有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)慢性心力衰竭作用機(jī)制的研究進(jìn)展

心力衰竭(heart failure，HF)簡(jiǎn)稱心衰，是各種心臟結(jié)構(gòu)和/或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和/或射血功能受損而引起的一組綜合征，臨床上以心排出量不足、組織血灌注減少為特征，并出現(xiàn)一系列癥狀和體征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和液體潴留。根據(jù)心衰發(fā)生的時(shí)間，分為慢性心衰(chronic heart failure，CHF)和急性心衰

。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重階段，隨著人口老齡化問(wèn)題的加重及心血管疾病發(fā)生率激增，其發(fā)病率日漸升高，5年生存率與惡性腫瘤相似，預(yù)后較差。運(yùn)動(dòng)可以改善CHF患者運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量及降低醫(yī)療開(kāi)支等，目前運(yùn)動(dòng)康復(fù)已列為慢性穩(wěn)定性心衰病人IA推薦證據(jù)

。運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)CHF作用機(jī)制有諸多研究，本文主要討論關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CHF作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 心臟康復(fù)與有氧運(yùn)動(dòng)

心臟康復(fù)(cardiac rehabilitation，CR)是康復(fù)醫(yī)學(xué)中一個(gè)重要領(lǐng)域，作為心血管病非藥物治療和二級(jí)預(yù)防的重要措施之一，實(shí)踐已有200多年，尤其近50多年快速發(fā)展并走向成熟

。鑒于CR的療效已得到大量臨床研究的驗(yàn)證，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和心臟病學(xué)學(xué)會(huì)及歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)等均將CR列為心血管疾病防治的IA級(jí)推薦。運(yùn)動(dòng)康復(fù)是CR的一個(gè)重要組成部分，而有氧運(yùn)動(dòng)為其中一種重要的運(yùn)動(dòng)形式，是指人體長(zhǎng)時(shí)間使用氧氣并通過(guò)有氧代謝的方式在運(yùn)動(dòng)中獲得能量，常見(jiàn)的有慢跑、游泳和步行等，經(jīng)過(guò)有氧訓(xùn)練，可通過(guò)調(diào)控交感神經(jīng)興奮性、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)、改善心肌重構(gòu)及骨骼肌氧利用能力，從而改善循環(huán)系統(tǒng)功能，改善患者心肺耐力及生活質(zhì)量。

2 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)CHF的作用機(jī)制

CHF的發(fā)生發(fā)展與多種病理生理機(jī)制有關(guān)。目前，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)CHF作用機(jī)制尚不明確，本文根據(jù)目前最新研究進(jìn)展，將主要從神經(jīng)體液、內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎作用、骨骼肌和心肌五個(gè)方面進(jìn)行綜述。

改革開(kāi)放之初，云南只有滬昆鐵路和成昆鐵路兩條干線鐵路，出滇入省的物資運(yùn)輸往往是“一車難求”。袁劍記憶最深刻、最艱難的一次裝車，他在貨場(chǎng)守5天5夜才等到空車。

2.1 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)神經(jīng)體液的影響 心衰發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)體液平衡改變密切相關(guān)，因?yàn)闄C(jī)體心輸出量和器官灌注減少的影響，交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，增加心肌收縮、心率和血管收縮，增加了細(xì)胞外液量。但是，持續(xù)性神經(jīng)體液興奮會(huì)導(dǎo)致心肌功能的惡化，引起炎癥反應(yīng)、終末器官損害和骨骼肌紊亂，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力的惡化，心衰進(jìn)一步進(jìn)展。

竹林機(jī)械化經(jīng)營(yíng)是一個(gè)全新的課題，不僅要有理念上的轉(zhuǎn)變，也要有模式和方法的創(chuàng)新。目前，雖然對(duì)上述3種模式進(jìn)行了初步的探索與實(shí)踐，但由于試驗(yàn)時(shí)間較短，樣地面積和規(guī)模都較小，其成果應(yīng)用仍有許多局限性。為此，需要業(yè)界朋友集思廣益，群策群力，以期早日形成具有共性的機(jī)械化經(jīng)營(yíng)模式，為竹產(chǎn)業(yè)的振興和可持續(xù)發(fā)展做出新貢獻(xiàn)。

CHF交感神經(jīng)興奮的具體機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)如前交感神經(jīng)元放電增加和興奮性膜受體的改變是主要原因

。較多的文獻(xiàn)表明，氧化應(yīng)激增加是中樞交感神經(jīng)興奮的主要調(diào)節(jié)因子

。CHF時(shí)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和抗氧化保護(hù)機(jī)制之間的不平衡導(dǎo)致ROS的積累，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，前交感神經(jīng)元中氧化應(yīng)激的增加可能改變多個(gè)離子通道的活性，促使神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)

。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表明

，頭側(cè)腹外側(cè)延髓(rostral ventrolateral medulla，RVLM)中ROS升高，在CHF家兔的交感神經(jīng)興奮中起重要作用。此外，受損的抗氧化防御機(jī)制在CHF患者的氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)中起重要作用

。核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythron 2 related factor 2，Nrf2)是調(diào)節(jié)抗氧化酶基因表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)與AREs(II期抗氧化酶基因中的啟動(dòng)子區(qū)抗氧化反應(yīng)元件)結(jié)合，在II期抗氧化酶轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用

。而有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)增強(qiáng)了CHF小鼠的RVLM中Nrf2基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，使RVLM中ROS升高與抗氧化保護(hù)機(jī)制之間達(dá)到新的平衡，從而減少CHF氧化應(yīng)激的損傷，進(jìn)而調(diào)控交感神經(jīng)興奮性

。

有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)心衰患者有抗炎作用，有氧運(yùn)動(dòng)已被證明可以降低人群中促炎細(xì)胞因子和其他促炎標(biāo)志物的循環(huán)水平

，CHF患者在進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療以后，體內(nèi)TNF-α、IL-6等炎癥因子會(huì)下降，降低炎癥反應(yīng)，減少iNOS的激活和氧化應(yīng)激，減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌重構(gòu)，改善心臟功能；同時(shí)可以減少ROS的生產(chǎn)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和顯著降低內(nèi)皮細(xì)胞功能標(biāo)志物Endocan和Syndecan-4，改善心臟內(nèi)皮細(xì)胞功能，有利于CHF康復(fù)。此外，在CHF患者中輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)明顯升高，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)明顯降低，提示Th17/Treg失衡可能在CHF的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用

。Th17和Treg是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，其中Th17發(fā)揮促炎性作用，Treg發(fā)揮免疫抑制作用，它們?cè)诰S持機(jī)體炎癥免疫平衡方面發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL-6是誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向Th17分化的關(guān)鍵的細(xì)胞因子

。Treg的分化發(fā)育和功能的發(fā)揮也受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，在IL-2與TGF-β共同作用下，經(jīng)由STAT5通路激活叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)oxp3)，進(jìn)而調(diào)節(jié)Treg的分化過(guò)程。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)

，CHF大鼠模型和患者中Th17明顯增多，Treg明顯減少，且細(xì)胞因子IL- 6、IL-17、TNF-α水平明顯升高，但TGF-β水平顯著下降；而有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練12周后，Th17/Treg比值明顯降低，且IL-17、IL-6和TNF-α水平降低，而TGF-β升高，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)也明顯高于非訓(xùn)練組大鼠。結(jié)果表明，有氧運(yùn)動(dòng)能改善心衰Th17/Treg失衡，調(diào)節(jié)炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)而改善心功能，有利于CHF康復(fù)。

研究表明有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS蛋白表達(dá)水平升高了2倍，eNOS ser1177磷酸化水平升高了4倍

，有利于維持內(nèi)皮正常功能。其機(jī)制為有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)增加層流剪切應(yīng)力后，激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2等受體或血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1

等啟動(dòng)級(jí)聯(lián)信號(hào)

，從而使PI3K/AKT依賴的eNOS Ser1177位點(diǎn)磷酸化。此外，CHF中ROS的產(chǎn)生和抗氧化保護(hù)機(jī)制之間的不平衡導(dǎo)致ROS的積累也與內(nèi)皮功能障礙之間的關(guān)系密切。在許多病理?xiàng)l件下(如四氫生物蝶呤缺乏，L-精氨酸缺乏或ADMA水平升高等)，eNOS解偶聯(lián)，反應(yīng)產(chǎn)生ROS而不是NO，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能。且ROS與NO反應(yīng)生成過(guò)氧亞硝酸鹽可使NO生物利用度降低，影響血管舒張。ROS是氧化代謝過(guò)程中具有活性的副產(chǎn)物，可來(lái)源于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(niacinamide adenine dinucleotide phosphatase，NAD[P]H)氧化酶、黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)和NOS等氧化酶，其可直接與磷脂、蛋白質(zhì)、核酸相結(jié)合，破壞細(xì)胞功能甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死。在CHF實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

及患者

中獲得的骨骼肌樣本內(nèi)，NAD(P)H氧化酶和XO的蛋白表達(dá)及酶活性明顯增加，ROS產(chǎn)生增加，使得抗氧化防御機(jī)制受損，進(jìn)而損傷細(xì)胞；而有氧運(yùn)動(dòng)使得血管中抗氧化酶(如超氧化物歧化酶[superoxide dismutase，SOD]、過(guò)氧化氫酶)的表達(dá)增加，以及活性氧生成酶(如NAD[P]H氧化酶和XO)的表達(dá)減少，從而減少ROS的產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷，明顯改善內(nèi)皮功能，從而改善患者心血管系統(tǒng)，延緩心衰的進(jìn)展。

有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)CHF骨骼肌的影響，除了減少肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)和血管收縮、改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)以外，還與促進(jìn)骨骼肌再生及改善骨骼肌蛋白合成和降解之間的平衡有關(guān)。研究證實(shí)

，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)上調(diào)了微小核糖核酸-1(micro ribonucleic acid，microRNA-1)水平，降低了PTEN蛋白的表達(dá)，有利于雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)上調(diào)刺激p-AKT蛋白合成的增加，PI3K/AKT/mTOR通路的抑制作用降低，有助于改善合成代謝/分解代謝平衡；升高的microRNA-1水平也降低了組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 4，HDAC4)，促進(jìn)成肌細(xì)胞分化，且使得肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C(myocyte enhancer factor 2c，MEF2c)、肌源性分化因子D(myogenic differentiation factor D，MyoD)和卵泡抑素(follistatin，F(xiàn)S)的表達(dá)增加，進(jìn)而激活成肌通路mTOR/MyoD/microRNA-1/HDAC4/FS刺激骨骼肌成肌融合，促進(jìn)了骨骼肌的再生，從而改善CHF骨骼肌病變引起的運(yùn)動(dòng)不耐受，有利于CHF康復(fù)。

2.4 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)骨骼肌的影響 骨骼肌是機(jī)體中最大的蛋白質(zhì)庫(kù)，維持其功能正常對(duì)于人體的運(yùn)動(dòng)和呼吸功能是至關(guān)重要的，骨骼肌功能障礙在CHF患者中會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)限制和日常活動(dòng)的受損。證據(jù)表明

，CHF患者的骨骼肌的肌肉萎縮主要與炎癥、激素改變、氧化應(yīng)激、自噬、凋亡等多種病理生理機(jī)制有關(guān)。CHF心排血量減少和全身充血導(dǎo)致食物攝入量減少和運(yùn)動(dòng)能力下降，促進(jìn)炎癥因子的釋放，增加交感興奮性，影響肌肉相關(guān)激素的分泌。這些因子共同作用于肌肉組織，導(dǎo)致骨骼肌生長(zhǎng)因子下降，氧化損傷增加，增強(qiáng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasomes system，UPS)的活性，誘導(dǎo)自噬和凋亡，導(dǎo)致肌肉蛋白合成和降解的不平衡，從而導(dǎo)致骨骼肌肌肉萎縮。有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)CHF骨骼肌的具體機(jī)制尚不明確，但可能與減少炎癥、氧化應(yīng)激和能量代謝及改善肌肉蛋白合成和降解之間的平衡有關(guān)，以下主要介紹與炎癥免疫相關(guān)的機(jī)制。

綜上所述，基于LWT-LSSVM的數(shù)控機(jī)床熱誤差建模方法比單純的LSSVM建模方法對(duì)數(shù)控機(jī)床的誤差預(yù)測(cè)精度高8.51%，這表明改進(jìn)的最小二乘支持向量機(jī)方法可用于數(shù)控機(jī)床熱誤差建模，并且模型精度比最小二乘支持向量機(jī)高。

此外，有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)下調(diào)UPS、肌生成抑制蛋白系統(tǒng)和刺激IGF-1信號(hào)通路來(lái)改善蛋白降解途徑。UPS是骨骼肌蛋白質(zhì)降解的主要調(diào)控機(jī)制，多種細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6等)、激素(糖皮質(zhì)激素等)和肌生成抑制素上調(diào)UPS，相反，胰島素或IGF-1抑制UPS

。肌生成抑制素由肌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，并通過(guò)自分泌機(jī)制調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)和分化

，它與骨骼肌激活素受體結(jié)合，通過(guò)磷酸化激活Smad2和Smad3

，從而抑制AKT/mTOR1/p70S6K信號(hào)通路和肌肉生長(zhǎng)

。CHF的骨骼肌中肌生成抑制素的表達(dá)顯著上調(diào)

。IGF-1可以預(yù)測(cè)CHF患者體內(nèi)合成代謝的改變以及細(xì)胞因子和神經(jīng)體液的激活。有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)多種機(jī)制對(duì)骨骼肌產(chǎn)生有益的作用：增加IGF-1表達(dá)和IGF-1/肌生成抑制素比例，激活I(lǐng)GF-1/AKT/mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)胰島素敏感性，降低UPS活性，增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生，降低氧化應(yīng)激，抑制炎癥等

，從而減少骨骼肌中蛋白質(zhì)降解和肌肉萎縮，維持骨骼肌的正常功能

，從而改善心衰患者的運(yùn)動(dòng)能力，延緩心衰進(jìn)展。

研究獲取的POI數(shù)據(jù)是現(xiàn)實(shí)空間地理實(shí)體的抽象，所以原始數(shù)據(jù)并沒(méi)有考慮實(shí)體對(duì)象的規(guī)模，比如高等院校和鞋帽皮具店之間的規(guī)?？赡芫陀泻艽蟛町?，如果一個(gè)地區(qū)這兩種類型POI點(diǎn)的數(shù)量相等，忽略它們規(guī)模上的差異就計(jì)入統(tǒng)計(jì)結(jié)果，就會(huì)對(duì)識(shí)別功能區(qū)產(chǎn)生一定的影響。因此考慮不同類型POI數(shù)據(jù)的規(guī)模并對(duì)原始POI數(shù)據(jù)類型進(jìn)行重新整理后，得到新的POI數(shù)據(jù)分類表（表1）。

2.2 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響 以往普遍認(rèn)為“人的年齡和動(dòng)脈血管年齡一樣”，鑒于內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈功能中的重要性，這一說(shuō)法作些修改，“人的年齡和內(nèi)皮細(xì)胞年齡一樣”

。完整內(nèi)皮功能的關(guān)鍵組成部分是功能性內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelium nitric oxide synthase，eNOS)，它位于管腔內(nèi)皮細(xì)胞膜上，與底物L(fēng)-精氨酸結(jié)合產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide，NO)。NO的產(chǎn)生是調(diào)節(jié)血管舒張的主要因素，通過(guò)擴(kuò)散作用，NO通過(guò)環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸依賴途徑到達(dá)介質(zhì)中的血管平滑肌細(xì)胞并引起松弛。心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是CHF病理生理學(xué)的主要機(jī)制。內(nèi)皮功能障礙的潛在機(jī)制是

：①eNOS底物和輔助因子的有效性降低(例如，L-精氨酸水平降低，競(jìng)爭(zhēng)性eNOS抑制劑——不對(duì)稱二甲基精氨酸[asymmetric dimethylarginine，ADMA]增加)；②eNOS的數(shù)量和活性的減少或其級(jí)聯(lián)激活通路受損，或ROS對(duì)NO的清除；③內(nèi)皮細(xì)胞的血管再生祖細(xì)胞的數(shù)量減少或功能受損。

此外，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)抑制CHF全身交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，促進(jìn)心交感神經(jīng)功能恢復(fù)。研究表明有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)心臟交感神經(jīng)元去甲腎上腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，促進(jìn)對(duì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的再攝取，恢復(fù)交感神經(jīng)末梢NE釋放量；或通過(guò)上調(diào)β1-腎上腺素受體(β1-adrenergic receptor，β1-AR)和酪氨酸羥化酶、下調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體激酶2基因表達(dá)，促使β1-AR恢復(fù)功能性偶聯(lián)(復(fù)敏)，增強(qiáng)心臟交感活性、抑制全身交感活性，從而維持心臟功能，延緩CHF進(jìn)展

。另外，維持血管緊張素(angiotensin，Ang)II和Ang1-7之間的平衡在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性中至關(guān)重要，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)通過(guò)調(diào)控下丘腦室旁核AngII 1型受體(Ang II type 1 receptor，AT1R)的表達(dá)

，改善AT1R和AngII 2型受體之間的平衡，阻斷RAAS進(jìn)一步激活，使得AngII、醛固酮、血管加壓素和心鈉肽等水平降低，從而減輕心臟負(fù)荷，有利于CHF康復(fù)。

2.3 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)的抗炎作用 炎癥因子是慢性心衰進(jìn)展和預(yù)后的主要指標(biāo)之一，CHF早期已有血漿炎癥因子水平的升高，如主要促炎細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]和趨化細(xì)胞因子(如巨噬細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)蛋白-1等)等。首先，炎癥因子的激活可通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的激活增加氧化應(yīng)激，抑制肌漿網(wǎng)Ca

的釋放和受磷蛋白的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和心肌重構(gòu)，影響心肌舒縮功能，進(jìn)而加速CHF的進(jìn)展。其次，炎癥因子的增加也會(huì)通過(guò)增加ROS的生產(chǎn)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙

。此外，高水平的炎癥因子對(duì)骨骼肌收縮和新陳代謝也有不利的影響，可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激和骨胳肌細(xì)胞凋亡，降低胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)的表達(dá)，并可通過(guò)過(guò)氧亞硝酸鹽和細(xì)胞色素c氧化酶的抑制誘導(dǎo)有氧代謝的iNOS表達(dá)受損，因此，持續(xù)升高的炎癥因子水平導(dǎo)致肌肉分解代謝和消耗。

2.5 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)心肌的影響 有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)CHF心肌方面的有益作用的具體機(jī)制，除了前述的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的影響外，根據(jù)目前的研究結(jié)果，主要與影響心肌重構(gòu)的各種炎癥免疫機(jī)制有關(guān)。心肌重構(gòu)是慢性心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因，心肌重構(gòu)的主要與心肌肥大、心肌纖維化和細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)，最終導(dǎo)致心功能下降。

為落實(shí) 《生態(tài)文明體制改革總體方案》，探索綠色金融發(fā)展有效路徑，2016年8月，中國(guó)人民銀行、財(cái)政部等七部門印發(fā) 《關(guān)于構(gòu)建綠色金融體系的指導(dǎo)意見(jiàn)》，提出支持和鼓勵(lì)綠色投融資的一系列激勵(lì)措施。2017年6月，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議決定在浙江、江西、廣東、貴州、新疆5?。▍^(qū)）選擇部分地方建設(shè)綠色金融改革創(chuàng)新試驗(yàn)區(qū)，充分發(fā)揮綠色金融在調(diào)結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)方式、促進(jìn)生態(tài)文明建設(shè)、推動(dòng)經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展等方面的積極作用。黨的十九大報(bào)告明確指出推進(jìn)綠色發(fā)展，加快建設(shè)綠色生產(chǎn)和消費(fèi)的法制和政策導(dǎo)向，構(gòu)建市場(chǎng)導(dǎo)向的綠色技術(shù)創(chuàng)新體系，發(fā)展綠色金融，壯大節(jié)能環(huán)保產(chǎn)業(yè)、清潔生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)、清潔能源產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)可以改善心衰小鼠的心臟舒縮功能，部分減輕左室擴(kuò)張和心肌肥大的程度，其具體機(jī)制與β3-AR-nNOS-NO通路的心臟保護(hù)作用及減輕心肌氧化應(yīng)激有關(guān)

。有氧運(yùn)動(dòng)增加β3腎上腺素受體(β3-adrenergic receptor，β3-AR)的表達(dá)，使神經(jīng)元型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)活化產(chǎn)生NO，從而減輕心肌肥厚的程度，緩解心肌重構(gòu)，從而改善左室功能，延緩心衰進(jìn)展。此外，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)可以降低心肌ROS含量，提高心肌SOD水平，從而減輕心肌氧化應(yīng)激的損傷，改善心功能，有利于CHF康復(fù)。

另外，CHF心肌細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積引起的心肌纖維化在心肌重構(gòu)中起著重要的作用

。研究證實(shí)，TGF-β、金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP-1)等信號(hào)分子調(diào)控膠原的代謝反應(yīng)，TGF-β/TIMP-1/ MMP-1信號(hào)通路出現(xiàn)異常會(huì)造成膠原沉積和纖維化

。研究顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練特別是中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)抑制TGF-β過(guò)表達(dá)而調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1的動(dòng)態(tài)平衡，減少膠原沉積并減輕心肌纖維化，對(duì)膠原含量和膠原的空間排序及交互作用具有良性作用，從而抑制CHF心肌重構(gòu)，改善心功能并提高患者生存質(zhì)量，從而延緩心衰進(jìn)展

。

此外，鳶尾素/ROS/解偶聯(lián)蛋白2途徑被證實(shí)與心肌細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，影響心肌重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)CHF患者血清鳶尾素水平顯著降低

，病情越重，血清鳶尾素水平越低。而解偶聯(lián)蛋白2與心肌細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，生理?xiàng)l件下，其正常表達(dá)是保證心肌能量供應(yīng)和維持心臟正常功能的重要保障，但在心衰等病理?xiàng)l件下，其大量表達(dá)可能損傷心肌細(xì)胞。心衰和運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)影響心肌能量代謝。對(duì)于CHF，有氧運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生鳶尾素，改善機(jī)體的氧化應(yīng)激，提高機(jī)體抗氧化酶活性，減少ROS的產(chǎn)生，從而下調(diào)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的心肌解偶聯(lián)蛋白2表達(dá)，進(jìn)而降低游離脂肪酸對(duì)心肌線粒體的毒性作用，使心肌線粒體氧化應(yīng)激和能量代謝處于新的動(dòng)態(tài)平衡，從而減少心肌細(xì)胞損傷和凋亡，延緩心衰進(jìn)展，有利于CHF的康復(fù)

。

因此，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)很可能是通過(guò)β3-AR-nNOS-NO通路減輕心肌肥大、通過(guò)TGF-β/TIMP-1/ MMP-1信號(hào)通路減少膠原沉積，并減輕心肌纖維化以及通過(guò)鳶尾素/ROS/解偶聯(lián)蛋白2途徑減少心肌損傷和凋亡等，從而減輕心肌重構(gòu)程度，改善心功能，延緩心衰進(jìn)展。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

CHF的發(fā)生發(fā)展主要與神經(jīng)體液平衡改變、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、骨骼肌蛋白代謝失衡和心肌重構(gòu)等多種病理生理機(jī)制有關(guān)。有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)是CHF有效的治療方式，本文根據(jù)近幾年的研究進(jìn)展將有氧運(yùn)動(dòng)可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，有氧運(yùn)動(dòng)主要是通過(guò)調(diào)控交感神經(jīng)興奮性、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)、促進(jìn)骨骼肌再生及改善骨骼肌蛋白合成和降解之間的平衡，同時(shí)減輕心肌肥大、減少膠原沉積并減輕心肌纖維化和減少心肌損傷和凋亡等神經(jīng)體液、內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎作用、骨骼肌和心肌等五個(gè)方面來(lái)改善心功能，延緩心衰進(jìn)展。但是有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CHF的作用機(jī)制研究欠系統(tǒng)化，其具體機(jī)制難以完全闡釋，故需進(jìn)一步的深入研究，本綜述給有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CHF作用機(jī)制深入研究提供參考。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志,2018,46(10):760-789.

[2] 李雪玉,王建榮.老年慢性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的研究進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志,2014,49(10):1257-1259.

[3] 蘇勇林,盧景康,郭華,等.慢性心力衰竭遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究進(jìn)展[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2018,39(4):438-442.

[4] Gao L,Wang W Z,Wang W.et al.Imbalance of angiotensin type 1 receptor and angiotensin ii type 2 receptor in the rostral ventrolateral medulla:Potential mechanism for sympathetic overactivity in heart failure[J].Hypertension,2008,52(4):708-714.

[5] Chao Y M,Lai M D,Chan J Y H.Redox-sensitive endoplasmic reticulum stress and autophagy at rostral ventrolateral medulla contribute to hypertension in spontaneously hypertensive rats[J].Hypertension,2013,61(6):1270-1280.

[6] Gao L,Wang W,Li Y L.et al.Superoxide mediates sympathoexcitation in heart failure:Roles of angiotensin ii and nad(p)h oxidase[J].Circ Res,2004,95(9):937-944.

[7] Chan S H H,Chan J Y H.Brain stem oxidative stress and its associated signaling in the regulation of sympathetic vasomotor tone[J].J Appl Physiol,2012,113(12):1921-1928.

[8] Delezie J,Handschin C.Endocrine crosstalk between skeletal muscle and the brain[J].Front Neurol,2018,9:698.

[9] Gao L,Wang W,Liu D.et al.Exercise training normalizes sympathetic outflow by central antioxidant mechanisms in rabbits with pacing-induced chronic heart failure[J].Circulation,2007,115(24):3095-3102.

[10] Reuland D J,McCord J M,Hamilton K L.The role of nrf2 in the attenuation of cardiovascular disease[J].Exerc Sport Sci Rev,2013,41(3):162-168.

[11] Wafi A M,Yu L,Gao L.et al.Exercise Training Upregulates Nrf2 Protein in the Rostral Ventrolateral Medulla of Mice with Heart Failure[J].J Appl Physiol,2019,127(5):1349-1359.

[12] 李曉霞,陳魯沂,孫化玉,等.有氧運(yùn)動(dòng)改善慢性心力衰竭大鼠交感神經(jīng)活性、心功能和運(yùn)動(dòng)能力[J].中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2015,34(8):775-780.

[13] Zheng H,Sharma N M,Liu X.et al.Exercise training normalizes enhanced sympathetic activation from the paraventricular nucleus in chronic heart failure: role of angiotensin II[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2012,303(4):R387-394.

[14] Gielen S,Schuler G,Adams V.Cardiovascular effects of exercise training:molecular mechanisms[J].Circulation,2010,122(12):1221-1238.

[15] Hambrecht R, Adams V, Erbs S. et al.Regular physical activity improves endothelial function in patients with coronary artery disease by increasing phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase[J].Circulation,2003,107(25):3152-3158.

[16] Fleming I,Fisslthaler B,Dixit M.et al.Role of pecam-1 in the shear-stress-induced activation of akt and the endothelial nitric oxide synthase (enos) in endothelial cells[J].J Cell Sci,2005,118(Pt18):4103-4111.

[17] Jin Z G,Ueba H,Tanimoto T.et al.Ligand-independent activation of vascular endothelial growth factor receptor 2 by fluid shear stress regulates activation of endothelial nitric oxide synthase[J].Circ Res,2003, 93(4):354-363.

[18] Bechara L R G,Moreira J B N,Jannig P R.et al.Nadph oxidase hyperactivity induces plantaris atrophy in heart failure rats[J].Int J Cardiol,2014,175(3):499-507.

[19] Bowen T S,Rolim N P L,Fischer T.et al.Heart failure with preserved ejection fraction induces molecular, mitochondrial, histological, and functional alterations in rat respiratory and limb skeletal muscle[J].Eur J Heart Fail,2015,17(3):263-272.

[20] Linke A,Müller P,Nurzynska D.et al.Stem cells in the dog heart are self-renewing, clonogenic, and multipotent and regenerate infarcted myocardium, improving cardiac function[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(25):8966-8971.

[21] Crimi E,Ignarro L J,Cacciatore F. et al.Mechanisms by which exercise training benefits patients with heart failure[J].Nat Rev Cardiol,2009,6(4):292-300.

[22] 王穎,張虹.運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療心力衰竭的作用機(jī)制研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(32):165-168.

[23] 劉杞,吳濤.有氧訓(xùn)練對(duì)慢性心力衰竭患者血清Endocan、Syndecan-4以及炎癥因子的影響[J].江西醫(yī)藥,2019,54(11):1388-1390.

[24] 李晗,馮茹,陳紅琢.運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在心力衰竭患者心臟康復(fù)中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù),2020,35(4):208-211.

[25] Li N,Bian H,Zhang J.et al.The Th17/Treg imbalance exists in patients with heart failure with normal ejection fraction and heart failure with reduced ejection fraction[J].Clinica Chimica Acta,2010,411(23-24):1963-1968.

[26] 王維維,沈茜.Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[J].生命的化學(xué),2012,30(2):269-273.

[27] Chen Z,Yan W,Mao Y.et al.Effect of aerobic exercise on treg and th17 of rats with ischemic cardiomyopathy[J].J Cardiovasc Transl Res,2018,11(3):230-235.

[28] Adams V,Reich B,Uhlemann M.et al.Molecular effects of exercise training in patients with cardiovascular disease: focus on skeletal muscle, endothelium, and myocardium[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2017,313(1):H72-H88.

[29] Antunes-Correa L M,Trevizan P F,Bacurau A V N.et al.Effects of aerobic and inspiratory training on skeletal muscle microRNA-1 and downstream-associated pathways in patients with heart failure[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle,2020,11(1):89-102.

[30] Attaix D,Ventadour S,Codran A.et al.The ubiquitin-proteasome system and skeletal muscle wasting[J].Essays Biochem,2005,41:173-186.

[31] Langley B,Thomas M,Bishop A.et al.Myostatin inhibits myoblast differentiation by down-regulating myod expression[J].J Biol Chem,2002,277(51):49831-49840.

[32] Sartori R,Milan G,Patron M.et al.Smad2 and 3 transcription factors control muscle mass in adulthood[J].Am J Physiol Cell Physiol,2009,296(6):C1248-C1257.

[33] Trendelenburg A U,Meyer A,Rohner D.et al.Myostatin reduces akt/torc1/p70s6k signaling, inhibiting myoblast differentiation and myotube size[J].Am J Physiol Cell Physiol,2009,296(6):C1258-C1270.

[34] Lenk K,Erbs S,H，llriegel R.et al.Exercise training leads to a reduction of elevated myostatin levels in patients with chronic heart failure[J].Eur J Prev Cardiol,2012,19(3):404-411.

[35] Yin J,Lu X,Qian Z.et al.New insights into the pathogenesis and treatment of sarcopenia in chronic heart failure[J].Theranostics,2019,9(14):4019-4029.

[36] Bacurau A V N，Jannig P R，Moraes W M A M d.et al.Akt/mtor pathway contributes to skeletal muscle anti-atrophic effect of aerobic exercise training in heart failure mice[J].Int J Cardiol, 2016,214:137-147.

[37] Wang B,Xu M，Li W.et al.Aerobic exercise protects against pressure overload-induced cardiac dysfunction and hypertrophy via β3-AR-nNOS-NO activation[J].PLoS One,2017,12(6):e0179648.

[38] Segura A M,Frazier O H,Buja L M.Fibrosis and heart failure[J].Heart Fail Rev,2014,19(2): 173-185.

[39] Khanna A K,Hosenpud J S,Plummer M S.et al.Analysis of transforming growth factor-beta and profibrogenic molecules in a rat cardiac allograft model treated with cyclosporine[J].Transplantation,2002,73(10):1543-1549.

[40] Kwak H B,Kim J H,Joshi K.et al.Exercise training reduces fibrosis and matrix metalloproteinase dysregulation in the aging rat heart[J].FASEB J,2011,25(3):1106-1117.

[41] 甄潔,李曉霞.TGF-β/TIMP-1/MMP-1信號(hào)通路在有氧運(yùn)動(dòng)改善心衰大鼠心臟重塑中的作用[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2015,30(12):1212-1216.

[42] 王小龍,劉同祥,趙新祥,等.慢性心力衰竭患者體內(nèi)Irisin水平的變化及臨床價(jià)值的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2015,9(16):2996-3000.

[43] 毋江波,謝安青,張勇.有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)鳶尾素改善慢性心力衰竭的機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究,2019,23(11):1781-1787.