要體育科學(xué)這一學(xué)科背景下的知識基礎(chǔ)和技術(shù)。

圖2 乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域主要學(xué)科分布Figure 2 Distribution of main subjects in field of exercise intervention on breast cancer

表1 排名前10的高頻學(xué)科Table 1 Top 10 high-frequency disciplines

2.3 國家分布

全部節(jié)點數(shù)量共74個，見圖3。說明在2015—2020年已經(jīng)有74個國家投身于乳腺癌運動干預(yù)的研究之中。從發(fā)文量來看，美國發(fā)文量最高，為2 167篇；其次是英國，為739篇；中國的發(fā)文量為577篇，排在第4。從中介中心性來看，匈牙利（0.30）、比利時（0.13）、德國（0.13）中介中心性最高，見表2。說明上述歐美國家在乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域具有重要地位。數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達國家乳腺癌檢出率比發(fā)展中國家高88%，研究證實乳腺癌檢出率與人類發(fā)展指數(shù)（human development index,HDI）呈正相關(guān)，高HDI國家存在較高的生殖與激素風(fēng)險因素和生活方式風(fēng)險因素[8]。我國在該領(lǐng)域的發(fā)文量呈急速上升趨勢，2020年的發(fā)文量達到了153篇，見圖4。

圖3 乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域主要國家分布Figure 3 Distribution of main country in field of exercise intervention on breast cancer

圖4 中國有關(guān)乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域的發(fā)文量Figure 4 Number of published papers in field of exercise intervention on breast cancer in China

表2 發(fā)文量排名前10的國家Table 2 Top 10 countries in terms of number of published papers

2.4 研究熱點與研究趨勢

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn) 全部的節(jié)點數(shù)量為331個，見圖5；關(guān)鍵詞共現(xiàn)頻次排名前10的節(jié)點，見表3。乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域中預(yù)后、死亡率、生活質(zhì)量、心力衰竭、風(fēng)險等是該領(lǐng)域的研究熱點。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）中介中心性最高，為0.81，出現(xiàn)頻次為278。生活質(zhì)量的中介中心性為0.52，具有高頻次及高中介中心性。說明BMI和生活質(zhì)量是乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域的研究熱點和趨勢，也是后續(xù)研究的研究基礎(chǔ)。

圖5 乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜Figure 5 Co-occurrence map of keywords in field of exercise intervention on breast cancer

表3 排名前10的高頻關(guān)鍵詞Table 3 Top 10 high-frequency keywords

2.4.2 關(guān)鍵詞突顯 本研究Q值為0.8880，大于0.3，說明聚類結(jié)構(gòu)顯著；S值為0.9313，大于0.7，說明聚類是有價值的，見圖6；發(fā)射計算機斷層掃描的突顯強度最高為11.2，見圖7。在23個突顯關(guān)鍵詞中突顯時間一直延續(xù)到最近的節(jié)點有：心率變異性、黏附、貧血癥、識別、惡病質(zhì)、評價、健身。說明這些關(guān)鍵詞是最近該領(lǐng)域的研究趨勢。

圖6 乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類圖譜Figure 6 Cluster map of keywords in field of exercise intervention on breast cancer

圖7 被引頻次最強的關(guān)鍵詞Figure 7 Keywords with strongest citation bursts

通過觀察紅色的節(jié)點或者Cluster Explorer可知突顯關(guān)鍵詞在#1彌散功能中分布最多，分別有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心肌缺血、發(fā)射機斷層掃描、舒張期功能障礙、左心室功能紊亂和局部缺血性心臟病，表明在乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域中彌散功能子領(lǐng)域較為活躍，在該子領(lǐng)域中2/3的突顯關(guān)鍵詞都與心血管有關(guān)，由此可得BCs術(shù)后心血管問題是重要的研究熱點。

2.4.3 關(guān)鍵詞聚類時間圖譜 2015—2020年間，#4病理性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）、#6缺鐵（Iron Deficiency）、#7非缺血性心肌?。∟on-ischemic Cardiomyopathy）、#12預(yù)后生物標(biāo)志物（Prognostic Biomarker）、#15晚年抑郁癥（Late-life Depression）有良好的時間延續(xù)性。其中與心血管功能測評與恢復(fù)為主要集群的有：#0 負(fù)荷超聲心動圖（Stress Echocardiography）、#1彌散功能（Diffusion capacity）、#4病理性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）、#5心力衰竭（Heart Failure）、#7非缺血性心肌病（Nonischemic Cardiomyopathy）、#11心肺適能（Cardiorespiratory Fitness）、#13肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension），見圖8。

圖8 乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類時間線圖譜Figure 8 Keywords clustering timeline map in field of exercise intervention on breast cancer

3 討論

本研究采用CiteSpace軟件對Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中有關(guān)乳腺癌運動干預(yù)的文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌運動干預(yù)領(lǐng)域在2015—2020年為高速發(fā)展階段，運動對乳腺癌防治的積極作用已得到研究者們的充分認(rèn)同。學(xué)科分布圖譜顯示，近年來該領(lǐng)域的主流研究學(xué)科為心血管系統(tǒng)與心臟病學(xué)，由于術(shù)后治療過程中，放療、化療等治療方式導(dǎo)致BCs患心血管疾病風(fēng)險增加，生存率下降，而運動對預(yù)防和治療心血管疾病的作用已被大量研究證實。從參與研究的國家來看，部分歐美國家和中國為該領(lǐng)域的主要研究力量，但中國的乳腺癌運動干預(yù)研究發(fā)展相對滯后。我國每年乳腺癌檢出率約占?xì)W盟的一半，與美國發(fā)病人數(shù)相近[9]，在乳腺癌運動干預(yù)研究領(lǐng)域中面臨著人群基數(shù)大、研究壓力大的難題。運動作為一項有效的預(yù)后手段應(yīng)該得到越來越多的BCs、臨床醫(yī)生及體育研究工作者的重視?；陉P(guān)鍵詞分析，目前該領(lǐng)域的主要研究熱點和趨勢為體重控制、生活質(zhì)量和心臟毒性等。

體重控制是防治乳腺癌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，超重和肥胖對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均可產(chǎn)生一定的負(fù)向調(diào)控。國際上常用BMI評價肥胖程度，研究指出BMI也可作為獨立預(yù)后因素預(yù)測早期BCs生存率[10]。Meta分析顯示BMI≥25 kg/m2BCs的復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯升高[11]。此外，肥胖也增加了乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險。Saleh等[12]對12 999例幸存者病史進行追蹤分析，發(fā)現(xiàn)高BMI女性骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于正常BMI幸存者，且超重和肥胖降低了化療及內(nèi)分泌治療效果。大多數(shù)的研究者往往集中關(guān)注高BMI對乳腺癌預(yù)后的不良影響，而未重視低BMI的負(fù)面作用，事實上體重過低也與較高的死亡率相關(guān)[13-14]。本結(jié)果顯示，惡質(zhì)病也是近年來該領(lǐng)域研究的熱點及趨勢，臨床上通常將體重下降、BMI過低和肌肉質(zhì)量下降作為惡病質(zhì)的指征，但僅用BMI作為BCs肥胖程度的評價存在局限性：BMI僅反映身高與體重的關(guān)系，而無法反映人體內(nèi)脂肪的分布情況，如皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的含量。而近期研究表明局部脂肪體重、密度和分布可能影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[12]。由此說明，與BMI相比，身體成分是判斷BCs肥胖程度的適宜指標(biāo)，并有望成為評價乳腺癌預(yù)后的關(guān)鍵因素。

心力衰竭是BCs在預(yù)后面臨的重大難題。蒽環(huán)類治療（anthracycline chemotherapy,AC）導(dǎo)致BCs心功能減退，心力衰竭的風(fēng)險增加[15-16]。目前主要通過左心室射血分?jǐn)?shù)判斷AC介導(dǎo)心功能不全的程度，但此方法可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果，研究顯示約一半的AC介導(dǎo)的乳腺癌心衰幸存者仍保留了正常的左心室射血分?jǐn)?shù)[17-18]，此外左心室射血分?jǐn)?shù)也無法準(zhǔn)確預(yù)測心臟毒性作用，因此需要尋找更好的方法來預(yù)測BCs預(yù)后患心力衰竭的風(fēng)險。最大攝氧量（maximal oxygen uptake,VO2max）已被美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會（The American College of Sports Medicine,ACSM）建議作為患有或具有心力衰竭風(fēng)險個體的重要預(yù)測指標(biāo)，將VO2max低于18.0 ml/（kg.min）作為心力衰竭判定依據(jù)[19-20]。由此可見乳腺癌治療所造成的心臟毒性作用也可以通過VO2max進行評估，具體評價標(biāo)準(zhǔn)尚待人群研究。

BCs術(shù)后進行科學(xué)運動干預(yù)已經(jīng)取得良好改善效果，研究表明，適當(dāng)?shù)目棺栌?xùn)練可以緩解BCs的肌肉或骨骼的不良癥狀[21]，進行中等強度的有氧運動能夠明顯改善BCs的生活質(zhì)量，但對降低心血管疾病風(fēng)險的效果并不明顯[22]，而Scott等指出，增加運動強度能提升或維持VO2max水平，同時可降低心血管疾病風(fēng)險[23]。因此如何設(shè)定個性化的運動處方儼然成為科學(xué)運動干預(yù)在乳腺癌術(shù)后康復(fù)中亟待解決的問題。

目前乳腺癌干預(yù)研究的運動方案主要參照美國身體活動指南所推薦的運動量。2010年和2018年的美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會圓桌會議均指出癌癥幸存者每周應(yīng)進行150 min中等強度（每周至少3次，每次持續(xù)至少30 min）或75 min大強度的有氧運動，同時進行每周兩次的抗阻運動和柔韌性練習(xí)[2,24]。該運動量對BCs的積極作用已被證實[25-26]，但是由于個體的乳腺癌類型、疾病發(fā)展、治療方式和不良反應(yīng)等存在明顯差異，在運動處方制定時更應(yīng)在指南建議的基礎(chǔ)上遵循個性化的原則，尤其是要做到運動強度、運動量的個性化。

運動強度是運動處方關(guān)鍵因素，它保障了乳腺癌運動干預(yù)的安全和效果：若運動強度達不到最低閾值則無法達到理想運動效果，而當(dāng)運動強度超過最高閾值則可能會導(dǎo)致過度訓(xùn)練、關(guān)節(jié)受損等。目前大多數(shù)運動研究中運動強度的確立是基于BCs的年齡和靜息心率。但由于預(yù)后治療會影響自主神經(jīng)功能的影響，如導(dǎo)致幸存者靜息心率升高或心率儲備下降，且僅通過年齡預(yù)測最大心率忽視了個體差異[27-28]，從而有可能導(dǎo)致運動風(fēng)險。因此需要采用運動負(fù)荷試驗確定乳腺癌個體最佳運動強度，如利用通氣無氧閾模型為個性化的運動強度提供依據(jù)。

運動量的安排同樣需要體現(xiàn)個性化。運動腫瘤學(xué)研究提出了運動處方的框架，建議癌癥幸存者采用非線性運動處方[28]。傳統(tǒng)線性運動處方指每個運動周期以低于目標(biāo)強度的運動開始適應(yīng)性訓(xùn)練，并在中、后期是以目標(biāo)強度進行運動，在此基礎(chǔ)上，后一個運動周期逐級遞增運動量，并依照受試者心肺適能表現(xiàn)及時調(diào)整運動方案。在非線性運動處方中[23]，每個運動周期內(nèi)訓(xùn)練量增加，始終遵循訓(xùn)練特異性及負(fù)荷漸進原則。而在后一個運動周期重新以低強度的開始運動。非線性運動處方遵循休息或恢復(fù)的原則，以適應(yīng)在運動練習(xí)后造成的內(nèi)環(huán)境變化、超量恢復(fù)等生理效應(yīng)。

此外，在BCs預(yù)后過程中運動要考慮效果的可逆性，幸存者隨時可能因為治療引起的各種不良反應(yīng)而暫停運動，研究證實運動帶來的健康效益可能在停止運動后的幾天到幾周內(nèi)降低，這主要與停訓(xùn)后心肺耐力效益的快速逆轉(zhuǎn)有關(guān)[29]。當(dāng)幸存者恢復(fù)運動后，可能需要更大運動量的刺激，而大運動量可能會提升BCs的運動風(fēng)險。因此停訓(xùn)和恢復(fù)運動也需充分考慮個體特點。

綜上所述，本文對Web of Science核心數(shù)據(jù)庫所收錄有關(guān)于乳腺癌運動干預(yù)類的文獻進行系統(tǒng)分析，多層次展示出近五年乳腺癌運動干預(yù)的研究成果、進展歷程和趨勢，亦可作為未來研究的參考。