加味黃芪參麥湯對氣陰兩虛型急性腎功能損傷患者腎功能及炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響①

楊文珍 張麗 於建根 李琳

（杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院，杭州 311200）

急性腎功能損傷是臨床常見的泌尿系統(tǒng)疾病，以短期內(nèi)腎功能損傷快速升高為特點(diǎn)，表現(xiàn)為肌酐、尿素氮進(jìn)行性升高，24 h尿量減少［1］。急性腎功能損傷若得不到及時(shí)控制可導(dǎo)致體內(nèi)代謝毒物潴留，嚴(yán)重可危及生命。急性腎功能損傷病因復(fù)雜，嚴(yán)重感染、藥物中毒是臨床上引起急性腎功能損傷的主要原因［2］。急性腎功能不全患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，并且伴有氧化應(yīng)激失衡，表現(xiàn)為IL-18水平升高，因此減輕炎癥反應(yīng)具有重要意義［3］。目前，抗感染、血液凈化及血管活性藥物等對急性腎功能損傷具有治療效果，但臨床仍缺乏治療急性腎功能損傷的特效藥物［4］。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在腎，病邪侵犯腎臟而發(fā)病，隨著病情發(fā)展可形成氣陰兩虛證［5］。加味黃芪參麥湯具有益氣養(yǎng)陰、益腎功效，是本院治療急性腎功能損傷患者（氣陰兩虛型）的常用方，且治療效果顯著，本研究將對其作用機(jī)制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 資料本研究納入2018年5月至2021年4月因急性腎功能損傷患者（氣陰兩虛型）于杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院就診患者，共126例，隨機(jī)數(shù)據(jù)表法分兩組，對照組63例，男34例，女29例；年齡27~69歲，平均（42.09±5.83）歲；體質(zhì)量53~86 kg，平均（68.16±4.73）kg；病程6~42 h，平均（19.85±3.76）h；發(fā)病原因：重癥感染23例，藥物中毒26例，失血10例，其他4例。觀察組63例，男35例，女28例；年齡28~70歲，平均（41.63±5.47）歲；體質(zhì)量51~90 kg，平均（67.46±4.49）kg；病程5~43 h，平均（20.14±3.61）h。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］①患者尿量減少、水腫、惡心嘔吐、可伴有血尿；②血肌酐顯著升高，48 h內(nèi)提高數(shù)值超過25 μmol/L，尿量少于0.5 ml/（kg·h）。氣陰兩虛型［7］：患者主要癥狀水腫、尿少；次要癥狀五心煩熱、乏力，舌紅、舌體瘦小、苔少，脈細(xì)數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①患者急性腎功能損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，均已確診；②所有患者均簽署受試知情同意書；③所有患者于我院住院治療；④中醫(yī)證型氣陰兩虛型；⑤4周內(nèi)未參與其他研究者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①已發(fā)展為腎功能衰竭者；②受試藥物過敏者；③肝功能異常，TBIL、ALT>2倍正常上限；④治療依從性差者；⑤妊娠期不便納入者；⑥多臟器功能衰竭者。

1.2.4 治療方法對照組：所有患者采用單純西醫(yī)治療，入院后根據(jù)患者病情對貧血、感染、電解質(zhì)紊亂、酸、堿中毒等進(jìn)行治療并給予利尿、血管活性藥物，常規(guī)采用高蛋白、低脂、低鹽飲食。符合血液凈化指征時(shí)予常規(guī)血液透析治療。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎固精抗炎方口服，此方由生黃芪30 g、枸杞子20 g、麥冬15 g、黨參15 g、山藥15 g、熟地黃10 g、五味子10 g、山茱萸10 g、白術(shù)10 g、丹參10 g、炙甘草3 g組成。水腫者加玉米須10 g、豬苓15 g；乏力明顯者去黨參，改用人參10 g；食欲降低者加砂仁6 g；盜汗者加五味子10 g。上述藥物由中藥房提供中藥，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮，取汁300 ml，每日口服1劑，兩組患者均治療1周。

1.2.5 觀察指標(biāo)比較2組治療前后血清IL-18、Cys-C、MDA、SOD改善情況，IL-18、Cys-C采用ELISA法測定（IL-18 ELISA試劑盒購自上海聯(lián)碩生物科技有限公司，貨號E03873；Cys ELISA試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，貨號KB16822）。比較2組治療前后BUN、Scr、24 h尿量、尿IGFBP7改善情況，尿IGFBP7采 用ELISA法 測 定，BUN、Scr采 用AU5800型全自動生化分析儀測定。24 h尿量測定時(shí)指導(dǎo)患者提前購買尿壺，計(jì)算當(dāng)天清晨8時(shí)至次日8時(shí)的尿量；比較2組治療前后中醫(yī)總癥狀積分及QOL評分［6］改善情況，QOL評分包括社會障礙、心理影響、行為限制3個(gè)方面，總分100分，分值越低提示生活質(zhì)量越差。癥狀積分［7］：①水腫：2分（肢體水腫，局限于踝關(guān)節(jié)以下）；4分（肢體水腫，部位累及超過踝關(guān)節(jié)，但未超過膝關(guān)節(jié)）；6分（水腫面積大，已超過膝關(guān)節(jié)）。②尿少：2分（每日尿路大于800 ml）；4分（每日尿路400~800 ml）；6分（每日尿量不足400 ml）。③五心煩熱：1分（患者五心煩熱，可自行緩解）；2分（五心煩熱明顯，反復(fù)發(fā)作，伴有盜汗，日常生活受影響，但可勉強(qiáng)維持生活）；3分（五心煩熱持續(xù)存在）。④乏力：1分（患者稍感乏力，經(jīng)休息后自行緩解）；2分（乏力反復(fù)發(fā)作，經(jīng)充足睡眠后乏力暫時(shí)緩解）；3分（乏力明顯且持續(xù)存在）。

1.2.6 臨床療效［7］治愈：治療后癥狀消失，血肌酐正常，中醫(yī)總癥狀積分減少>95.00%；顯效：治療后癥狀明顯改善，血肌酐正常，中醫(yī)總癥狀積分減少70.00%~95.00%；有效：治療后癥狀較前緩解，血肌酐正常較前降低，降幅大于50%，中醫(yī)總癥狀積分減少30.00%~69.00%；無效：癥狀體征未改善。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究結(jié)束后收集所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并統(tǒng)一用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，經(jīng)分析均符合正態(tài)分布，數(shù)值以±s表示。總有效率應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IL-18、Cys-C比較如表1所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的IL-18、Cys-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組血清IL-18、Cys-C降低。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組IL-18、Cys-C更低（P<0.05）。

表1 兩組血清IL-18、Cys-C比較（±s，n=63）Tab.1 Comparison of serum IL-18 and Cys-C between two groups（±s，n=63）

表1 兩組血清IL-18、Cys-C比較（±s，n=63）Tab.1 Comparison of serum IL-18 and Cys-C between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P IL-18/（pg·ml-1）Before treatment 162.27±19.05 161.69±20.38 0.413 0.392 After treatment 135.19±15.041）97.05±8.831）11.061 0.000 Cys-C/（mg·L-1）Before treatment 11.05±2.61 11.63±2.49 0.617 0.387 After treatment 8.93±1.851）6.05±1.071）9.062 0.000

2.2 兩組血清MDA、SOD比較如表2所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的MDA、SOD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組血清MDA降低，SOD升高。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組MDA更低，SOD更高（P<0.05）。

表2 兩組血清MDA、SOD比較（±s，n=63）Tab.2 Comparison of serum MDA and SOD between two groups（±s，n=63）

表2 兩組血清MDA、SOD比較（±s，n=63）Tab.2 Comparison of serum MDA and SOD between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P MDA/（nmol·ml-1）Before treatment 6.27±1.40 6.14±1.53 0.513 0.492 After treatment 4.45±0.891）2.83±0.461）9.162 0.000 SOD/（U·ml-1）Before treatment 75.03±8.52 74.19±8.70 0.394 0.612 After treatment 93.26±9.451）116.94±13.281）12.163 0.000 Urine IGFBP7/（ng·ml-1）Before treatment 21.09±3.18 20.38±3.26 0.635 0.369 After treatment 15.49±2.571）10.37±2.161）10.614 0.000

2.3 兩組Scr、BUN、24 h尿量比較如表3所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的Scr、BUN、24 h尿量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組血清Scr、BUN降低，24 h尿量增多。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組血清Scr、BUN更低，24 h尿量更高（P<0.05）。

表3 兩組Scr、BUN、24 h尿量比較（±s，n=63）Tab.3 Comparison of Scr，BUN and 24 h urine volume between two groups（±s，n=63）

表3 兩組Scr、BUN、24 h尿量比較（±s，n=63）Tab.3 Comparison of Scr，BUN and 24 h urine volume between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P Scr/（μmol·L-1）Before treatment 294.16±38.94 295.18±39.62 0.539 0.467 After treatment 243.06±27.511）147.64±24.761）13.095 0.000 BUN/（mmol·L-1）Before treatment 15.16±2.14 15.07±1.98 0.413 0.593 After treatment 11.29±2.631）8.47±1.651）9.061 0.000 Urine volume in 24 hours/ml Before treatment 304.16±19.85 306.65±20.27 0.681 0.326 After treatment 816.05±40.261）1 107.35±63.181）16.152 0.000

2.4 兩組中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分比較如表4所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組中醫(yī)總癥狀積分降低，QOL評分升高。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組中醫(yī)總癥狀積分更低，QOL評分更高（P<0.05）。

表4 兩組中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分比較（±s，n=63，分）Tab.4 Comparison of TCM total symptom score and QOL score between two groups（±s，n=63，score）

表4 兩組中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分比較（±s，n=63，分）Tab.4 Comparison of TCM total symptom score and QOL score between two groups（±s，n=63，score）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P TCM total symptom points Before treatment 13.95±2.86 14.27±2.65 0.539 0.467 After treatment 7.61±0.981）3.51±0.471）9.162 0.000 OL Before treatment 67.15±8.84 68.27±8.75 0.634 0.371 After treatment 75.04±9.311）86.17±8.171）11.293 0.000

2.5 兩組臨床療效比較如表5所示，觀察組無效2例，治愈、顯效、有效分別為15、23及23例，總有效率96.83%，對照組無效13例，治愈、顯效、有效分別為9、16及25例，總有效率79.37%，χ2=8.095，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表5 兩組臨床療效比較［例（%），n=63］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases（%），n=63］

3 討論

急性腎功能損傷可由多種因素引起，老年人是本病的好發(fā)人群，一項(xiàng)全球范圍的急性腎損傷流行病學(xué)指出，其發(fā)病率為23.2%，急性腎損傷的發(fā)病率存在明顯的地域差異，且逐年升高［8］。急性腎功能損傷患者腎小球?yàn)V過能力快速下降，代謝廢物大量蓄積，嚴(yán)重時(shí)可引起腎功能衰竭，從而導(dǎo)致病死率顯著升高［9］。近年來隨著醫(yī)療水平提高，本病的研究不斷深入，但西醫(yī)治療手段并未進(jìn)行明顯調(diào)整，且療效也未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

炎癥因子失衡是炎癥反應(yīng)形成的重要機(jī)制，急性腎功能損傷患者炎癥因子水平失衡，表現(xiàn)為血液中IL-18表達(dá)活化，使IL-18顯著升高［10］。IL-18升高后可促使IL-6等促炎因子分泌及合成，促炎因子水平升高可加重腎小球灌注受損［11］。IL-18升高后可損傷血管內(nèi)皮，加重免疫損傷，并可引起局部微血栓，導(dǎo)致腎組織細(xì)胞缺血缺氧，加重灌注不足［12］。Cys-C與炎癥反應(yīng)關(guān)系已得到證實(shí)，Cys-C升高后可促使IL-18活化，促使腎臟免疫復(fù)合物形成，從而加重腎損傷［13］。氧化應(yīng)激失衡參與炎癥反應(yīng)發(fā)生，急性腎功能損傷患者體內(nèi)自由基大量堆積，SOD與氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系已得到證實(shí)［14］。MDA與SOD水平動態(tài)平衡是維持機(jī)體氧化應(yīng)激平衡的基礎(chǔ)，在自由基作用下脂質(zhì)過氧化物可合成氧化脂質(zhì)，導(dǎo)致脂自由基生成，從而使MDA升高，研究表明急性腎功能損傷患者M(jìn)DA水平高于健康同齡人群，其數(shù)值與血肌酐水平呈正相關(guān)［15-16］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-18、Cys-C、MDA低于對照組，SOD高于對照組。

腎功能指標(biāo)是評估急性腎功能損傷病情嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，目前應(yīng)用廣泛的BUN、Scr及尿量等指標(biāo)在早期診斷急性腎功能損傷時(shí)存在滯后性，且敏感性不足，易受到性別、年齡等因素影響［17-18］。尿量則可受藥物、容量狀態(tài)而影響，因此存在局限性。IGFBP7是由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌的小分子量糖蛋白，在細(xì)胞增殖、凋亡、衰老中起著重要作用［19］。研究表明，腎小管上皮細(xì)胞受損后機(jī)體內(nèi)IGFBP7分泌量增多，而尿IGFBP7對于腎功能損傷的評估意義較大，且應(yīng)用較普遍［20］。IGFBP7可上調(diào)p53的表達(dá)，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期G1期阻滯，有學(xué)者提出尿IGFBP7持續(xù)升高是急性腎功能損傷的保護(hù)性反應(yīng)［21］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BUN、Scr、尿IGFBP7低于對照組，24 h尿量則更高，腎功能恢復(fù)更顯著。

急性腎功能損傷隸屬于中醫(yī)“腎風(fēng)”“水腫”“癃閉”等疾病范疇，病位在腎，因飲食不節(jié)、外感六淫、情志失調(diào)而導(dǎo)致病邪積聚腎臟而發(fā)病。腎藏精，為先天之本，腎虛失于固攝，精微失于固攝，故而可出現(xiàn)蛋白尿。腎主開闔，在水液代謝中發(fā)揮著重要作用，腎臟功能失調(diào)則可因水液排出不利而引起水腫。中醫(yī)認(rèn)為病邪郁久化熱，壯火食氣，導(dǎo)致陰液虧虛，形成陰虛；陰虛日久氣亦可受損，形成氣陰皆虛，治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰為主，臟腑應(yīng)從腎入手。加味黃芪參麥湯中生黃芪補(bǔ)益肺脾，脾氣充足則氣血生化有源，熟地黃滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰填精，合用為君藥；枸杞子補(bǔ)益肝腎、明目，加強(qiáng)熟地黃益腎功效；麥冬清熱養(yǎng)陰、生津，兩藥合用則養(yǎng)陰益腎之力增；山茱萸益腎、固精縮尿，與熟地黃合用則益腎之力增；淮山藥補(bǔ)益脾腎，與黃芪合用則健脾之力增，并可加強(qiáng)全方益腎之力。脾氣得健則水得制約，腎氣充足則開闔得當(dāng)，上述藥物合為臣藥；黨參益氣健脾、養(yǎng)血，與淮山藥合用共奏健脾益氣；五味子養(yǎng)陰止汗、益腎固精，與麥冬、黨參合用體現(xiàn)了生脈散之意，益氣養(yǎng)陰基礎(chǔ)上加強(qiáng)固表止汗功效，標(biāo)本兼顧。五味子與山茱萸合用則固精之力增；氣虛日久則血行不利，陰虛則內(nèi)熱，津液虧虛，亦可加重血行不暢，瘀血又可郁久化熱，丹參具有涼血散瘀、消腫功效，可避免瘀血形成且避免瘀血郁久化熱；白術(shù)燥濕健脾、固表，與黨參均入脾胃經(jīng)，促進(jìn)元?dú)庑迯?fù)，上述藥物合為佐藥；炙甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。

觀察組聯(lián)合加味黃芪參麥湯，治療后觀察組中醫(yī)總癥狀積分低于對照組，QOL評分高于對照組；觀察組總有效率96.83%，高于對照組。加味黃芪參麥湯機(jī)制主要包括以下方面：①加味黃芪參麥湯有助于抑制IL-18表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)；②加味黃芪參麥湯可促進(jìn)MDA與SOD水平動態(tài)平衡恢復(fù)；③加味黃芪參麥湯可調(diào)節(jié)IGFBP7水平，減輕腎損傷，改善腎功能。綜上所述，對于急性腎功能損傷患者（氣陰兩虛型）而言聯(lián)合加味黃芪參麥湯治療有重要意義，本研究將為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。