王 旭,王 芳
成都中醫(yī)藥大學(xué),四川610072
糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)屬于糖尿病病人中常見的并發(fā)癥,臨床以四肢遠端感覺、運動功能障礙及筋脈攣急疼痛為主,是糖尿病病人致殘的重要原因[1]。研究表明,DPN發(fā)病率為0.05%~1.06%,能累及運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)及自主神經(jīng)功能,病人發(fā)病后持續(xù)的病情發(fā)展會引起神經(jīng)營養(yǎng)障礙[2]。DPN病因及發(fā)病機制學(xué)說較多,沒有統(tǒng)一的標準,至今仍缺乏直接、有效的治療方案[3],對癥支持治療是DPN病人治療常用的方法,能改善病人局部微循環(huán),改善癥狀,延緩病情發(fā)展[4]。近年來,隨著中醫(yī)外治法的廣泛研究和應(yīng)用,其綜合治療效果日漸顯現(xiàn),其中穴位注射療法是在中醫(yī)整體觀念和辨證論治的指導(dǎo)下,合理結(jié)合針刺、穴位、藥物達到治療目的,在改善病人癥狀、提高周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)方面有著重要作用[5]。本研究通過全面收集穴位注射治療DPN的文獻,應(yīng)用Meta分析的方法,驗證穴位注射治療DPN病人的臨床有效率、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV,為今后穴位注射治療DPN的應(yīng)用提供臨床決策和參考。
1.1.1 納入標準
①研究對象:診斷為DPN的病人,糖尿病分型、年齡及性別不限。②研究類型:為穴位注射治療DPN的隨機對照試驗(RCT),盲法與分配隱藏不限,文種為中文或英文。③干預(yù)措施:對照組采用靜脈給藥方法(靜脈輸注或靜脈注射),試驗組采用穴位注射療法或穴位注射聯(lián)合靜脈給藥療法為主要治療手段;兩組病人治療期間均給予飲食控制、口服降糖藥物或使用胰島素等常規(guī)治療及護理。④療效判定標準,顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常,或較治療前增加≥4 m/s;有效:臨床癥狀、體征均有所好轉(zhuǎn),神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加<4 m/s;無效:臨床癥狀、體征無明顯改善,神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化。⑤療程:評定時長為30 d。⑥結(jié)局指標:臨床有效率、正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV。
1.1.2 排除標準
①文獻類型:理論探討類、臨床經(jīng)驗體會及個案報道、綜述類、動物實驗、會議及學(xué)術(shù)論文等;②重復(fù)發(fā)表的文獻;③文獻設(shè)計方案不嚴謹或者數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文的文獻。
計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、 維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase,檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至 2021年 4月1日,遴選公開發(fā)表的中文、英文RCT,不包含未公開出版、發(fā)行或刊登的灰色文獻。英文檢索詞:“acupoint injection”“injection”“point injection”“injected to point”“acupuncture point injection”O(jiān)R“diabetic neuropathy”“diabetic peripheral neuropathy”“diabetic polyneuropathy”“peripheral nervous system disease”“diabetic neuropathies” OR“randomized controlled trial”“randomized”。中文檢索詞:“穴位注射”“注射”“水針法”O(jiān)R“糖尿病神經(jīng)病變”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病周圍神經(jīng)病”“糖尿病周圍神經(jīng)炎”“多發(fā)性末梢神經(jīng)病變”O(jiān)R“隨機”“隨機對照試驗”。檢索均采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行,并用滾雪球法檢索納入文獻的參考文獻。
由2名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,2人討論解決或交由第3名研究者協(xié)助判斷。提取內(nèi)容如下:①文獻基本信息(題目、作者、發(fā)表時間等);②研究對象的基本信息資料(年齡、病程及樣本量等);③試驗組及對照組的干預(yù)措施、療程、主要注射取穴以及結(jié)局指標等。
篩選出的文獻由2名研究者采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具[6]進行質(zhì)量評價。評價條目:①隨機序列的產(chǎn)生;②對隨機方案分配的隱藏;③對研究對象及干預(yù)實施者采用盲法;④對結(jié)果評價者采用盲法;⑤結(jié)局指標數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報告研究結(jié)果的可能性;⑦其他方面偏倚的來源。每個條目均采用“低風(fēng)險偏倚”“高風(fēng)險偏倚”和“不清楚”來評價,完全滿足“低風(fēng)險偏倚”為A級,提示發(fā)生偏倚的可能性低;部分滿足“低風(fēng)險偏倚”為B級,提示發(fā)生偏倚的可能性為中度;均不滿足“低風(fēng)險偏倚”為C級,提示發(fā)生偏倚的可能性高。
借助GRADE評價系統(tǒng)對結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量進行評價,從5個方面(偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性及發(fā)表偏倚)對納入的RCT質(zhì)量進行評價,證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個等級,推薦強度分為強推薦和弱推薦2個等級。
使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析,若納入文獻的結(jié)果測量指標為二分類變量,采用相對危險度(RR)作為療效分析的統(tǒng)計量;若納入文獻的結(jié)果測量指標為連續(xù)性變量且使用同一測量工具,采用加權(quán)均方差(WMD)分析,若試驗使用測量工具不同,采用標準化均方差(SMD)進行分析,所有數(shù)據(jù)計算95%置信區(qū)間(CI)。首先進行異質(zhì)性檢驗,納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗,若P≥0.05且I2<50%,認為多個同類研究間異質(zhì)性較小,選用固定效應(yīng)模型;若P<0.05且I2≥50%,認為多個研究間異質(zhì)性較大,選擇隨機效應(yīng)模型進行合并分析。若具有臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性,則進行亞組分析;若無法判斷異質(zhì)性來源,則采用描述性分析。
本研究共檢索出相關(guān)文獻4 063篇,在進行 Note Express篩選后最終納入11篇[7-17]文獻。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。
納入的11篇文獻[7-17]中,涉及DPN病人972例,其中試驗組485例,對照組487例,納入文獻基本特征見表1。
表1 納入文獻的基本特征
納入的11項研究[7-17]均為RCT,其中4項研究[10-11,13,16]提及了具體隨機方法,詳見表2。
表2 納入研究的風(fēng)險偏移評價
2.4.1 臨床有效率
11篇文獻[7-17]報道了穴位注射治療DPN的臨床有效率。對其結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗,P=0.47,I2=0%,各研究間異質(zhì)性較小,故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23,95%CI(1.16,1.31),P<0.000 01],可以認為穴位注射治療DPN可提高臨床有效率,詳見圖2。
2.4.2 正中神經(jīng)MNCV
5篇文獻[7,13-14,16-17]報道了穴位注射治療DPN病人正中神經(jīng)MNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.14,I2=42%,研究間異質(zhì)性較小,故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,穴位注射可提高DPN病人的正中神經(jīng)MNCV,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.03,95%CI(0.84,1.22),P<0.000 0 1],詳見圖3。
圖3 穴位注射治療DPN病人正中神經(jīng)MNCV的森林圖
2.4.3 正中神經(jīng)SNCV
5篇文獻[7-8,13-14,16]報道了穴位注射DPN病人正中神經(jīng)SNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.54,I2=0%,各研究間異質(zhì)性較小,故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,穴位注射可提高DPN病人的正中神經(jīng)SNCV,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.65,95%CI(0.48,0.82),P<0.000 01],詳見圖4。
圖4 穴位注射治療DPN病人正中神經(jīng)SNCV的森林圖
2.4.4 腓總神經(jīng)MNCV
3篇文獻[7,14,17]報道了穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)MNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 1,I2=91%,各研究間異質(zhì)性較大,故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,穴位注射可提高DPN病人的腓總神經(jīng)MNCV,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.97,95%CI(0.12,1.82),P=0.02],詳見圖5。
圖5 穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)MNCV的森林圖
2.4.5 腓總神經(jīng)SNCV
2篇文獻[8,14]報道了穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)SNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 1,I2=94%,各研究間異質(zhì)性較大,故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,穴位注射不能明顯提高DPN病人的腓總神經(jīng)SNCV感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.92,95%CI(-0.09,1.93),P=0.08],詳見圖6。
圖6 穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)SNCV的森林圖
穴位注射治療DPN病人的腓總神經(jīng)MNCV的Meta分析存在較大異質(zhì)性,遂進行敏感性分析。采用逐篇排除法,剔除張燦灼[14]研究后,研究間異質(zhì)性較小(P=0.92,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,穴位注射可提高DPN病人的腓總神經(jīng)MNCV,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.56,95%CI(0.22,0.91),P=0.001],結(jié)果與原結(jié)論一致,詳見圖7。分析異質(zhì)性來源,可能與張燦灼[14]研究的樣本量偏大有關(guān)。
圖7 經(jīng)敏感性分析后穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)MNCV的森林圖
采用漏斗圖分析臨床有效率指標的發(fā)表偏倚情況,漏斗圖提示基本左右對稱,存在發(fā)表偏倚可能性較小,詳見圖8。
圖8 臨床有效率漏斗圖
表3 證據(jù)等級評價結(jié)果及推薦強度
詹云等[15]報道了不良反應(yīng),其余的10篇文獻均未提及不良反應(yīng)。
本研究納入的11項RCT中,試驗組和對照組在干預(yù)前基線水平具有可比性。本研究的干預(yù)措施為穴位注射治療,干預(yù)實施過程中雙盲的可能性較低,所納入文獻均未提及盲法與分配隱藏。文獻質(zhì)量等級均為B級,可能在一定程度上影響分析結(jié)果的可信度。
本研究共納入11項RCT,評價穴位注射對DPN病人臨床癥狀體征的改善情況。Meta分析結(jié)果表明,穴位注射在提高DPN病人臨床有效率、正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV等方面均優(yōu)于常規(guī)靜脈給藥治療,且穴位注射治療后不良反應(yīng)較少,可推薦DPN病人選擇使用。
DPN屬于中醫(yī)學(xué)“血痹”“痿證”等范疇,中醫(yī)學(xué)認為DPN的發(fā)病機制是消渴病久病入絡(luò)引起的內(nèi)熱傷陰耗氣、血瘀、痰熱、經(jīng)絡(luò)痹組,導(dǎo)致病人氣血難以濡養(yǎng)四肢[18]。穴位注射將針刺的機械性刺激與藥物的化學(xué)性刺激共同作用于穴位,使藥效增強,隨著藥液在穴位停留時間增加,持續(xù)刺激穴位,有利于增強治療效果[19]。此外,DPN病人以肢體疼痛、麻木等感覺異常及功能障礙為主癥,尤以下肢為甚。因此,本研究納入的文獻針對主癥,治療選穴注重選用四肢穴,尤其是下肢穴位,以直達病所,通調(diào)四肢氣血,活血祛瘀通絡(luò)。所納入文獻的注射穴位以足陽明胃經(jīng)及足太陰脾經(jīng)為主,主要腧穴為足三里、三陰交等,皆為調(diào)氣行血之要穴[20]。穴位注射治療DPN充分發(fā)揮了穴位、針刺、藥物的三重作用。
①納入研究的樣本量小且質(zhì)量較低,多數(shù)研究未說明具體的隨機方法、分配隱藏及盲法;②納入文獻中穴位注射干預(yù)的藥名、劑量、具體穴位、時間和具體頻次以及實施人員不同,存在一定的臨床異質(zhì)性,可能對綜合分析結(jié)果有一定影響;③欠缺不良反應(yīng)與安全性指標方面報道。
綜上所述,當前研究證據(jù)表明,穴位注射治療DPN的常見不良反應(yīng)較少,穴位注射能提高DPN病人的臨床有效率,提高正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV,改善DPN病人的臨床癥狀體征。但本研究發(fā)現(xiàn),穴位注射不能提高DPN病人腓總神經(jīng)SNCV。本研究納入文獻數(shù)量有限、質(zhì)量一般,還需多設(shè)計規(guī)范的多中心、大樣本RCT研究來驗證。此外,臨床研究還應(yīng)注意觀察不良反應(yīng),并做詳細報道。