川崎病合并消化道癥狀患兒的臨床特征及發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)聯(lián)因素分析

肖紅云，李歡，王金坤，袁麗萍,2，李婷，韋國(guó)棟

1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院，安徽阜陽(yáng) 236000；2 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥 230022

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種病因尚不清楚的易侵及冠狀動(dòng)脈的自限性多系統(tǒng)疾病，約25%未及時(shí)治療和5%接受治療的兒童會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，一般表現(xiàn)為冠脈擴(kuò)張、冠脈瘤，甚至心肌梗死[1]。腹痛和嘔吐是有些川崎病患兒皮膚黏膜病變出現(xiàn)之前的早期表現(xiàn)，但不屬于KD的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。因此，對(duì)KD 早期胃腸道癥狀的忽視往往可能導(dǎo)致診斷和治療的延遲，從而增加冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)關(guān)于川崎病患兒消化道癥狀的相關(guān)報(bào)道較少，更缺乏川崎病患兒消化道癥狀與冠脈損傷關(guān)聯(lián)的報(bào)道。因此，本研究回顧性分析269 例KD 患兒的臨床資料，總結(jié)KD消化道癥狀患兒的臨床特點(diǎn)并分析消化道癥狀是否為冠脈損害的相關(guān)因素，旨在對(duì)早期診斷KD及識(shí)別冠脈病變風(fēng)險(xiǎn)較高的KD 兒童提供依據(jù)。

資料與方法

1 研究對(duì)象 選取2016 年1 月-2020 年12 月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科診斷的川崎病患兒。根據(jù)患兒病程中是否合并消化道癥狀分為有消化道癥狀組和無(wú)消化道癥狀組。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)均符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2) 年齡2 個(gè)月～10 歲；3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往伴有嚴(yán)重消化系統(tǒng)癥狀；2)臨床報(bào)告不完善；3)伴有藥物超敏反應(yīng)及遺傳代謝性疾?。?)川崎病恢復(fù)期。本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(PJ2022-09-25)并取得免知情同意資格。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)完全性川崎病(complete Kawasaki disease，CKD)和不完全性川崎病(incomplete Kawasaki disease，IKD) 診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照2017 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)兒科學(xué)會(huì)的川崎病的診治指南[3]。2) 靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG) 無(wú)反應(yīng)型KD：川崎病患兒反復(fù)發(fā)熱10 d內(nèi)，接受IVIG 2 g/kg 治療2 d 后反復(fù)體溫高于38℃，或2 d 后重復(fù)發(fā)熱[4]。3)IVIG延遲治療診斷：KD 在出現(xiàn)癥狀10 d 后才接受IVIG 治療[5]。4)KD 合并冠狀動(dòng)脈損害診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第8 版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》：①冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：年齡＜3 歲時(shí)冠狀動(dòng)脈直徑超過(guò)2.5 mm，年齡 3～ 9 歲時(shí)冠狀動(dòng)脈直徑超過(guò)3 mm，年齡9～14 歲時(shí)冠狀動(dòng)脈直徑超過(guò)3.5 mm；②冠狀動(dòng)脈瘤：冠狀動(dòng)脈明顯擴(kuò)張，直徑4～ 7mm。符合任一條即可確診[6]。5) 消化道癥狀：病程中出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、納差等。

2 分析指標(biāo) 臨床資料和病情評(píng)估包括性別、年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、季節(jié)、IVIG 首次輸注的時(shí)間、IVIG 反應(yīng)性、心臟彩超、臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、超敏C 反應(yīng)蛋白、血沉、血糖、降鈣素原、血清鐵蛋白、凝血功能、免疫球蛋白和補(bǔ)體等指標(biāo)。兩組均接受IVIG(2 g/kg)聯(lián)合阿司匹林[30～ 50 mg/(kg·d)]的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)資料以Md(IQR)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比) 表示，分類資料采用χ2檢驗(yàn)。單因素分析KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的影響因素，并篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組一般資料比較 納入本研究KD 患兒共269例，有消化道癥狀組58 例(21.56%)，其中腹痛9 例(15.52%)，腹瀉46 例(79.31%)，嘔吐18 例(31.03%)。無(wú)消化道癥狀組211 例。兩組相比，有消化道癥狀組年齡偏小，發(fā)生頸淋巴結(jié)腫大33 例(56.90%)、冠脈擴(kuò)張10 例(17.24%)、IVIG 延遲治療10 例(17.24%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組在性別、其余臨床表現(xiàn)、發(fā)病季節(jié)、并發(fā)癥、臨床分型、IVIG 治療反應(yīng)等方面的差異均無(wú)統(tǒng)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較(n,%)Tab.1 Comparison of general information between the two groups (n,%)

2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與無(wú)消化道癥狀組比較，有消化道癥狀組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鐵蛋白水平較高，血紅蛋白、免疫球蛋白、補(bǔ)體C4 水平更低(P＜0.05)；兩組間中性粒細(xì)胞、血小板、血鈉、超敏C 反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、白蛋白、肌酸激酶同工酶、凝血功能、補(bǔ)體C3、降鈣素原、血沉、血糖的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[Md(IQR)/ ]Tab.2 Comparison of laboratory indicators between the two groups (Md[IQR]/ )

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[Md(IQR)/ ]Tab.2 Comparison of laboratory indicators between the two groups (Md[IQR]/ )

3 KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的單變量分析 KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害與消化系統(tǒng)癥狀、年齡、IVIG 首次注射時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間獨(dú)立關(guān)聯(lián)(P＜0.05)。本研究未發(fā)現(xiàn)KD 患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害與鏈球菌感染、性別明顯關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的單因素分析(n,%)Tab.3 Univariate analysis of KD complicated by coronary artery lesions (n,%)

4 KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的多因素logistic 回歸分析 將伴有冠狀動(dòng)脈損害存在與否視為因變量(是=1，否=0)，選擇單因素分析中有意義的因素作為自變量。以消化系統(tǒng)癥狀(有=1，無(wú)=0)、年齡(＜6 歲=1，≥6 歲=0)、IVIG 首次注射時(shí)間(≥10 d=1，＜10 d=0)、血小板計(jì)數(shù)(≥400 × 109/L=1，＜400 × 109/L=0)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間(≥10 d=1，＜10 d=0)為獨(dú)立變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析(采用全模法，納入P＜0.05，剔除P＜0.05)。結(jié)果顯示，伴有消化系統(tǒng)癥狀(OR=2.807，95%CI：1.055～ 7.465)、年齡＜6 歲(OR=3.806，95%CI：1.094～ 13.234)、IVIG 首次注射時(shí)間≥10 d(OR=4.592，95%CI：1.095～ 19.262)、血小板≥400 × 109/L (OR=6.005，95%CI：1.619～ 22.273)與川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害獨(dú)立關(guān)聯(lián)(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with KD complicated by coronary artery lesions

討論

川崎病是嬰幼兒期較為常見(jiàn)的一類發(fā)熱性血管炎綜合征。已有證據(jù)表明，KD 的發(fā)病機(jī)制與對(duì)各種病毒或微生物的免疫反應(yīng)失調(diào)密切相關(guān)，這將增加自身抗體與細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[7]。

典型的川崎病臨床表現(xiàn)主要是皮膚黏膜改變，但有部分患兒會(huì)合并其他臨床表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)癥狀、肝損害、消化道癥狀等，而且這些癥狀可能在典型的川崎病癥狀出現(xiàn)之前[8]。這些癥狀與川崎病發(fā)生的關(guān)系及與冠狀動(dòng)脈損害是否有關(guān)，目前報(bào)道較少。臨床上KD 患兒比較常見(jiàn)的合并癥狀是消化道癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道表明，有些患兒會(huì)伴隨一種或多種胃腸道不適，通常包括腹痛、腹脹、腹瀉、嘔吐等，進(jìn)一步的腹部受累還可能涉及黃疸、膽管炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽囊積水，更嚴(yán)重的疾病的包括麻痹性腸梗阻、胰腺炎、缺血性結(jié)腸炎[9]。本研究顯示，年齡＜6 歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、頸淋巴結(jié)腫大、體液指標(biāo)異常、細(xì)胞免疫指標(biāo)異常、血清鐵蛋白異常與KD 患兒發(fā)生消化道癥狀具有相關(guān)性。目前研究表明，胃腸道受累是KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素。胃腸道受累的機(jī)制尚未完全闡明，可能原因包括小腸黏膜下動(dòng)脈的血管炎、血栓形成、抗炎藥的毒性作用、定植于腸道黏膜的病原產(chǎn)生的外毒素或這些病因的共同作用[10]。盡管消化系統(tǒng)疾病不是KD 患者發(fā)病或死亡的一個(gè)重要原因，但消化系統(tǒng)異常在某種程度上可能反映持續(xù)炎癥的嚴(yán)重程度。在本研究中，川崎病合并消化道癥狀的患兒，發(fā)生IVIG 延遲治療與冠脈擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)更高。川崎病合并消化道癥狀的患兒常見(jiàn)血清鐵蛋白異常，一部分是因?yàn)樵黾痈渭?xì)胞儲(chǔ)存鐵的發(fā)生，抑制十二指腸對(duì)鐵的吸收，另一部分可能是一些細(xì)胞因子刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)向血清釋放鐵[11]。伴有消化道癥狀的川崎病患兒中，體液指標(biāo)和細(xì)胞免疫指標(biāo)異?？赡苁怯捎赥 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的大量活化，抑制性細(xì)胞相對(duì)減少，使體內(nèi)多種細(xì)胞因子、炎性因子、自身性抗體的分泌增加，最終導(dǎo)致血管壁損傷，這些免疫破壞導(dǎo)致消化系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)及后期冠脈擴(kuò)張等并發(fā)癥的發(fā)生[12]。

臨床上川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的病例已有報(bào)道，川崎病的預(yù)后取決于冠狀動(dòng)脈受損的嚴(yán)重程度[13]。川崎病患兒持續(xù)發(fā)熱伴胃腸道癥狀會(huì)影響心臟，這也是發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素[2]。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，伴有消化系統(tǒng)癥狀、年齡＜6 歲、IVIG 首次注射時(shí)間≥10 d、血小板≥400 × 109/L 是并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14]。冠狀動(dòng)脈瘤和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張通常發(fā)生在亞急性至恢復(fù)期，由于免疫細(xì)胞的激活，淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，單個(gè)核細(xì)胞滲入血管，引起血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致冠脈損傷[15]。

綜上所述，川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜，臨床上需進(jìn)一步重視。本研究結(jié)果表明對(duì)于合并消化道癥狀、年齡＜6歲，IVIG首次注射時(shí)間≥10 d、血小板≥400 × 109/L 的KD 病例應(yīng)警惕冠狀動(dòng)脈損傷的可能。尤其注意伴有消化道癥狀的川崎病患兒，需更全面地分析胃腸道受累與冠狀動(dòng)脈病變之間的關(guān)聯(lián)，必要時(shí)及時(shí)完善心臟彩超，對(duì)暫未發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的可疑患兒也需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心臟彩超，避免因胃腸道癥狀的出現(xiàn)導(dǎo)致診斷和治療的延誤，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥。因而川崎病患兒合并有消化道癥狀或可作為患者并發(fā)冠脈損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但川崎病患兒合并消化道癥狀的相關(guān)報(bào)道較少，因此需要了解更多中心的川崎病合并消化道癥狀患兒的臨床特點(diǎn)以及并發(fā)冠脈損傷的發(fā)生率和預(yù)后等，以提高我們對(duì)川崎病患兒的診治水平。