針藥并用治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征不孕的療效觀察

任鳳蘭,楊連杰,劉玉春

(河南省周口市中醫(yī)院,周口 466000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,以胰島素抵抗、高雄性激素、排卵障礙、多囊卵巢樣變、不孕為主要臨床特征[1]。PCOS在育齡期女性中患病率為4%～15%[2],且呈逐年遞增趨勢,超過 62.7%的 PCOS患者有不孕風險,且可誘發(fā)卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤等疾病[3]。西藥主要采用促排卵藥、胰島素增敏劑、降低血雄激素等對癥治療[4],排卵率高,但受孕率低,且可導致卵巢過度刺激綜合征、異位妊娠、自然流產(chǎn)等。中醫(yī)學在治療女性生殖系統(tǒng)疾病經(jīng)過長期的臨床實踐,近年來在針刺誘導排卵、促進卵泡生長、提高臨床妊娠率、降低自然流產(chǎn)等方面取得了巨大發(fā)展。針刺與中藥湯劑聯(lián)合應(yīng)用,為目前治療PCOS不孕的熱點,療效顯著[5]。本文采用針刺聯(lián)合加味七子湯治療腎虛肝郁型 PCOS不孕并與單獨針刺或加味七子湯治療相比較,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取河南省周口市中醫(yī)院2018年1月至2020年2月收治的240例腎虛肝郁型PCOS不孕患者,按隨機數(shù)字表法分為針刺組、中藥組和聯(lián)合組,每組80例。研究期間針刺組脫落2例(1例證型變化,1例失訪),中藥組脫落5例(2例依從性差,2例失訪,1例證型變化),聯(lián)合組脫落1例(失訪)。3組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

PCOS參照《生殖醫(yī)學臨床診療常規(guī)》[6]中相關(guān)標準,①卵巢體積≥10 cm3,含有≥12個直徑2～9 mm的卵泡;②無排卵或排卵稀發(fā);③高雄激素血癥。以上 3項具備 2項,且排除其他疾病導致的高雄激素即可診斷為PCOS。不孕癥的診斷參照MONTOYA J M等[7]的標準,有正常性生活,未避孕,同居超過1年而未受孕。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

腎虛肝郁型PCOS不孕參考《中醫(yī)臨床診療指南釋義(婦科疾病分冊)》[8]。主癥為婚久不育、腰膝酸軟、郁郁寡歡、月經(jīng)后期或閉經(jīng);次癥為煩躁易怒、倦怠乏力、性欲減退、乳房脹痛、頭昏耳鳴、多毛、月經(jīng)量少或無;舌暗紅、苔薄白、脈細弦或弦澀。具備主癥及4項次癥,結(jié)合舌脈象,即可診斷。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡 24～38歲;③子宮輸卵管檢測形態(tài)正常,輸卵管至少有一側(cè)通暢;④患者配偶精液檢查基本正常;⑤患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并子宮內(nèi)膜異位、排卵障礙、卵巢腫瘤、子宮肌瘤等;②夫婦一方存在遺傳性疾病;③研究期間使用其他治療方案。

1.5 脫落標準

①患者依從性差;②資料不全;③證型變化;④失訪。

2 治療方法

2.1 針刺組

給予針刺治療。取關(guān)元、三陰交、足三里、氣海、子宮、腎俞、肝俞。針刺避開月經(jīng)期,局部穴位常規(guī)消毒,采用0.25 mm×40 mm一次性無菌針灸針進行針刺。關(guān)元、三陰交、足三里快速垂直刺入皮膚淺層,慢慢深入至 1.0～1.5寸,行平補平瀉捻轉(zhuǎn)手法,以局部出現(xiàn)酸脹麻感為佳。氣海、子宮與皮膚呈 60°角進針,行捻轉(zhuǎn)補法進針 0.5～1寸,得氣后間隔 10 min行針 1次。腎俞、肝俞與皮膚呈 30°角針尖朝脊柱斜刺,提插、捻轉(zhuǎn)行針。腎俞深刺1.5～2寸,肝俞刺入0.5～0.8寸,不可深刺,以防造成氣胸。留針30 min。

2.2 中藥組

口服加味七子湯。藥物組成為菟絲子25 g,柴胡、郁金、女貞子、枸杞子各 15 g,沙苑子、桑椹子、金櫻子、決明子各10 g。以上中藥經(jīng)河南省周口市中醫(yī)院制劑室采用雙缸微壓全自動煎藥包裝一體機煎制。每日1劑,分兩次煎服。

2.3 聯(lián)合組

同時給予針刺聯(lián)合加味七子湯治療,方法同針刺組的針刺和中藥組的中藥。

以上3組均連續(xù)治療3個月,若治療期間受孕,終止治療。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫(yī)證候積分

參考《中醫(yī)臨床診療指南釋義(婦科疾病分冊)》[8]治療前后分別觀察患者中醫(yī)證狀,主癥(婚久不育、腰膝酸軟、郁郁寡歡、月經(jīng)后期或閉經(jīng)),根據(jù)癥狀無、輕、重,分別計0、2、4分;次癥(煩躁易怒、倦怠乏力、性欲減退、乳房脹痛、頭昏耳鳴、多毛、月經(jīng)量少或無),根據(jù)癥狀無、輕、重,分別計0、1、2分。舌脈象不計分。

3.1.2 卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度

于月經(jīng)(或撤退性出血)的第12天,采用B超檢測卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度。

3.1.3 血清激素

于月經(jīng)(或撤退性出血)的第 5 天,采用全自動生化分析儀(型號 7100T,美國 Beckman Coulter Diagnostics公司)檢測血清激素[睪酮(T)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)]。

3.1.4 血脂指標

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血脂指標[高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)],血漿內(nèi)皮功能[單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、纖溶酶原活性抑制物(PAI-1)、內(nèi)皮脂酶(EL)、血管性假血友病因子(vWF)]的水平。

3.1.5 妊娠率

觀察3組患者妊娠率。對未孕的患者進行6個月隨訪,隨訪期間監(jiān)測卵泡等,指導患者夫婦適時性生活,計算累積妊娠率。

3.1.6 不良反應(yīng)

治療前后分別檢查兩組心電圖、肝腎功能指標,觀察治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3.2 療效標準

參照鹿特丹會議制定標準[9]判定療效。

痊愈:臨床癥狀消失,月經(jīng)周期和血清激素含量恢復正常,B超顯示連續(xù)3個月內(nèi)均有成熟卵泡和卵子排出,或研究期間成功妊娠。

有效:臨床癥狀明顯改善,月經(jīng)周期縮短,血清激素含量改善,B超顯示3個月內(nèi)至少1次有優(yōu)勢卵泡。

無效:未達到有效標準。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPS22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,組內(nèi)自身前后比較采用配對樣本t檢驗,組間比較采用單因素方差分析與LSD兩兩比較;計數(shù)資料組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗與Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 3組妊娠率比較

聯(lián)合組患者治療后妊娠率為 34.2%,高于針刺組的19.2%和中藥組的17.3%(P＜0.05 );聯(lián)合組患者隨訪6個月累積妊娠率57.0%,高于針刺組的37.2%和中藥組的32.0%(P＜0.05)。詳見表2。

表2 3組妊娠率比較 [例(%)]

3.4.2 3組治療前后中醫(yī)證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前,3組患者中醫(yī)證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,聯(lián)合組患者中醫(yī)證候積分和卵巢體積較針刺組和中藥組降低(P＜0.05),卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度較針刺組和中藥組升高(P＜0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后中醫(yī)證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度比較 (±s)

表3 3組治療前后中醫(yī)證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 中醫(yī)證候積分(分) 卵泡直徑(mm) 卵巢體積(cm3) 子宮內(nèi)膜厚度(mm)針刺組 78 治療前 23.92±3.53 6.53±2.39 15.34±3.54 5.93±1.26治療后 10.16±2.411) 8.67±2.731) 13.07±3.261) 6.92±1.381)中藥組 75 治療前 22.21±3.47 6.46±2.13 15.19±3.71 6.02±1.15治療后 11.16±2.851) 8.07±2.691) 13.06±3.311) 7.03±1.411)聯(lián)合組 79 治療前 22.73±3.67 6.76±2.06 15.26±3.52 6.01±1.22治療后 6.05±1.561)2)3) 9.51±3.151)2)3) 11.38±2.431)2)3) 7.84±1.631)2)3)

3.4.3 3組治療前后血清激素水平比較

治療前,3組患者血清激素(T、LH、E2、SHBG和DHEA-S)水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,聯(lián)合組患者血清T、LH、DHEA-S含量較針刺組和中藥組明顯降低(P＜0.05),血清 E2和 SHBG含量較針刺組和中藥組明顯升高(P＜0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后血清激素水平比較 (±s)

表4 3組治療前后血清激素水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 T(nmoL·L﹣1) LH(IU·L﹣1) E2(pmol·L﹣1) SHBG(nmol·L﹣1) DHEA-S(μmol·L﹣1)針刺組 78 治療前 1.73±0.35 8.42±1.26 203.68±35.64 18.54±3.67 5.29±0.72治療后 1.56±0.311) 8.01±1.061) 241.84±39.571) 31.81±4.681) 4.64±0.651)中藥組 75 治療前 1.75±0.37 8.40±1.18 191.61±34.39 19.16±3.57 5.31±0.69治療后 1.59±0.301) 7.97±1.021) 236.92±37.941) 30.63±4.591) 4.62±0.621)聯(lián)合組 79 治療前 1.71±0.33 8.43±1.21 205.34±36.84 18.59±3.61 5.28±0.71治療后 1.40±0.261)2)3) 7.53±0.921)2)3) 284.36±43.671)2)3) 41.51±5.391)2)3) 4.01±0.531)2)3)

3.4.4 3組治療前后血脂水平比較

治療前,3組患者血脂(HDL-C、LDL-C、TC和TG)含量比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,聯(lián)合組患者 HDL-C含量較針刺組和中藥組明顯升高(P＜0.05),LDL-C、TC和TG含量較針刺組和中藥組明顯降低(P＜0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后血脂水平比較 (±s, mmol·L﹣1)

表5 3組治療前后血脂水平比較 (±s, mmol·L﹣1)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 HDL-C LDL-C TC TG針刺組 78 治療前 1.45±0.53 3.62±0.61 4.91±0.72 1.53±0.46治療后 1.61±0.561) 2.73±0.431) 4.42±0.631) 1.26±0.431)中藥組 75 治療前 1.47±0.54 3.58±0.58 4.87±0.73 1.51±0.47治療后 1.63±0.611) 2.86±0.391) 4.46±0.671) 1.28±0.411)聯(lián)合組 79 治療前 1.42±0.52 3.59±0.62 4.90±0.75 1.52±0.49治療后 1.83±0.711)2)3) 2.13±0.251)2)3) 4.02±0.581)2)3) 0.98±0.311)2)3)

3.4.5 3組治療前后內(nèi)皮功能比較

治療前,3組患者內(nèi)皮功能(MCP-1、PAI-1、EL和vWF)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,聯(lián)合組患者MCP-1、PAI-1、EL和vWF較針刺組和中藥組明顯降低(P＜0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后內(nèi)皮功能比較 (±s)

表6 3組治療前后內(nèi)皮功能比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 MCP-1(ng·L﹣1) PAI-1(ng·L﹣1) EL(g·L﹣1) vWF(ng·L﹣1)針刺組 78 治療前 20.64±3.67 63.52±7.35 77.39±9.26 132.64±27.64治療后 17.25±2.521) 50.38±6.561) 61.03±7.611) 95.67±21.621)中藥組 75 治療前 19.86±3.54 62.39±7.16 76.82±9.53 129.82±27.36治療后 17.06±2.521) 51.52±6.981) 62.15±7.291) 101.68±25.671)聯(lián)合組 79 治療前 20.15±3.43 63.02±7.25 76.65±9.43 130.62±26.84治療后 14.32±1.591)2)3) 41.38±5.121)2)3) 50.16±5.311)2)3) 75.38±18.641)2)3)

3.4.6 3組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率94.9%,高于針刺組的82.1%和中藥組的81.3%(P＜0.05)。詳見表7。

表7 3組臨床療效比較 [例(%)]

3.5 安全性評價

研究期間未見患者心電圖,肝腎功能明顯異常改變。中藥組患者出現(xiàn)1例食欲減少,未見其他明顯不良反應(yīng)。

4 討論

多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕是由于下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常,血清激素失調(diào),卵泡異常和排卵障礙,導致不孕[10]。ALVES E D等[11]研究顯示PCOS不孕患者生殖激素代謝紊亂,內(nèi)皮功能表達異常,宮頸黏液稠度增加,影響精子穿行,降低受孕率。中醫(yī)學古籍中無 PCOS不孕的記載,根據(jù)其臨床特征,歸屬中醫(yī)學“癥瘕”“閉經(jīng)”“無子”等范疇[12]?！陡登嘀髋啤しN子》:“精滿則子宮易于攝精,血足則子宮易于容物?！蹦I藏精,精生血,精血同源,精血充足是孕育的基礎(chǔ)。腎精虧虛無以化血充養(yǎng)胞胎;腎氣虛弱,無力推動血行,胞脈瘀阻而不孕?！陡登嘀髋啤?“婦人善懷多郁,肝經(jīng)一病……艱于生育?！备尾匮?主疏泄,與沖任、血海相關(guān)。肝氣郁結(jié),則疏泄失常,氣機失暢,瘀血內(nèi)阻,沖任不能相資,胞宮血虧,導致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕。此外,女子以血為先,月經(jīng)以血為基礎(chǔ)物質(zhì),其產(chǎn)生與肝腎功能息息相關(guān),孕育生命依賴于腎精血充盈,肝疏泄有序。腎精虧虛,疏泄失常,則精血化生不足,氣血運行不暢,阻塞胞宮導致月經(jīng)失調(diào)、不孕。

針刺特異穴作為一種良性應(yīng)激原,可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能,促進卵泡生長,改善子宮內(nèi)膜容受性。關(guān)元是足三陰、任脈交匯之所,藏魂魄,為女子蓄血之地。針刺關(guān)元可培元固本、調(diào)理沖任、回陽固脫[13]?！夺樉拇蟪伞?:“關(guān)元主月經(jīng)不通,絕嗣不生?！睔夂偃蚊}穴位。氣,氣態(tài)物也;海,大也。任脈水氣在此穴吸熱后氣化脹散,化生充養(yǎng)元陽。針刺氣海調(diào)暢臟腑氣機,行瘀化滯。子宮穴為經(jīng)外奇穴,位于下腹部,臍中下4寸,前正中線旁開3寸[14]。針刺子宮穴調(diào)經(jīng)止帶、理氣和血、提升下陷,專治婦人無子嗣。三陰交穴為十總穴之一。三陰,足三陰經(jīng)也;交,交會也。三陰交為足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、足太陰脾經(jīng)三條陰經(jīng)氣血物質(zhì)交匯之處[15]。《千金翼方》:“婦科三陰交?！贬槾倘幗豢梢婺I疏肝、健脾祛濕、調(diào)經(jīng)。足三里為足陽明胃經(jīng)主穴。足,指穴位于足部;三里,指穴內(nèi)物質(zhì)作用的范圍。足三里指胃經(jīng)氣血物質(zhì)在此穴形成一個較大氣血場范圍,如三里方圓之地[16]。針刺足三里可健脾除濕、升發(fā)胃氣、溫陽通絡(luò)。腎俞為腎的背俞穴。腎,腎臟也;俞,輸也。腎臟氣血物質(zhì)由此外輸。針刺腎俞可益腎固本、培元安胎、活血通絡(luò)。肝俞為肝的背俞穴。肝,肝臟也;俞,輸也。肝臟風氣水濕由此外輸。針刺肝俞可疏肝解郁、調(diào)暢氣機、清熱除濕[17]。針刺上述諸穴益腎固本、調(diào)理沖任、疏肝解郁,使精血充盈,脈絡(luò)通暢,氣血調(diào)和,胎元得固,胞宮得養(yǎng),以起到調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌代謝,助卵泡生長分泌,提高子宮內(nèi)膜容受性,助胚胎著床并維持妊娠的作用。

七子湯出自《千家妙方》,由決明子、枸杞子、菟絲子、沙苑子、桑椹子、女貞子、金櫻子組成,主治肝腎虧虛。其中菟絲子、沙苑子、金櫻子補肝腎之陽,枸杞子、女貞子、桑椹子補肝腎之陰,決明子清肝益腎。加柴胡其性升散,擅疏達走竄,為疏肝解郁良品。加郁金味辛能散,行氣疏肝解郁;味苦能泄,清熱解郁去火。諸藥合用補腎益精,疏肝解郁。

卵泡生長過程中泡液增多,直徑增加至10 mm左右,逐漸突出至卵巢表面,為成熟卵泡,卵泡直徑為判斷優(yōu)質(zhì)卵泡的常用指標。卵巢是女性的生殖器官,產(chǎn)生卵子并排卵。PCOS患者卵巢的體積增大、表面水腫,其體積與多囊數(shù)量和大小呈正相關(guān)。子宮內(nèi)膜覆蓋著子宮黏膜,為產(chǎn)生月經(jīng)和孕育胚胎的重要組織,其子宮內(nèi)膜厚度為診斷PCOS嚴重程度和評價療效的重要指標。聯(lián)合組患者卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度較針刺組和中藥組明顯升高,卵巢體積較針刺組和中藥組明顯降低。提示針刺聯(lián)合加味七子湯可能具有降低卵巢囊腫體積和數(shù)量,促進卵泡生長,增加受孕率的作用。T具有拮抗雌激素的作用,血清 T含量升高,稱為高睪酮血癥,為不孕的重要因素之一。LH為促排卵激素,可促進黃體生成,并分泌孕激素[18],其含量升高,表明卵巢功能減退,為診斷卵巢早衰、甲狀腺機能低下、PCOS的指標之一。E2是促進卵巢分泌卵泡的激素,PCOS患者血清 E2含量降低。SHBG為運輸生殖激素的載體,血液中的雌激素約95%與SHBG相結(jié)合,其不僅可作為PCOS診斷指標,且可以作為衡量治療效果的依據(jù)[19]。DHEA-S為機體重要的雄性激素,PCOS患者血清中DHEA-S含量增高[20]。聯(lián)合組患者T、LH、DHEA-S含量降低,E2和SHBG含量升高。提示針刺聯(lián)合加味七子湯可能具有調(diào)節(jié)性激素水平,促進優(yōu)質(zhì)卵泡分泌,增加受孕率的作用。MCP-1黏附在內(nèi)皮細胞的表面,具有多種細胞趨化和激活活性,其含量升高,可破壞生殖系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[21]。PAI-1為抑制纖溶酶活性的絲氨酸蛋白酶,可拮抗纖維蛋白被水解,抑制機體氧化代謝[22]。EL為多種脂蛋白的代謝的催化酶,可通過橋聯(lián)作用與內(nèi)皮細胞黏附。vWF黏附在膠原纖維上,形成血栓,其為診斷PCOS、心肌梗死等的重要指標。聯(lián)合組治療后 MCP-1、PAI-1、EL和 vWF含量明顯降低,表明針刺聯(lián)合加味七子湯可能具有促進細胞新陳代謝,增加細胞組織供氧量、維持生殖穩(wěn)態(tài)的作用。

綜上所述,針刺通過局部刺激調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能,促進生殖系統(tǒng)發(fā)育;加味七子湯通過益腎疏肝法增強肝腎功能,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)代謝。針刺聯(lián)合加味七子湯可明顯提高 PCOS不孕腎虛肝郁證患者的累積受孕率,改善其卵泡直徑、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、血清激素、血脂指標、內(nèi)皮功能。