廣西144 例家族聚集性新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染者的臨床特征分析

龐裕，齊玉晶，何志義，陳朝彥，張敏，楊敏，蔡雙啟

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧 530021 1 感染性疾病科；2 呼吸與危重癥醫(yī)學科；3 重癥醫(yī)學科

自2019 年底新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)以來，全球經歷了多輪新型冠狀病毒流行[1-2]。2021 年11月26日，在南非從2021 年11 月9 日收集的標本中發(fā)現(xiàn)了一種新的新型冠狀病毒變體B.1.1.529，并將其命名為“奧密克戎”[3]。此變異株的突變位點較前更多，導致該病毒株表現(xiàn)出新的傳播特性[4]。其傳播速度、疾病的嚴重程度都發(fā)生了改變，導致傳播更快、發(fā)病率更高。新冠肺炎疫情早期，輸入性感染是最常見的傳染源。廣西壯族自治區(qū)位于中國南部，毗鄰東南亞。2022 年2 月春節(jié)，一名外省人員返鄉(xiāng)，在廣西百色引發(fā)了一起家族性聚集疫情，經測序確認為新型冠狀病毒奧密克戎變異株。據(jù)統(tǒng)計，截至2022 年4 月3 日當?shù)毓彩罩螉W密克戎感染212例，均為本土聚集性奧密克戎感染。關于奧密克戎變異株感染的臨床特點報道較少[5-7]，本研究旨在調查中國廣西新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染病例的臨床特征及其與新型冠狀病毒肺炎普通型的相關性，探討哪些臨床特征是普通型感染的高危因素。

對象與方法

1 研究對象 收集了2022 年2 月4 日-3 月2 日廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院援助應急救治中心收治的212 例新型冠狀病毒肺炎確診病例。排除中途轉院、數(shù)據(jù)失訪、入院后復測核酸陰性病例68 例。納入本研究病例數(shù)共144 例。本研究經廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準[ 倫理號：NO.2022-KY-E-(084)]。

2 診斷標準 按照《中國新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》中所列診斷標準[8]。1)輕型病例：臨床癥狀輕，胸片上無肺炎證據(jù)；2)普通型病例：有發(fā)熱及呼吸道癥狀，胸片提示肺炎；3)重型，成人符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率(respiratory rate，RR)≥30 次/min；②靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～ 48 h內，病灶明顯進展＞50%；兒童符合下列任何一條：①持續(xù)高熱超過3 d；②出現(xiàn)氣促(＜2 月齡，RR≥60 次/min；2～ 12 月齡，RR≥50 次/min；1～ 5歲，RR≥40 次/min；＞5歲，RR≥30 次/min)，除外發(fā)熱和哭鬧的影響；③靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；④輔助呼吸(鼻翼扇動、三凹征)；⑤出現(xiàn)嗜睡、驚厥；⑥拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水癥；4)危重型，符合以下情況之一：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護治療。

3 核酸檢測方法 由培訓合格的專業(yè)醫(yī)務人員對患者進行口咽拭子或鼻咽拭子的采樣，以及血液標本采集，由檢驗科核酸檢測組進行檢測核酸并復核，均通過實時熒光RT-PCR 進行新型冠狀病毒核酸檢測。

4 分析指標 記錄患者的基本信息、血清學、生化學及影像學表現(xiàn)及疫苗接種信息，包括出院后的隨訪癥狀。

5 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件進行分析。統(tǒng)計描述中，計數(shù)資料以例數(shù)(百分比) 表示。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以表示，非正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以Md(IQR)表示。統(tǒng)計比較，正態(tài)資料兩獨立樣本采用t檢驗，多樣本均數(shù)比較采用方差分析，其中組間兩兩比較采用LSD-t法。非正態(tài)資料兩獨立樣本采用Mann-WhitneyU檢驗。影響因素分析(單因素及多因素分析)均采用logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 患者基本資料 初始病例于2022 年2 月4 日確診。2022 年2 月4 日-3 月2 日收治的212 例病例，除了初始病例從外省返回外，其他均為本土病例，無境外旅行史或居住史，均居住在本省。在212例患者中，32%(68/212)因轉院、失訪、復測核酸陰性的原因被排除在研究之外。余144 例患者全程納入隨訪，最長隨訪時間1 個月。144 例奧密克戎本土家族性聚集性病例感染臨床類型分布：輕型38.9%，普通型59.7%，重型1.4%，無危重型病例。144 例中，男性占55.6%，女性占44.4%。年齡5 個月～ 87歲，平均年齡(34.55 ± 18.6)歲。平均住院時間為(22.13 ± 5.62) d。出院后隨訪1個月，除了5.5%(8/144)患者仍有偶爾輕微咳嗽，未發(fā)現(xiàn)存在其他明顯不適。見表1。

2 患者臨床特征 144 例中，12 例發(fā)病前有基礎疾病，2 例體質量指數(shù)(body mass index，BMI)＞30 kg/m2；常見癥狀為咳嗽(59.7%；86/144)、咽痛(27%；39/144)、發(fā)燒(7.6%；11/144)、鼻塞(5.6%；8/144)，見表1。實驗室檢測顯示感染后20.1%(29/144)患者淋巴細胞比值下降，16.7%(24/144)患者谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高，10.4%(15/144) 患者谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST) 升高，6.9%(10/144) 患者纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)升高；59.7%(86/144)患者肺部有感染表現(xiàn)，典型者可有多個肺葉多段受累，沿著胸膜下分布的斑片狀或毛玻璃樣改變，見圖1。不同臨床分型患者臨床特征比較，普通型患者乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、ALT、AST 水平明顯高于輕型患者(P＜0.05)，普通型患者年齡略高于輕型(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組不同臨床類型患者的實驗室檢查結果及住院時間比較Tab.2 Comparison of laboratory results and length of stay between two groups of patients with different clinical types

圖1 本土奧密克戎變異株感染普通型患者肺部CT 影像表現(xiàn)Fig.1 Lung CT findings of moderate cases with Omicron variant infection

表1 新型冠狀病毒肺炎奧密克戎患者一般及臨床資料(n=144)Tab.1 General and clinical characteristics of the patients with COVID-19 Omicron (n=144)

3 Logistic 回歸—患者發(fā)生(普通型)新型冠狀病毒肺炎的影響因素分析 建立非條件logistic 回歸模型(單因素及多因素)，以本研究資料中143 例輕型或普通型患者資料為樣本，以患者病情發(fā)生情況為應變量，賦值：普通型=1，輕型=0。參考前述表2中P＜0.10 的指標/因素選擇自變量。其中，年齡指標，參考統(tǒng)計人員的建議，重新劃分層組，以14～ 45 歲(青壯年層組) 為參比納入回歸。其他指標(如ALT、AST、LDH、肌酐等)，均按其臨床參考值進行兩分類轉化，分為高水平層(≥參考值上限) 和低水平層(＜參考值上限)?；貧w采用全模法，不進行自變量的選擇和剔除。單因素及多因素分析結果提示，年齡與普通型有關，中老年組發(fā)生普通型新型冠狀病毒肺炎的風險是青少年組的13.519 倍(95%CI：4.237～ 43.126)(P＜0.001)，見表3。

表3 新型冠狀病毒奧密克戎感染的病情嚴重程度關聯(lián)因素的單因素及多因素logistic 回歸分析(n=143)Tab.3 Univariate and multivariate logistic regression analysis of factor associated with severity of 2019-nCoV Omicron infection (n=143)

4 疫苗接種與病程的關系 本研究病例中93.8%(135/144)的患者接種過COVID-19 疫苗：57.6%(83/144)接種過3劑，34.7%(50/144)接種過2劑，1.4%(2/144)接 種 過1 劑(表1)。85.4%(123/144)的患者可檢測到新型冠狀病毒免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG) 陽性。在病程第(7.78 ±3.31)天可檢測到nCOV-IgM 陽性。平均病毒核酸轉陰時間為(20.32 ± 5.64) d。接種3 劑或2 劑疫苗的患者均比接種1 劑或未接種的患者平均住院時間短，即病毒轉陰時間更短(P＜0.05，表4)。

表4 不同疫苗接種針次患者住院時間比較(n=144)Tab.4 Comparison of hospital time between three groups of patients with different doses of vaccination (n=144)

討論

新型冠狀病毒肺炎是由新型冠狀病毒引起的一種高度傳染性的病毒性疾病，對世界造成了災難性的影響[9]。新型冠狀病毒奧密克戎變體(B.1.1.529)于2021 年11 月在博茨瓦納首次發(fā)現(xiàn)[3]，這被認為是新冠肺炎大流行的新階段[10]。本研究病例均為奧密克戎感染病例，根據(jù)其流行病學特征，考慮為COVID-19 家族性聚集性病例。即感染患者基本住在同一個村莊，是具有血緣關系的一個大家族。在7 d 內報告了212 例感染病例，年齡5 個月～ 87 歲?；颊呤状魏怂徂D陰的平均時間為(14.01 ± 4.14) d，而實際平均病毒轉陰時間為(20.32 ± 5.64) d，核酸有反復波動情況。出院隔離14 d 時電話隨訪發(fā)現(xiàn)5.5%(8/144)患者核酸檢測陽性。保持一定社交距離仍需被更多人理解和執(zhí)行。

據(jù)報道，與其他四個野生型毒株變種相比，奧密克戎變種是新型冠狀病毒突變最嚴重的毒株，是Delta 變異株的2倍[11]。由于奧密克戎的大量刺突蛋白突變，增加奧密克戎的傳染性和免疫逃逸能力[12]，疫苗接種后或感染出院患者的再感染率仍然較高[10]。本研究組中有很高的疫苗接種率(93.8%；135/144)，同時亦有較高的nCOV-IgG抗體陽性率(85.4%；123/144)，在整個住院期間沒有觀察到抗體消失，而且6.3%(9/144)的患者入院時已檢測到nCOV-IgG 檢測呈陽性，同時在病程第(7.78 ± 3.31)天又再次檢測到nCOV-IgM 陽性。提示這幾例患者nCOV-IgG、nCOV-IgM 同時陽性。我們認為nCOV-IgM 的產生是由此次奧密克戎感染所致，這與許多研究的突破性感染一致[13-14]。說明奧密克戎中和抗體水平相對低，盡管存在nCOV-IgG 抗體，但仍出現(xiàn)了新型冠狀病毒再次感染。一些研究比較了同源疫苗和異源疫苗的免疫原性，發(fā)現(xiàn)異源疫苗方案與同源疫苗相比，具有更高的中和活性[15]。目前本土病例中接種的2 劑或3 劑疫苗均為同源疫苗。

盡管普遍認為疫苗對奧密克戎的中和能力下降，而且目前的COVID-19 疫苗對奧密克戎的效果不如對其他新型冠狀病毒變種有效[16-17]，但Burki[18]認為疫苗的有效性也取決于結合抗體和T 細胞，奧密克戎變體對現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)具有部分而非完全的抵抗力。Madhi等[19]發(fā)現(xiàn)接種疫苗者感染奧密克戎后的感染率和死亡率明顯低于未接種疫苗組，疫苗仍然是目前對抗奧密克戎最重要的武器。本組接種3 劑或2 劑疫苗的患者平均住院時間明顯短于接種1 劑或未接種1 劑的患者(表4)，即核酸轉陰的時間相對更短(P＜0.05)。這也證實了接種疫苗的好處。Chenchula等[20]研究發(fā)現(xiàn)疫苗的有效性在注射加強針后提高了75%～80%。Nemet等[21]發(fā)現(xiàn)第3 劑比第2 劑更有效地中和了奧密克戎變異。Andrews等[22]認為在接種兩劑疫苗20 周或更長時間后，觀察到疫苗對COVID-19 相關住院和死亡的有效性有限下降。在老年人和臨床風險組中，衰退更明顯，隨著時間的推移，抗體水平在下降，接受第3 劑或更多劑仍是目前必要且最好的選擇。

目前數(shù)據(jù)均提示，與之前的病毒株相比，奧密克戎臨床表現(xiàn)、呼吸道反應較之前輕，在肺部的毒性較小[23]。本研究中38.9%(56/114)患者診斷為輕型，主要表現(xiàn)為咽癢、喉嚨痛、干咳為主，小部分有出現(xiàn)鼻塞和發(fā)熱。59.7%(86/144)的患者出現(xiàn)肺部感染表現(xiàn)(圖1)，診斷為普通型，這個數(shù)據(jù)比現(xiàn)有國內統(tǒng)計的比例稍高，考慮與我們CT 篩查率較高，也進行了動態(tài)復查有關。同時本數(shù)據(jù)均為家族聚集感染性病例，不是散發(fā)病例的集中，也不是輸入性病例。是否與本土家族聚集性相關或病毒的代際傳播有關，有待更多的數(shù)據(jù)證實。這些普通型患者中，58.3%(84/144)出現(xiàn)輕度肺部炎癥，無須藥物干預也未發(fā)生進展；1.4%(2/144)肺部炎癥有加重但無呼吸困難。1.4%(2/144)診斷為重型，出現(xiàn)呼吸短促，需要高流量供氧或無創(chuàng)通氣。這2 例重型患者中，1 例為老人，有基礎病；另1 例為年輕人，無基礎病，但BMI＞30 kg/m2，提示有高危因素的青年人感染仍需引起重視。與輕型患者相比，普通型患者LDH、ALT、AST 明顯升高(P＜0.05)，患者的年齡明顯增大(P＜0.05)，見表2。單因素及多因素分析顯示，年齡與肺部感染高度相關，與青少年組相比，中老年組是奧密克戎感染后向普通型發(fā)展的獨立危險因素(P＜0.001)，見表3。因此保護高齡者仍然是目前防控的重點。與青少年組相比，嬰幼兒組(≤3 歲) 感染后向普通型發(fā)展的風險系數(shù)亦有較高的OR值(OR=6.877；95%CI：0.955～49.544，P=0.056)，但P值為臨界值，考慮與樣本量小有關，提示目前沒有疫苗保護的嬰幼兒亦需重點關注和保護。

本研究的局限性：這是奧密克戎變體在中國暴發(fā)的一起家族聚集性感染，我們的樣本僅來自中國廣西。因此，需要更多的國內外家族聚集性病例研究，以確定奧密克戎感染在家庭聚集性感染方面的流行病學特征和臨床特征。此外，我們只納入了144 例奧密克戎感染患者，65 歲以上人群(n=5，3.5%)較少。鑒于COVID-19 對老年患者的影響更嚴重，需要更多老年患者的數(shù)據(jù)來準確評估該年齡組奧密克戎感染的嚴重程度。

總之，奧密克戎感染具有高度的傳染性，感染年齡跨度廣，存在疫苗接種后感染的可能性。普通型比例仍較高，且肺部感染偏多，生化反應較輕癥患者強，這需要在公共衛(wèi)生層面加以控制和預防，以避免短時間內醫(yī)療資源超負荷。接種多劑疫苗仍是預防和控制疾病的重要手段。

致謝：感謝廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急救醫(yī)療中心感染性疾病科、呼吸科和重癥監(jiān)護室的全體醫(yī)護人員為本文數(shù)據(jù)收集做出的貢獻。

利益沖突：無。