卵泡期長方案中基礎血清AMH對OHSS的預測價值

杜 娟,俞喜鳳

控制性超促排卵(COH)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的關鍵環(huán)節(jié)，目前常用的促排卵方案有黃體期長方案、拮抗劑方案、卵泡期長方案等，其中卵泡期長方案在改善子宮內膜容受性及提高臨床妊娠率等方面優(yōu)勢明顯，然而其適用范圍不易掌握，對于卵巢高反應患者來說，促排卵容易引起卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，需取消新鮮胚胎移植，在卵泡期長方案中若不能在新鮮周期移植，卵泡期長方案優(yōu)勢無法發(fā)揮，患者不能獲益，反而會延長治療時間，增加經(jīng)濟及精神負擔。因此找到適合卵泡期長方案的人群并把握新鮮胚胎移植的關鍵點尤其重要。抗苗勒氏管激素作為卵巢反應性的有效獨立預測因子，可為超促排卵方案的實施提供重要的參考依據(jù)。相關研究發(fā)現(xiàn)基礎血清AMH在卵泡期長方案及短效長方案中對卵巢反應性均具有預測價值[1-2]，但國內尚未見基礎血清AMH在卵泡期長方案中對OHSS預測的研究，本研究通過比較卵泡期長方案中OHSS患者與非OHSS患者的基礎血清AMH水平，分析基礎血清AMH對OHSS的預測價值，以期為適用卵泡期長方案治療的患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選自2018年1月至2020年5月于銀川市婦幼保健院生殖醫(yī)學中心行體外受精/卵泡漿內單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的患者193例。

1.1.1 入選標準：①促排卵方案為卵泡期長方案；②年齡<35歲；③基礎FSH<10 IU/L。排除多囊卵巢綜合征。

1.1.2 OHSS診斷標準[3]：輕度為輕度腹脹或腹痛，卵巢直徑5～8 cm；中度為腹脹痛明顯且伴惡心、嘔吐，B 超下見腹水，卵巢直徑8～12 cm；重度為出現(xiàn)臨床腹水或胸水，尿量減少，低蛋白血癥，血細胞壓積>45%，卵巢直徑>12 cm。

1.1.3 分組：①OHSS組：共61例，其中34例因發(fā)生OHSS行全胚冷凍未移植，27例移植妊娠后發(fā)生OHSS，包括輕度11例，中度19例，重度31例；發(fā)生OHSS者給予改善血管通透性、擴容對癥及抗凝治療，對胸腹水嚴重發(fā)生壓迫癥狀及血流動力學異常的患者給予胸穿及腹穿放液緩解癥狀。②非OHSS組：共132例，為移植后妊娠且未發(fā)生OHSS者。

1.2 促排卵方案：患者采用卵泡期長方案，月經(jīng)期第2～3天單次肌注長效曲普瑞林3.75 mg進行降調節(jié)，降調第30至37天檢測FSH、LH及E2，并行陰道超聲監(jiān)測卵泡及內膜情況，達到垂體降調節(jié)標準后啟用人基因重組促卵泡激素或尿促性素，在2個優(yōu)勢卵泡達19mm時，當晚皮下注射艾澤250 μg，36 h 后行采卵術，胚胎培養(yǎng)72 h,移植2～3枚優(yōu)質胚胎，OHSS者行全胚冷凍。

1.3 標本采集：月經(jīng)第2～3 d 抽取外周血測基礎FSH、LH、E2、T、PRL及AMH，降調第30～37 d 抽取外周血測FSH、LH及 E2。

1.4 測定方法：性激素采用全自動化學發(fā)光法免疫分析儀檢測，血清AMH濃度采用ELISA雙抗體夾心法進行測定，采用上海生工生物公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒，陰道超聲測量竇卵泡數(shù)目。

2 結果

2.1 2組患者一般情況的比較：OHSS組與非OHSS組相比，具有較高水平AFC、基礎血清AMH及基礎LH，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 2組患者一般情況的比較

2.2 2組患者臨床指標的比較：OHSS組與非OHSS組相比，具有較高水平HCG日E2水平、獲卵數(shù)、受精數(shù)、正常受精數(shù)及優(yōu)胚數(shù)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；具有較低水平Gn總量及Gn天數(shù)，見表2。

表2 2組患者臨床指標的比較

2.3 基礎血清AMH預測OHSS的ROC曲線：ROC曲線顯示，血清AMH與OHSS具有相關性，曲線下面積(AUC)為0.72，(95%CI0.641～0.800，P<0.05)，具有診斷價值。AMH最佳臨界點為4.49 ng/ml，靈敏度62.3%，特異度78%，見圖1(目錄后)。

3 討論

由于具有較強的垂體抑制作用，卵泡期長方案過去常用于子宮內膜異位癥或腺肌癥患者的促排卵治療，此方法不僅能夠方便患者，而且能夠控制COH過程中LH的分泌。同時由于GnRH-a降調節(jié)時間較黃體期長方案長，因此子宮內膜處于靜止狀態(tài)的時間更長，進而可抑制局部炎性反應和自身抗體產(chǎn)生，改善生殖內環(huán)境，增加子宮內膜容受性，提高種植率和臨床妊娠率[4]。所以有學者提出正常反應患者中應用此方案的效果更好[5]，此方案在臨床中的運用較為廣泛。

OHSS的主要危險因素包括年齡低于35歲、低BMI及PCOS等，而OHSS的預防包括扳機的選擇、“滑行”coasting的運用、選擇全胚冷凍、藥物對OHSS的預防及促排方案的選擇，GnRH降調節(jié)方案可增加患者對促性腺激素敏感性，使OHSS發(fā)生率增高。文獻報道卵泡期長方案雖然可以提高臨床妊娠率，但其發(fā)生OHSS的風險也相應增高[6]，因此高反應人群應權衡利弊根據(jù)患者具體情況選擇是否適用卵泡期長方案，使卵泡期長方案的應用更加合理，患者能夠真正從卵泡期長方案中獲益。AMH是目前公認的反應卵巢儲備功能最敏感的指標，屬于轉化生長因子-β超家族成員，由竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，通過旁分泌和自分泌的途徑發(fā)揮作用，主要通過降低小卵泡對FSH的敏感性，防止卵泡的過度募集從而起到保護卵泡池的作用[7]，且血清AMH平均濃度在整個月經(jīng)周期中的變化不具有統(tǒng)計學意義，可以作為不受下丘腦性腺軸反饋影響的獨立因素來評價卵巢儲備功能[8]?？筛鶕?jù)基礎AMH水平判定卵巢反應性進而選擇合適的促排卵方案。本研究結果發(fā)現(xiàn)，OHSS組與非OHSS組相比，具有較高水平基礎血清AMH。ROC曲線顯示，血清AMH與OHSS具有相關性，提示基礎血清AMH可以在卵巢刺激開始之前提前預測OHSS的發(fā)生。

評價卵巢儲備功能的指標常用于預測卵巢反應性，其中 AFC 是評估卵巢反應性最直接的指標，與獲卵數(shù)呈正相關性[9]。本研究也顯示，OHSS 組與非 OHSS 組相比具有較高水平的AFC，且差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。血清 LH 在卵泡發(fā)育的各個階段均有至關重要的作用，在卵泡早期，刺激卵泡膜細胞合成雄激素,在卵泡中期，顆粒細胞上出現(xiàn)LH 受體，LH促進卵泡發(fā)育，排卵前促進卵母細胞成熟及排卵,基礎LH 在一定閾值內升高會使獲卵數(shù)增加。本研究顯示 OHSS 組與非 OHSS 組相比，具有較高水平基礎LH。卵泡期長方案具有方便患者，有效改善生殖內環(huán)境，增加子宮內膜容受性的優(yōu)點，但其仍是目前探索中的方案，對其是否可用于卵巢高反應人群仍有爭議。因此在制定促排卵方案前應從患者利益最大化的角度考慮是否使用卵泡期長方案，找到在卵泡期長方案中有效預測OHSS風險的因子，減少促排卵并發(fā)癥的發(fā)生，今后還需要大樣本研究來證明基礎血清AMH 在卵泡期長方案中預測OHSS的價值。