天然冰片微乳凝膠的制備及其質(zhì)量評價

葉小玲 趙 瑩 王 楠 張聲源,3 賴澤佳 袁麗婷 聶 華,3*

1.嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，廣東 梅州 514031；2.嘉應(yīng)學(xué)院/廣東省山區(qū)特色農(nóng)業(yè)資源保護與精準利用重點實驗室，廣東 梅州 514031；3.嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院客家藥用生物資源研究所，廣東 梅州 514031

天然冰片是一味重要的中藥，具有清熱止痛、防腐生肌、抗菌消炎的作用[1]，臨床上可用于治療燒燙傷、皮膚瘙癢癥[2]等疾病，因此，在外用制劑中應(yīng)用廣泛。但由于天然冰片在水中幾乎不溶，且易升華，影響了它的療效和研究開發(fā)。近年來，微乳凝膠以其良好的生物相容性、無毒、增溶和促進藥物透皮吸收[3]、對藥物分散性好、穩(wěn)定性高、維持血藥濃度[4]等特性引起人們的高度重視。因此，本實驗以微乳凝膠為載體包裹天然冰片，以期提高天然冰片的溶解度和生物利用度，增加制劑穩(wěn)定性，最終提高藥物療效。

1 材料

1.1 儀器 FA2004電子分析天平，上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司；85-2恒溫磁力攪拌器，金壇市新航儀器廠；pH酸度計，南京科環(huán)分析儀器有限公司； UV-7504單束光紫外可見分光光度計，上海欣茂儀器有限公司；粒徑測定儀，美國產(chǎn)；氣相色譜儀(日本島津GC-14B/FID)；Viscolead One 黏度計,紡吉萊博(Fungilab)科技(北京)有限公司；TG16-WS高速離心機，上海趙迪生物科技有限公司；XMTD-8222電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；JP-100S超聲波清潔器，深圳市潔盟清洗設(shè)備有限公司；HH-6數(shù)顯恒溫水浴鍋，金壇市科析儀器有限公司。

1.2 藥物與試劑 天然冰片(自制，含右旋龍腦98.0%)；肉豆蔻異丙酯(批號11606023)、聚氧乙烯蓖麻油EL(批號C1812053)、曲拉通X-100(批號D1728071)、油酸乙酯(批號B1626080)均購自阿拉丁試劑有限公司；1,2-丙二醇(批號049795001430)，美國陶氏；卡波姆-940(批號20170625)、蓖麻油(批號20170911)、橄欖油(批號20170501)，河南省龍華藥業(yè)有限公司；吐溫-80(批號20170608)，天津市大茂化學(xué)試劑廠；三乙醇胺(批號201810)，天津市廣成化學(xué)試劑有限公司；甘油(批號20171201)，南昌華鑫醫(yī)藥化工有限公司；乙酸乙酯(批號20190117)，西隴科學(xué)股份有限公司；水為超純水；其他試劑均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 天然冰片的提取[5-6]稱取梅州產(chǎn)香樟樹葉150 g，水蒸氣蒸餾3.5 h，收集餾出物后，加入過量的無水硫酸鈉充分振蕩，靜置20 min；使用循環(huán)水式真空泵抽濾裝置，對混合物進行抽濾，所得不含水分透明液體置于蒸發(fā)皿中，升華純化得白色晶體。稱量、計算天然冰片的得率。天然冰片平均得率為1.34%。

2.2 天然冰片微乳的處方篩選與優(yōu)化

2.2.1 微乳的制備[7]稱取適量的天然冰片加入到油相中、加入適量的乳化劑和助乳化劑，水浴加熱，攪拌均勻至完全溶解，得淡黃色澄清透明的油相混合物，置于恒溫磁力攪拌下，采用水滴加入法，緩緩地將水滴入該油相混合物中乳化，即得微乳。

2.2.2 油相、乳化劑、助乳化劑的配伍試驗 分別以蓖麻油、油酸乙酯、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯為油相，以聚氧乙烯蓖麻油(EL-35)、曲拉通X-100、吐溫-80為乳化劑，以1，2-丙二醇、PEG-400為助乳化劑，將油相、乳化劑與助乳化劑以1∶4∶1的比例混合，在磁力攪拌器攪拌下，加入50 mL的水，以成乳后的溶液狀態(tài)、色澤等為指標考察乳化情況，結(jié)果見表1。經(jīng)過不同油相和乳化劑、助乳化劑的組合配伍實驗得知，以橄欖油和油酸乙酯為油相的組合，所得溶液幾乎為白色乳液，并且放置后出現(xiàn)分層現(xiàn)象；以吐溫80為乳化劑的組合，所得溶液澄清，微透明，無乳光，放置出現(xiàn)分層現(xiàn)象；而曲拉通X-100為乳化劑的組合，雖能得到澄清透明并帶乳光的溶液，但得到的溶液放置易分層；以PEG400為助乳化劑的組合，所得的溶液大多為微澄清，不透明。故這五種輔料的配伍組合不適于作為微乳的輔料。從表1中的數(shù)據(jù)可知，以蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯為油相，以聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑，1,2-丙二醇為助乳化劑組合所得的微乳澄明度較好，有乳光，且15000 r·min-1離心30 min后無分層，常溫避光靜置1周后微乳穩(wěn)定。

表1 不同油相和乳化劑、助乳化劑的配伍實驗結(jié)果

2.2.3 偽三元相圖的繪制 根據(jù)配伍試驗結(jié)果，分別稱取適量蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和1,2-丙二醇；IPM、聚氧乙烯蓖麻油和1,2-丙二醇，首先按乳化劑與助乳化劑的質(zhì)量比(Km)=9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、2∶8、1∶9配制一系列乳化劑與助乳化劑混合物，再將各混合物與油相分別以 9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、2∶8、1∶9的質(zhì)量比混合，固定體系總質(zhì)量為1.0 g，30 ℃水浴加熱溶解，攪拌均勻得油相混合物。于恒溫磁力攪拌下，分別將該油相混合物滴入50 mL水中乳化，并進行外觀評價，篩選出外觀澄清藍色溶液或藍白色溶液的處方。采用Origin 2017版軟件繪制蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和1,2-丙二醇；IPM、聚氧乙烯蓖麻油和1,2-丙二醇偽三元相圖，確定微乳區(qū)域，如圖1所示。由相圖結(jié)果可知，圖1-A微乳區(qū)域面積最大，在此區(qū)域內(nèi)乳化效果較好。結(jié)合配伍試驗與偽三元相圖結(jié)果，篩選蓖麻油為油相，聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑，1,2-丙二醇為助乳化劑，且選擇載油量最大、乳化劑用量相對少的處方為最優(yōu)處方。因此，確定蓖麻油-聚氧乙烯蓖麻油-1,2-丙二醇質(zhì)量比為2∶5∶1。

圖1 香樟揮發(fā)油微乳偽三元相圖

2.3 天然冰片微乳的制備工藝考察

2.3.1 乳化溫度的選擇 按質(zhì)量比為2∶5∶1分別精密稱取聚氧乙烯蓖麻油0.3125 g，1,2-丙二醇0.0625 g，蓖麻油0.125 g，總量為0.5 g，加入0.0764 g天然冰片，置于水浴加熱充分攪拌至溶解，得淡黃色清澈透明的混合油相，將該油相置于乳化溫度分別為30、40、50、60 ℃，轉(zhuǎn)速為150 r·min-1恒溫磁力攪拌下，向其逐滴滴入 25 mL 水充分乳化。通過研究比較在不同溫度下所制成的微乳液外觀，透光率(紫外可見分光光度計法：稱取樣品0.1 g，加水稀釋并定容至10 mL，以水為空白對照，在430 nm處測定)來探究溫度對天然冰片微乳制備的影響，結(jié)果見表2。隨著溫度的升高，天然冰片微乳的透光率越來越低，即所得的微乳粒徑越來越大，綜合評價各評價指標值確定最適宜的乳化溫度為30 ℃，在該溫度下，所得微乳的粒徑最小，澄清透明有藍光。

表2 乳化溫度對乳化效果的影響 (n=3)

2.3.2 稀釋倍數(shù)的確定 按質(zhì)量比為2∶5∶1分別精密稱取聚氧乙烯蓖麻油0.3125 g，1,2-丙二醇0.0625 g，蓖麻油0.125 g，總量為0.5 g，加入0.0764 g天然冰片，水浴加熱，充分攪拌溶解，得到油相混合物，將恒溫磁力攪拌器的溫度調(diào)至2.3.1項下確定的最佳乳化溫度，轉(zhuǎn)速為150 r·min-1，分別緩慢滴入1.25、2.5、5、10、15、25 mL水進行乳化，制備形成微乳。通過研究比較所制成的微乳外觀性狀與透光率(紫外可見分光光度計法：稱取樣品0.1 g，加水稀釋并定容至10 mL，以水為空白對照，在430 nm處測定)兩個主要篩選指標，確定適宜的稀釋倍數(shù)。結(jié)果見表3。隨稀釋倍數(shù)的增大，微乳的透光率也隨著增大，即粒徑也隨著變小。當水≥1.25 mL，即稀釋倍數(shù)≥10倍時，均能形成澄清透明淡藍色天然冰片微乳，透光率均>80%，常溫靜置24 h微乳的仍穩(wěn)定。因此，選擇油水的質(zhì)量比為1∶10。

表3 稀釋倍數(shù)對乳化效果的影響

2.4 單因素考察空白凝膠處方

2.4.1 凝膠的制備 稱取適量卡波姆-940，加入適量甘油潤濕，加水至25 g，充分攪拌均勻，靜置24 h，使凝膠基質(zhì)得到充分溶脹，加入體積分數(shù)為20%三乙醇胺溶液，對凝膠基質(zhì)的pH進行調(diào)節(jié)，于離心機中以5000 r·min-1離心5 min脫氣，即得。

2.4.2 卡波姆-940用量的篩選 稱取適量卡波姆-940粉末，加水至25 g，攪拌均勻，靜置24 h使其充分溶脹，以凝膠基質(zhì)的的外觀性狀、黏稠程度、涂抹性能和黏度[(25±2)℃，4號轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速為12 r/min]為評價指標，探究卡波姆-940用量分別為0.3%、0.5%、0.8%、1.1%、1.3%、1.5%對凝膠的影響。其中，外觀包括凝膠的澄清透明度，有無光澤，有無沉淀等。涂展性分為輕質(zhì)-快速鋪展、中質(zhì)-慢速鋪展與厚質(zhì)-難以鋪展[3]，卡波姆-940用量的篩選結(jié)果見表4，當卡波姆的用量范圍在0.8%～1.2%時，凝膠的外觀澄清透明，均勻細膩，黏稠度適中且涂展性良好。

表4 卡波姆-940用量的篩選結(jié)果

2.4.3 甘油用量的篩選 稱取卡波姆0.15 g，分別加入5%、8%、10%、12%、15%的甘油潤濕，加水至25 g，攪拌均勻，靜置24 h使其充分溶脹，以凝膠的外觀、粘稠度、油膩感、涂抹性能、黏度與保濕率作為評價指標，考察甘油的用量范圍，結(jié)果見表5。研究發(fā)現(xiàn)凝膠的粘稠度隨甘油的用量的增加而增大，當甘油用量≥10%時，油膩性，粘稠度，涂展性越來越強，降低了凝膠的質(zhì)感，保濕性差異不明顯。當甘油用量為5%～8%時，凝膠的粘稠度適中，不油膩，容易涂展。因此，選擇甘油的用量范圍為5%～8%。

表5 甘油用量的篩選結(jié)果

2.4.4 pH值的篩選 稱取卡波姆0.15 g，甘油0.95 g潤濕，加水至25 g，攪拌均勻，靜置24 h，使凝膠基質(zhì)得到充分溶脹，加入20%三乙醇胺溶液調(diào)節(jié)凝膠基質(zhì)的pH分別至4.0、5.0、6.0、7.0、8.0，以凝膠的外觀性狀、粘稠度、成型效果、涂抹性能和黏度為篩選指標，研究出pH的用量范圍，結(jié)果見表6。研究發(fā)現(xiàn)，凝膠的粘稠度隨pH的增大而增大。當調(diào)節(jié)pH為4.0時，很容易涂展，粘稠度較低，流動性也較強，不符合凝膠劑的要求，當調(diào)節(jié)pH值為7.0時，過于粘稠，涂展性能較差，出現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)象，也不符合凝膠劑的要求。因此，確定凝膠的pH范圍為5.0～6.0。

表6 pH值的篩選結(jié)果

2.4.5 正交設(shè)計優(yōu)化凝膠處方 由單因素篩選結(jié)果，初步得出了空白凝膠的配方組成及其各成分的用量范圍：卡波姆-940用量X1%～X2%，甘油用量Y1%～Y2%，20%體積分數(shù)三乙醇胺溶液調(diào)節(jié)pH值Z1～Z2。設(shè)計卡波姆-940的質(zhì)量(A)、甘油的質(zhì)量(B)、pH值(C)為篩選因子，并且為每個因子選擇3個水平，采用L9(34)因素水平表進行正交設(shè)計試驗，以空白凝膠基質(zhì)外觀、粘稠度、油膩性與涂抹性能，保濕率為標準進行評價，每個標準各占20分，計算出綜合評分進行比較，篩選空白凝膠最佳組成和比例。正交設(shè)計因素水平及結(jié)果見表7，方差分析結(jié)果見表8。

根據(jù)表7結(jié)果，選擇直觀分析方法，通過對正交設(shè)計的結(jié)果進行極差比較分析，得出空白凝膠的影響因素依次為A(卡波姆-940用量)>C(pH值)>B(甘油用量)，即卡波姆-940用量對凝膠基質(zhì)的影響最大，其次是pH值的影響，甘油用量對凝膠基質(zhì)的影響最小。由正交設(shè)計結(jié)果可以篩選出最優(yōu)凝膠基質(zhì)處方為A1B1C1。根據(jù)凝膠處方篩選的方差分析可得，卡波姆-940和甘油的處方用量，與pH值三者的F值均<19.00(表8)，表明3者對凝膠基質(zhì)處方的綜合評分都無顯著性影響(P>0.05)。因此，可以得出空白凝膠基質(zhì)的最佳處方為A1B1C1，即0.8%卡波姆、5%甘油、調(diào)節(jié)pH值為5.1。

表7 凝膠處方篩選的 L9(34) 正交設(shè)計結(jié)果

表8 凝膠處方篩選方差分析

2.5 天然冰片微乳凝膠的制備 根據(jù)配伍試驗與偽三元相圖篩選并優(yōu)化處方，結(jié)合制備工藝考察及凝膠處方篩選方法，得天然冰片微乳凝膠制備方法如下：稱取天然冰片0.3 g加入到0.5 g蓖麻油中、加入聚氧乙烯蓖麻油(EL)1.25 g和1，2-丙二醇0.25 g，于30 ℃水浴加熱至完全溶解，攪拌均勻得黃色澄清透明油狀混合物，將該油相混合物于30 ℃恒溫磁力攪拌下，將其緩緩滴入5 mL水中乳化，制得澄清透明、淡藍乳光的天然冰片微乳。稱取0.084 g卡波姆-940，加入甘油0.525 g潤濕，加水至10.8 g，攪拌均勻，靜置24 h使其充分溶脹作為凝膠基質(zhì)。將天然冰片微乳緩慢加至已溶脹好的凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻，滴加體積分數(shù)為20%三乙醇胺溶液調(diào)pH值至5.43，于4000 r/min離心5 min除去氣泡，獲得澄清均勻細膩、黏稠度適中，且涂展性良好的天然冰片微乳凝膠。

2.6 微乳凝膠的質(zhì)量評價

2.6.1 外觀性狀 所制成的微乳凝膠為外觀淡藍色澄清，均勻細膩、黏稠度適中，無油膩性，且涂展性良好的半固體。

2.6.2 微乳粒徑大小測定 取3份微乳液，用水稀釋5倍，用0.2 μm的微孔濾膜過濾，濾液采用粒徑測定儀測定其粒徑，粒徑分布圖與平均粒徑(均數(shù)±標準差)及多分散體系數(shù)平均值見表10與圖2。

由表9與圖2的結(jié)果表明，天然冰片微乳的平均粒徑為(45.28±7.95)nm，多分散系數(shù)為(0.258±0.126)，粒度分布均勻。

表9 微乳粒徑測定結(jié)果

圖2 微乳粒徑分布圖

2.6.3 pH值測定 取3批微乳凝膠中分別稱取1 g置于小燒杯中，并加入25 mL的水稀釋，用pH計分別測定其pH值。結(jié)果得出，微乳凝膠的pH 值分別為5.43、5.45、5.41，所得的pH值符合外用制劑關(guān)于pH的要求。

2.6.4 保濕率的測定 取3批天然冰片微乳凝膠適量，精密稱重記為(m1)，置于溫度為(25±2)℃、相對濕度(RH)為40%(飽和碳酸鉀溶液)的恒溫恒濕干燥器中。放置24 h后，取出樣品，精密稱重記為(m2)，根據(jù)公式：保濕率=m2/m1，計算樣品的保濕率。測得實驗結(jié)果，微乳凝膠的保濕率平均值為(93.55±0.29)%，表明其有良好的保濕性能，有利于在皮膚上涂布。

2.6.5 黏度的測定 取3批天然冰片微乳凝膠適量，采用Viscolead One黏度計測定微乳凝膠的黏度，結(jié)果天然冰片微乳凝膠的黏度分別為41889、41881、41879 mPa·s，RSD為0.01%(n=3)。

2.7 天然冰片微乳凝膠的定量測定

2.7.1 色譜條件 色譜柱：SE-30毛細管柱(30 m×250 μm×0.25 μm)；檢測器：氫火焰離子化檢測器(FID)；進樣口溫度：245 ℃；檢測器溫度：245 ℃；初始柱溫80 ℃，程序升溫，升溫速度：10 ℃/min，最終柱溫220 ℃，保溫3 min；載氣：氮氣；流速：0.5 mL/min；進樣量：2 μL。

2.7.2 專屬性考察 ①天然冰片對照品溶液：精密稱取天然冰片對照品15 mg，置于50 mL容量瓶中，加乙酸乙酯使其溶解并稀釋至刻度，搖勻即得；②供試品溶液：精密稱取天然冰片微乳凝膠2.0 g，乙酸乙酯溶解并定容至100 mL量瓶中，超聲混勻，0.45 μm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液1.0 mL至10 mL量瓶中，加乙酸乙酯稀釋并定容至刻度，搖勻即得；③空白對照品溶液：精密稱取不含天然冰片微乳凝膠2.0 g，乙酸乙酯溶解并定容至100 mL量瓶中，超聲混勻，0.45 μm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液1.0 mL至10 mL量瓶中，加乙酸乙酯稀釋并定容至刻度，搖勻即得。按照上述色譜條件測定。結(jié)果如圖3所示。天然冰片保留時間為9.3 min，供試品中天然冰片色譜峰與其他組分分離良好，且空白對照品無干擾。

圖3 天然冰片微乳凝膠含量測定GC色譜圖

2.7.3 標準曲線的繪制 精密量取1 mL、2 mL、4 mL、8 mL、10 mL對照品溶液，分別置于10 mL量瓶中，用乙酸乙酯稀釋并定容至刻度，按上述色譜條件測定。以天然冰片對照品峰面積為縱坐標，對照品濃度為橫坐標，進行線性回歸，得回歸方程：y=84965x+859.0，r=0.9994。結(jié)果天然冰片溶液在0.03～0.3 mg/mL線性關(guān)系良好。

2.7.4 精密度試驗 精密移取天然冰片對照品溶液 2 μL，重復(fù)進樣6次，測得天然冰片峰面積RSD為1.8%。

2.7.5 穩(wěn)定性試驗 分別精密移取2μL供試品溶液于0、1、2、3、4、6 h后注入氣相色譜儀，測得天然冰片峰面積RSD為1.6%，表明供試品溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.7.6 重復(fù)性試驗 按2.7.2項下②操作制備6份供試品溶液，依法測得天然冰片平均含量為19.92 mg/g，RSD為2.0%。

2.7.7 加樣回收試驗 精密稱取已知含量天然冰片微乳凝膠樣品(19.92 mg/g)9份，每份1g，分別精密加入0.0995 g/mL天然冰片對照液0.16、0.2、0.24 mL各3份，按“供試品溶液”制備項下方法制備9份溶液，依法測得峰面積，并計算含量。結(jié)果平均回收率為99.93%，RSD為1.49%(n=9)。見表10。

表10 回收率試驗結(jié)果

2.7.8 樣品測定 分別取3批天然冰片微乳凝膠各2.0 g，乙酸乙酯溶解并定容至100 mL量瓶中，超聲混勻，0.45 μm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液1.0～10 mL量瓶中，加乙酸乙酯稀釋并定容至刻度，搖勻即得。按照上述色譜條件測定。根據(jù)標準曲線計算天然冰片微乳凝膠中含天然冰片質(zhì)量濃度。結(jié)果3批次天然冰片微乳凝膠中含天然冰片的質(zhì)量濃度分別為19.56、20.34、20.15 mg/g。

2.8 穩(wěn)定性實驗

2.8.1 高速離心試驗 取3批微乳凝膠適量，分別置于10 mL離心管中， 8000 r·min-1離心 15 min，結(jié)果3批天然冰片微乳凝膠離心后外觀淡藍色半透明，均勻細膩，未見分層，無油水分離等不穩(wěn)定現(xiàn)象，涂布性能良好，表明天然冰片微乳凝膠高速離心后穩(wěn)定。

2.8.2 耐寒試驗 取3批微乳凝膠適量，置于-5 ℃冰箱中放置24 h，取出后恢復(fù)至室溫，觀察樣品結(jié)果與試驗前樣品無明顯的差別。外觀仍舊是淡藍色半透明，未出現(xiàn)分層，變稀，泛粗、浮油，沉淀物等不穩(wěn)定現(xiàn)象，均勻細膩，涂布性能良好；3批天然冰片微乳凝膠的pH值分別為5.43、5.45、5.41；黏度分別為41898、41902、41894 mPa·s；含天然冰片分別為21.09、20.35、20.83 mg/g。

2.8.3 耐熱試驗 取3批微乳凝膠適量，置于 40 ℃ 烘箱中放置12 h，取出恢復(fù)至室溫，結(jié)果外觀是淡藍乳白色半透明，未出現(xiàn)分層，但出現(xiàn)變稀，泛粗等不穩(wěn)定現(xiàn)象，涂布性能較差；3批天然冰片微乳凝膠黏度分別為41912、41887、41893 mPa·s；含天然冰片分別為19.65、19.73、20.30 mg/g。表明制劑應(yīng)低溫儲存。

3 討論

3.1 偽三元相圖的繪制 隨著Km的增大，即乳/助比例的增大，研究發(fā)現(xiàn)形成的微乳區(qū)域有明顯的先增大后減小的趨勢，其可能原因是乳化劑與助乳化劑在微乳液的形成過程中所發(fā)揮的作用不同，乳化劑在微乳的形成過程中，起著決定性作用，隨著其用量的增加，微乳越易形成且粒徑更加小，而助乳化劑是起著相當于穩(wěn)定劑的作用，穩(wěn)定所形成的微乳，其用量的減少會影響微乳的穩(wěn)定性，不利于微乳的形成與儲存。所以在微乳制備過程中，必須確保乳化劑和助乳化劑保持適當?shù)谋壤?，只有這樣才能制備出優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的微乳。

3.2 乳化溫度的選擇 在乳化溫度的確定過程中，發(fā)現(xiàn)乳化溫度影響微乳的外觀性狀，澄清度，透光率及粒徑的大小，天然冰片微乳凝膠的透光率隨溫度的升高而降低，這從側(cè)面反應(yīng)微乳的粒徑隨溫度的升高而增大，微乳液的外觀由澄清透明有藍光變得藍白半透明。這是因為非離子型表面活性劑在充當乳化劑時，隨著微乳液溫度升高，分子熱運動變得越發(fā)劇烈，與氧原子結(jié)合的水分子發(fā)生脫落，分子間形成的氫鍵遭到破壞，乳化劑的親水性降低，溶解度下降，使原來澄明的溶液變渾濁，影響其對油相的乳化能力[8]，因此為了保證最大的乳化效果，選擇30 ℃作為乳化的穩(wěn)定。

3.3 天然冰片微乳凝膠的制備 微乳凝膠常規(guī)的性狀是澄清透明或半透明，有淡藍光的，微乳與凝膠的加入方式對其有一定的影響，本實驗前期采用卡波姆直接加入到微乳中，結(jié)果所制成的天然冰片微乳凝膠都是乳白色的，不透明這可能是因為當卡波姆-940粉末溶于微乳的水相時，改變了微乳處方中的油/水比例，破壞天然冰片微乳結(jié)構(gòu)，從而影響微乳的形成與穩(wěn)定。后期改用微乳緩慢加入凝膠基質(zhì)中，邊加邊攪拌，所得的微乳藍白色半透明，成型性好，粘稠度適中，符合外用制劑的相關(guān)要求。