腦缺血后適應(yīng)的基礎(chǔ)研究及其臨床應(yīng)用前景

李盼，蘇立凱，李曉芳

（1. 河北大學(xué)，河北 保定 071000；2. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000）

腦缺血后適應(yīng)的基礎(chǔ)研究及其臨床應(yīng)用前景

李盼1，蘇立凱2，李曉芳2

（1. 河北大學(xué)，河北 保定 071000；2. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000）

缺血后適應(yīng)的提出源于缺血預(yù)適應(yīng)，腦缺血后適應(yīng)是指在腦缺血后給予一次或多次反復(fù)短暫的動(dòng)脈閉塞后再灌注以期達(dá)到減輕腦組織缺血再灌注損傷的目的。相對(duì)于預(yù)適應(yīng)，后適應(yīng)具有臨床治療的可行性。近年來諸多研究發(fā)現(xiàn)其具有明顯的腦保護(hù)作用，主要對(duì)其發(fā)現(xiàn)、發(fā)展、腦保護(hù)作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

缺血后適應(yīng)；腦缺血；腦保護(hù)；缺血預(yù)適應(yīng)

腦血管疾病的發(fā)病率、病死率、致殘率及復(fù)發(fā)率均高，是人類三大死因之一。目前得到認(rèn)可的缺血性腦血管病的治療手段較少，主要有建立卒中單元、重組組織型纖維溶酶原激活物靜脈溶栓治療、血管內(nèi)介入治療、抗凝、抗血小板治療[1]。為了尋求更加令人滿意的治療方法，近年來缺血后適應(yīng)成為了內(nèi)源性腦神經(jīng)保護(hù)的研究熱點(diǎn)。

1 缺血后適應(yīng)概念的提出及演變

腦缺血預(yù)適應(yīng)（IPC）為大腦通過適應(yīng)輕微的有害損傷從而在受到未知損害時(shí)產(chǎn)生自我保護(hù)作用的現(xiàn)象。1986年，Murry等[2]首次提出了IPC的概念。他們?cè)谌畬?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒o予持續(xù)40 min致死性心肌缺血前，給予5 min缺血/5 min再灌注的4個(gè)循環(huán)的缺血再灌注，發(fā)現(xiàn)能明顯減少隨后長時(shí)間缺血引起的心肌梗死。Zhao等[3]用犬心肌缺血模型，將犬的左冠狀動(dòng)脈前降支閉塞1 h后，給予連續(xù)3次30 s再灌注/30 s閉塞，發(fā)現(xiàn)恢復(fù)冠脈血流后心肌梗死面積較對(duì)照組減少44%，首次正式報(bào)導(dǎo)提出了缺血后適應(yīng)（IPostC）的概念。之后，Zhao等[4]首先將IPostC運(yùn)用到腦保護(hù)作用的研究中，發(fā)現(xiàn)其可將梗死體積減少80%。

雖然IPC的保護(hù)作用已研究20多年，是已明確的最有利的腦缺血內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，然而其不可預(yù)見性使得IPC的臨床應(yīng)用幾乎不可能。相對(duì)預(yù)適應(yīng)，后適應(yīng)具有臨床治療的可行性，近十年來，已有許多實(shí)驗(yàn)室在局灶性或全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭凶C實(shí)了IPostC具有腦保護(hù)作用并對(duì)其腦保護(hù)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了多方面較詳盡的研究[5-8]。隨著研究的發(fā)展，因后適應(yīng)實(shí)施時(shí)間的不同，將其分為快速缺血后適應(yīng)和延遲缺血后適應(yīng)。

快速缺血后適應(yīng)是指再灌注后立即或在數(shù)分鐘內(nèi)給予后處理，是后適應(yīng)研究的主要形式。有研究在永久性dMCA模型分別閉塞頸總動(dòng)脈25、30、60 min發(fā)現(xiàn)快速缺血后適應(yīng)具有不同程度的腦保護(hù)作用，可以分別減小梗死面積80%、51%、17%。并且在該閉塞時(shí)間為30 min的模型中給予不同循環(huán)次數(shù)、不同缺血/再灌時(shí)間的處理時(shí)，結(jié)果顯示當(dāng)在再灌注后10～30 s給予后處理可以減小腦梗死面積，而在3 min后開始則不能起到腦保護(hù)作用，暗示快速缺血后適應(yīng)的腦保護(hù)作用依賴于實(shí)施后處理的起始時(shí)間、循環(huán)次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。此外，在局灶性腦梗死模型[9]、短暫性全腦缺血模型[10-11]、體外模型的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究[12]中也同樣都發(fā)現(xiàn)腦缺血后適應(yīng)的腦保護(hù)作用與其實(shí)施的起始時(shí)間、循環(huán)次數(shù)及持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)。

快速缺血后適應(yīng)的干預(yù)時(shí)間為再灌后數(shù)秒鐘到數(shù)分鐘很短的范圍內(nèi)，大大阻礙了其臨床轉(zhuǎn)化的可能性。于是開始了許多關(guān)于在再灌注后比較晚的時(shí)間內(nèi)給予后處理是否有腦保護(hù)作用的研究，進(jìn)而產(chǎn)生了延遲缺血后適應(yīng)的概念，指再灌注后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)給予后處理。同快速缺血后適應(yīng)一樣，其在不同的體內(nèi)缺血模型[13-17]及體外缺血模型[18]中研究均發(fā)現(xiàn)其具有腦保護(hù)作用，且其腦保護(hù)作用的程度與其起始時(shí)間、循環(huán)次數(shù)及持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)。

經(jīng)典的缺血后適應(yīng)是在缺血器官上再次給予缺血處理，在臨床上對(duì)大腦這樣重要的器官實(shí)施是很危險(xiǎn)的。為了更好地應(yīng)用到臨床治療中，源于對(duì)經(jīng)典IPostC的修改又涌現(xiàn)了一些更加具有可操作性的誘導(dǎo)缺血耐受的方法。遠(yuǎn)端肢體后處理（RIPostC）即對(duì)腦的遠(yuǎn)隔器官而非腦（最為常見的是四肢）進(jìn)行一系列短暫的缺血以產(chǎn)生缺血耐受進(jìn)而起到腦保護(hù)作用。RIPostC的實(shí)施方法大幅地減輕了對(duì)患者的安全危險(xiǎn)，近年來被廣泛研究[19]。

藥物后適應(yīng)是指通過藥物激發(fā)或模擬一個(gè)短暫的腦缺血或藥物保護(hù)作用通過缺血后適應(yīng)的常規(guī)機(jī)制呈現(xiàn)的后適應(yīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)異氟烷后適應(yīng)能夠明顯降低梗死面積和減輕神經(jīng)功能缺損[20]，除了異氟烷，研究發(fā)現(xiàn)七氟烷、他利克索誘導(dǎo)亞低溫、異丙酚均具有后處理腦保護(hù)作用[21-23]。近期諸多藥物研究已經(jīng)或正在研究中，為后適應(yīng)更好地應(yīng)用到梗死后腦保護(hù)中提供了新的手段，雖然提出了藥物后處理的概念，但其重疊于卒中后腦保護(hù)作用藥物的研究。

2 腦缺血后適應(yīng)腦保護(hù)作用的機(jī)制

2.1 保護(hù)血-腦脊液屏障

血-腦脊液屏障（BBB）是由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞及其緊密連接蛋白、基膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞組成的一種具有高度限制性屏障結(jié)構(gòu)，可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，以保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定及維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)延遲缺血后適應(yīng)可減輕腦水腫，保護(hù)BBB的完整性，增加腦細(xì)胞葡萄糖攝取和代謝水平[24]；IPostC的腦保護(hù)作用與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)增多所致的血-腦脊液損傷減輕密切相關(guān)[5]；IPostC可以有效地防止腦水腫，改善BBB滲透率[25]。Han等[26]研究發(fā)現(xiàn)IPostC可以有效地減少缺血再灌后神經(jīng)元、星形膠質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及增加緊密連接蛋白的表達(dá)和改善BBB的滲透性，即IPostC可通過保護(hù)神經(jīng)血管單元保護(hù)BBB。

2.2 減輕炎癥反應(yīng)

減輕炎癥損傷是公認(rèn)的治療腦缺血再灌損傷的重要方法之一。IPostC可明顯降低再灌注24 h 后MPO活性、IL-1β、TNF-α、ICAM-1的表達(dá)[27]及可阻礙TLR-4受體的表達(dá)，減輕炎癥損傷[17]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可能通過減輕固有免疫及獲得性免疫細(xì)胞浸潤及降低外周淋巴細(xì)胞減少起到抗炎達(dá)到腦保護(hù)作用[28]；還可通過調(diào)控TLR-2/TLR-4途徑等減輕炎癥損傷[9]。

2.3 抗氧化應(yīng)激及自由基損傷

氧化應(yīng)激通過介導(dǎo)線粒體途徑、DNA 修復(fù)酶及轉(zhuǎn)錄因子等多種機(jī)制引起神經(jīng)元死亡及神經(jīng)功能缺損。Wang 等[29]發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)可以抑制活性氧自由基（ROS）的影響。IPostC可提高過氧化氫聚集、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及蛋白酶體的活性等[30]。PKC調(diào)控NO信號(hào)途徑可能在IPostC腦保護(hù)作用機(jī)制中起重要的作用[31]。

2.4 抑制細(xì)胞凋亡

凋亡和壞死是腦缺血后細(xì)胞的主要死亡形式。IPostC可通過下調(diào) caspase-3, caspase-6, caspase-9和 Bax，上調(diào)Bcl-2，阻止細(xì)胞凋亡起到腦保護(hù)作用[32]。隨著NF-κB/p65 的抑制，凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、 Noxa、 Bim 和 Bax均顯著的下調(diào)，說明IPostC抑制凋亡的腦保護(hù)作用與抑制NF-κB/p65 的活性密切相關(guān)[10]。

2.5 抑制自噬

自噬是一種細(xì)胞內(nèi)成分降解過程，其作用與細(xì)胞損傷程度有關(guān)，自噬具有雙重作用，關(guān)于自噬腦缺血不同階段所扮演的作用研究尚無定論。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)自噬在IPostC腦保護(hù)作用機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，IPostC可抑制自噬級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的啟動(dòng)點(diǎn)LC3/Beclin1的敏感性，同時(shí)減少自噬蛋白p62 的生成[8]；通過在RIPostC模型中研究發(fā)現(xiàn)可通過抑制AKT/GSK3β依賴的自噬途徑阻滯Caspase-3的激活，進(jìn)而減輕細(xì)胞凋亡起到腦保護(hù)作用[33]。

3 腦缺血后適應(yīng)的臨床前景

腦缺血后適應(yīng)因其可操作性被廣泛研究，其中RIPostC已被視為一種更為安全的、耐受良好的、有可行性的、價(jià)格低廉的極具前景的腦缺血再灌注損傷后的治療手段。

目前關(guān)于其處理時(shí)間已有大量的實(shí)驗(yàn)室研究，在短暫性腦缺血再灌注模型中，再灌注時(shí)或再灌注3 h后給予股動(dòng)脈3個(gè)循環(huán)的15 min閉塞/15 min再灌，均可減少腦梗死面積[34]。在再灌注后3 h甚至6 h后給予雙側(cè)股動(dòng)脈3個(gè)循環(huán)的5 min/8 min的閉塞與再灌也可減小腦梗死面積[35]。機(jī)械的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)雖然為臨床提供了很大依據(jù)，但距應(yīng)用到臨床還有很大差距，因其突然的線栓拔出與自發(fā)的再通和tPA誘導(dǎo)的血栓再通所產(chǎn)生的漸進(jìn)的腦血流恢復(fù)存在很大不同[36]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)給予患有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者雙側(cè)上臂重復(fù)的預(yù)處理可以顯著的降低新發(fā)腦卒中，提示通過肢體的缺血處理對(duì)卒中高患病風(fēng)險(xiǎn)的人具有保護(hù)作用[37]。一項(xiàng)對(duì)送往醫(yī)院前的急性腦梗死患者實(shí)施遠(yuǎn)端肢體缺血處理的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已在丹麥展開。試驗(yàn)隨機(jī)分為2組即用血壓袖帶對(duì)患者上肢進(jìn)行4個(gè)循環(huán)的5 min扎緊/5 min松開與不做處理組。雖然這項(xiàng)研究的結(jié)果尚未報(bào)道，但是這項(xiàng)研究目前為止證實(shí)了對(duì)人進(jìn)行肢體缺血處理是安全可操作可耐受的[38]。

4 展望

缺血后適應(yīng)具有臨床可操作性，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，尤其在急性腦卒中早期溶栓治療和血管內(nèi)介入治療時(shí)，為延長溶栓時(shí)間窗和減輕再灌注損傷提供了可能。大量研究提示其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制非常復(fù)雜，涉及多個(gè)方面和多條途徑，他們彼此之間相互作用、相互影響，構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，希望能從各個(gè)方面進(jìn)行干預(yù)是不現(xiàn)實(shí)的，因此在研究各種作用機(jī)制的同時(shí)，應(yīng)著重探討核心機(jī)制。雖然其腦保護(hù)作用已相當(dāng)明確，但其研究主要停留在實(shí)驗(yàn)室階段，并且存在很多有待深入研究的問題：諸如實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型的制備、后適應(yīng)最佳實(shí)施的時(shí)間選擇及循環(huán)次數(shù)的組合等諸多方面。關(guān)于患者，在實(shí)施了后適應(yīng)之后，需要去發(fā)現(xiàn)更多的相關(guān)生化指標(biāo)用于評(píng)價(jià)。如何將后適應(yīng)更好地應(yīng)用于臨床，怎樣才能實(shí)現(xiàn)最有效的后適應(yīng)保護(hù)，后適應(yīng)能否提高神經(jīng)功能，太多的問題擺在眼前，因此，有關(guān)后適應(yīng)腦保護(hù)的研究需要更加深入廣泛。

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(責(zé)任編輯：高艷華)

The experimental research and clinical application prospect of ischemic postconditioning in brain ischemia

LI Pan1, SU Likai2, LI Xiaofang2
(1. Hebei University, Baoding 071000, China; 2. Department of Neurology of Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China)

Ischemic postconditioning is a concept originally defined to contrast with that of ischemic preconditioning. While both preconditioning and postconditioning confer a neuroprotective effect on brain ischemia, preconditioning is a sublethal insult performed in advance of brain ischemia, and postconditioning, which conventionally refers to a series of brief occlusions and reperfusions of the blood vessels, is conducted after ischemia/reperfusion. In recent years, extensive studies show that postconditioning has apparently protective effects. We mainly review the discovery and development, the underlying mechanisms and clinical application of it.

ischemic postconditioning; cerebral ischemia; neuroprotection; ischemic preconditioning

R54

A

1674-490X(2014)04-0075-06

2014-06-05

李盼（1987—），女，河北清苑人，在讀碩士。

蘇立凱（1962—），男，河北順平人，教授，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病的基礎(chǔ)研究與內(nèi)科治療。E-mail: sulikai2008@163.com